Ciroza biliară primară a ficatului

Ciroza biliară hepatică este o formă specială de ciroză hepatică, care se dezvoltă din cauza afectării pe termen lung a căilor biliare și a colestazei. Ciroza biliară hepatică primară este o boală hepatică autoimună care debutează ca o colangită cronică distructivă nepurulentă, care evoluează mult timp fără simptome pronunțate, ducând la dezvoltarea colestazei pe termen lung și abia în stadiile ulterioare la formarea cirozei hepatice.

Boala a fost descrisă pentru prima dată de Addison și Gall în 1851, apoi de Hano. Datorită nivelului ridicat de colesterol din ser și prezenței xantoamelor pe piele, boala a fost numită ciroză biliară xantomatoasă. Termenul „ciroză biliară primară” a fost propus de Ahrens și colab. Acest termen nu este în întregime corect, deoarece în stadiile incipiente ale bolii, ganglionii de regenerare nu sunt detectați și ciroza nu s-a dezvoltat încă. O denumire mai corectă ar fi „colangită distructivă cronică non-purulentă”, dar aceasta nu a înlocuit termenul general acceptat „ciroză biliară primară”.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Epidemiologie

Ciroza biliară primară (CBP) este cea mai frecventă boală hepatică colestatică cronică la adulți. Peste 90% din cazuri apar la femei cu vârsta cuprinsă între 35 și 70 de ani. Prevalența bolii este de 23-25 de pacienți la 1 milion de adulți. Se observă incidența grupată în familii.

Ciroza biliară primară apare la nivel mondial. Incidența variază considerabil între țări și între regiunile țărilor. Creșterea incidenței se datorează creșterii gradului de conștientizare în rândul medicilor, îmbunătățirii diagnosticelor, în special capacității de a testa AMA seric și detectării pacienților în stadii incipiente ale bolii, când simptomele sunt minime. Boala poate fi ereditară; ciroza biliară primară a fost descrisă la surori, gemeni și mame și fiice. În New York, incidența cirozei biliare primare în familii a fost de 1,33%, iar în Londra, de 5,5%. Boala este de obicei transmisă de la mamă la fiice, boala dezvoltându-se la o vârstă mai tânără în a doua generație. AMA circulante sunt mai frecvente la rudele pacienților decât în populația generală.

Un studiu realizat în Sheffield, Anglia, a descoperit o legătură între ciroza biliară primară și o anumită sursă de apă. Cu toate acestea, nu au putut fi identificați factori specifici legați de sursă. Un studiu realizat în Ontario, Canada, nu a constatat nicio predispoziție rasială sau geografică. Sunt necesare studii epidemiologice suplimentare pentru a clarifica rolul acestor factori.

Există o legătură între incidența cirozei biliare primare și antigenele de histocompatibilitate. Antigenul HLA-DRw8 a fost detectat frecvent la persoanele albe cu ciroză biliară primară din Statele Unite.

Antigenul C4A-QO și alela HLA clasa III sunt detectate în multe boli autoimune. În tipizarea genetică, alela C4A-QO a fost detectată mai des decât la persoanele sănătoase, iar o proporție foarte semnificativă de pacienți cu ciroză biliară primară aveau atât alele DRw8, cât și alele C4A-QO. Mama și cele două surori care sufereau de ciroză biliară primară aveau același haplotip de antigen de histocompatibilitate. Antigenele HLA clasa III aparțin sistemului complementului. Acest lucru ajută la explicarea deficienței parțiale a componentei C4A a complementului la pacienții cu ciroză biliară primară. În plus, s-a găsit o legătură între ciroza biliară primară și genotipul HLA DRB1*0301 la germani și cu HLA DRB1*0803 la japonezi.

Toate aceste observații sunt dificil de combinat. Ele arată că fondul imunogenetic, care determină predispoziția ereditară, joacă un rol semnificativ în patogeneza cirozei biliare primare. Importanța factorilor de mediu, în special a infecțiilor, nu poate fi exclusă; acești factori afectează în principal persoanele predispuse la boală.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Cauze ciroză biliară primară.

Cauza sa este necunoscută, dar se suspectează un mecanism autoimun, deoarece în peste 95% din cazuri se detectează anticorpi împotriva antigenelor situate pe membranele mitocondriale interne. Acești anticorpi antimitocondriali nu sunt citotoxici și nu sunt implicați în distrugerea căilor biliare.

Limfocitele T CD4 nCD8 sunt mediatori tipici ai inflamației în stratul epitelial al canalelor biliare mici. Se observă proliferarea canalelor biliare. Acizii biliari susțin și provoacă inflamația parenchimului hepatic, ducând la dezvoltarea fibrozei în zonele periportale. În cele din urmă, inflamația scade și fibroza hepatică progresează spre ciroză.

Cauzele cirozei biliare primare sunt necunoscute. Factorii genetici pot juca un rol, așa cum o demonstrează cazurile familiale ale bolii, deși frecvența lor este scăzută (1-7%).

Ciroza biliară primară a ficatului este un exemplu de tulburare de imunoreglare, în care se pierde toleranța față de țesuturile care poartă un număr mare de antigene de histocompatibilitate. Nu se știe cum și de ce apar aceste tulburări în canalele biliare și care este natura acestor „autoantigene”. Factorii declanșatori ai reacției imunopatologice pot fi virali, bacterieni, alți neoantigeni sau poate pur și simplu o tulburare de imunoreglare.

În multe privințe, ciroza biliară primară seamănă cu boala grefă-contra-gazdă observată, de exemplu, după transplantul de măduvă osoasă, când sistemul imunitar devine sensibilizat la proteinele străine ale sistemului HLA. În aceste boli, modificări structurale similare se dezvoltă în canalele biliare. Sunt afectate și alte canale al căror epiteliu conține cantități mari de antigeni HLA de clasa II, cum ar fi canalele glandelor lacrimale și pancreasul. Boala poate apărea ca un sindrom uscat.

La pacienții cu ciroză biliară primară a ficatului, se detectează adesea HLADR3, DR4 și DR2.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Factori de risc

Ciroza biliară primară este asociată cu alte boli autoimune, cum ar fi artrita reumatoidă, sindromul Sjögren, sindromul CREST, tiroidita autoimună și acidoza tubulară renală, despre care se crede că au, de asemenea, un mecanism autoimun de dezvoltare.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Patogeneza

Principalii factori patogenetici ai cirozei biliare primare:

1. Dezvoltarea reacțiilor autoimune îndreptate împotriva canalelor biliare.

Ciroza biliară primară are la bază colangita și colangiolita distructivă autoimună aseptică, care este asociată cu formarea de autoanticorpi împotriva căilor biliare intrahepatice (căile biliare interlobulare și septale). Ținta agresiunii imune o reprezintă antigenele complexului major de histocompatibilitate (HLA) al căilor biliare. Pe membranele epiteliului biliar, sub influența hiperproducției de interferon gamma de către limfocitele T și killerii naturali, are loc exprimarea antigenelor HLA din clasele I și II. Ca urmare, celulele căilor biliare devin obiectul acțiunii limfocitelor T citotoxice și a anticorpilor. Principalii anticorpi care au o semnificație patogenetică importantă sunt anticorpii împotriva membranei interne a căilor biliare - anticorpii antimitocondriali. În prezent, sunt cunoscuți anticorpi împotriva a 9 antigene ale membranei mitocondriale interne și externe. Anticorpii împotriva antigenului membranei mitocondriale interne M2 _sunt detectați în aproape toate cazurile de ciroză biliară primară a ficatului și sunt considerați patognomonici. Anticorpii antimitocondriali (împotriva antigenului mitocondrial M4 ₎ sunt detectați în ciroza biliară primară a ficatului combinată cu hepatită autoimună, împotriva antigenului mitocondrial M8 în forma cu progresie rapidă a cirozei biliare primare a ficatului, împotriva antigenului M9 în stadiile incipiente ale cirozei biliare primare a ficatului.

Anticorpii antimitocondriali aparțin clasei IgM. Se formează complexe imune care conțin antigene hepatobiliare și mitocondriale, anticorpi antimitocondriali și fracția C3 a complementului. Complexele imune circulă în cantități mari în sânge și se depun în canalele biliare, provocând inflamație imună - colangită autoimună nonbacteriană și colangiolită. Reticuloendoteliocitele stelate (celulele Kupffer) în ciroza biliară primară a ficatului nu sunt capabile să elimine complexele imune, ceea ce creează premisele pentru persistența pe termen lung a inflamației imune.

Anticorpii antimitocondriali (AMA) sunt detectați în sângele a aproape 100% dintre pacienții cu ciroză biliară primară. Aceștia nu sunt specifici organului sau speciei. Antigenele împotriva cărora sunt îndreptați acești anticorpi sunt localizate pe membrana internă a mitocondriilor. Componenta antigenică M2 este specifică pentru serul pacienților cu ciroză biliară primară. Au fost identificate patru polipeptide antigenice ale M2, toate făcând parte din complexul piruvat dehidrogenază (PDH) al enzimelor mitocondriale. Complexul El-2-oxoacid dehidrogenază cu o greutate moleculară de 50 kDa, complexul E2 - dihidrolipoamid aciltransferază cu o greutate moleculară de 74 kDa, complexul E3-2-oxoglutarat cu o greutate moleculară de 50 kDa. PDH include, de asemenea, proteina X (52 kDa), care reacționează încrucișat cu E2. E2 și componentele complexului M2 pot fi detectate prin test imunosorbent legat de enzime (ELISA). Acest test poate diagnostica ciroza biliară primară în 88% din cazuri. Specificitatea sa este de 96%. În absența anticorpilor anti-M2 în ser, diagnosticul de ciroză biliară primară este puțin probabil. Testul ELISA specific sensibil nu este întotdeauna posibil; în astfel de cazuri, serul este de obicei testat pentru anticorpi anti-mitocondrii prin imunofluorescență indirectă, folosind rinichi de șobolan ca substrat. Aceasta este o tehnică complexă care poate da rezultate fals negative în laboratoarele fără experiență.

Există și alte antigene și anticorpi mitocondriali. Anticorpii anti-M9 sunt detectați în stadiile incipiente ale cirozei biliare primare și pot fi găsiți și la rudele sănătoase ale pacienților și la tehnicienii de laborator care lucrează cu ser de la pacienți cu ciroză biliară primară. Anticorpii anti-M9 sunt prezenți la 10-15% dintre persoanele sănătoase. În prezența M2, pot fi detectați și M4 și M8; prezența lor poate indica o evoluție mai progresivă a bolii. M3 este asociat cu reacții adverse la medicamente, M6 cu iproniazidă, iar M5 cu boli sistemice ale țesutului conjunctiv.

Anticorpii antinucleari (AHA) direcționați către un polipeptid cu o greutate moleculară de 200 kDa determină luminescență perinucleară la 29% dintre pacienții cu ciroză biliară primară. Relația lor cu AMA în ciroza biliară primară este neclară.

Pe lângă anticorpii antimitocondriali, în ciroza biliară primară a ficatului se detectează și alți anticorpi: antinucleari (în 20-40% din cazuri); anticorpi împotriva componentelor musculare netede (în 10-50%); anticorpi împotriva componentelor ductului biliar (în 60%); factor reumatoid; anticorpi antitiroidieni, antilimfocitari, antiplachetari; anticorpi împotriva ribonucleoproteinei, împotriva receptorului de acetilcolină. Cu toate acestea, anticorpii antimitocondriali sunt cei mai caracteristici; aceștia sunt detectați la 80-100% dintre pacienții cu ciroză biliară primară a ficatului.

2. Expresia moleculelor de adeziune intercelulară pe celulele epiteliale ale tubulilor biliari.

În ultimii ani, a fost stabilit un rol patogenetic major pentru o anumită clasă de proteine ale membranei celulare - moleculele de adeziune intercelulară (ICAM). Inducerea și menținerea citotoxicității celulelor T în epiteliul tubulilor biliari se realizează prin aderarea limfocitelor la celulele țintă și imunocite. La rândul său, aderarea limfocitelor se realizează prin interacțiunea antigenului leucocitar și a moleculelor de adeziune intercelulară ICAM-1 și ICAM-2.

Expresia MKAM-1 pe celulele epiteliale ale canalelor biliare este observată numai la pacienții cu ciroză biliară primară și colangită sclerozantă primară.

MCAM-1 este un mediator cheie al aderenței limfocitelor, prin urmare, creșterea expresiei acestor molecule în ductele interlobulare crește deteriorarea mediată de celulele I asupra acestora.

3. Dezvoltarea hipersensibilității de tip întârziat.

Ca răspuns la antigenele mitocondriale ale epiteliului canalului biliar, se dezvoltă o reacție de hipersensibilitate de tip întârziat, care provoacă citoliza epiteliului canalelor biliare intrahepatice (celule K specifice antigenului sau dependente de anticorpi). Aceasta este facilitată de exprimarea MKAM-1 pe celulele epiteliale ale canalelor biliare.

4. Perturbarea subpopulațiilor de limfocite T.

La pacienții cu ciroză biliară primară a ficatului, se dezvoltă o deficiență congenitală sau dobândită a funcției T-supresoare a limfocitelor și o creștere semnificativă a activității limfocitelor T-helper, ceea ce contribuie la dezvoltarea reacțiilor autoimune în raport cu componentele tubulilor biliari.

5. Tulburare a metabolismului acizilor biliari.

Deteriorarea epiteliului canalelor biliare duce la pătrunderea acizilor biliari în spațiile periductale, ceea ce contribuie la dezvoltarea reacțiilor inflamatorii, fibroză și formarea cirozei hepatice.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Simptome ciroză biliară primară.

Aproximativ 30-50% dintre pacienți au un debut inaparent al bolii; ciroza biliară primară este descoperită întâmplător prin teste funcționale hepatice anormale, de obicei cu fosfatază alcalină crescută. Simptomele sau semnele pot apărea în orice stadiu al bolii și pot include oboseală sau semne de colestază (și malabsorbția grăsimilor și deficiențe vitaminice rezultate, osteoporoză), disfuncție hepatocelulară sau ciroză. Simptomele încep de obicei treptat. Pruritul, oboseala sau ambele sunt simptomele inițiale la mai mult de 50% dintre pacienți și pot preceda apariția altor simptome cu luni sau ani. Alte constatări frecvente pe măsură ce boala progresează includ mărirea ficatului, indurația și sensibilitatea ușoară (25%); splenomegalie (15%); hiperpigmentare (25%); xantelasmă (10%); și icter (10%). În cele din urmă, se dezvoltă toate simptomele și complicațiile cirozei hepatice. Se pot dezvolta, de asemenea, neuropatie periferică și alte tulburări autoimune asociate cu CBP.

Ciroza biliară primară a ficatului afectează în principal femeile, cel mai adesea la vârsta de 35-50 de ani. Bărbații suferă foarte rar de ciroză biliară primară.

Boala debutează brusc, cel mai adesea cu mâncărime, nefiind însoțită de icter. Pacienții consultă de obicei mai întâi un dermatolog. Icterul poate lipsi, dar în majoritatea cazurilor se dezvoltă în decurs de 6 luni până la 2 ani de la apariția mâncărimii. În aproximativ un sfert din cazuri, icterul și mâncărimea apar simultan. Dezvoltarea icterului înainte de apariția mâncărimii este extrem de rară; prezența icterului fără mâncărime nu este tipică pentru nicio etapă a bolii. Mâncărimea poate apărea în timpul sarcinii și poate fi considerată icter colestatic din ultimul trimestru. Pacienții sunt adesea deranjați de durere constantă în cadranul superior drept al abdomenului (17%). În timp, aceasta poate dispărea. Pentru a clarifica diagnosticul, este necesară o examinare endoscopică a tractului gastrointestinal superior. Se observă adesea oboseală crescută.

Stadiul inițial al cirozei biliare primare

1. Mâncărimea pielii este cel mai caracteristic simptom al perioadei inițiale a cirozei biliare primare. La început, mâncărimea pielii poate fi intermitentă, apoi devine constantă, dureroasă și se intensifică noaptea și după o baie caldă.

Cel mai adesea, mâncărimea pielii este combinată cu icter, dar la unii pacienți precede icterul, care poate apărea abia după câteva luni sau chiar ani. Mâncărimea pielii este însoțită de scărpinat și adesea de infecție a pielii. Mâncărimea deranjează pacienții atât de mult încât poate părea insuportabilă, pacienții se scarpină chiar și în somn. Mâncărimea pielii este cauzată de acumularea de acizi biliari în sânge și de iritarea terminațiilor nervoase ale pielii. De asemenea, se presupune că ficatul produce substanțe speciale - pruritogene, care provoacă mâncărime a pielii. Se observă lichenificarea pielii (îngroșarea, asprimea, accentuarea modelului acesteia).

2. Pigmentarea pielii de culoare maro închis - observată la 55-60% dintre pacienți în stadiul inițial al bolii. Este cauzată de depunerea de melanină, apare mai întâi în zona omoplaților, apoi în zona suprafeței extensoare a articulațiilor și în alte zone ale corpului.
3. Icterul cu creștere lentă de tip colestatic - în perioada incipientă a cirozei biliare primare apare la aproximativ 50% dintre pacienți. Icterul cu creștere rapidă în perioada incipientă a bolii este considerat un semn prognostic nefavorabil, indicând o activitate ridicată și o progresie rapidă a bolii.
4. Xantelasmele sunt observate la 20-35% dintre pacienți. Sunt formațiuni moi, galbene, ridicate deasupra pielii, cauzate de depuneri de colesterol. Xantelasmele sunt localizate în principal la nivelul pleoapelor superioare, dar pot fi găsite și pe palme, piept, spate, suprafața extensoare a coatelor, articulațiile genunchiului și fese.
5. Manifestările extrahepatice - „palme hepatice”, „stele vasculare” în perioada inițială a cirozei biliare primare sunt foarte rare (doar la pacienți individuali).
6. Hepatomegalia este un semn caracteristic al cirozei biliare primare, fiind detectată la majoritatea pacienților. Ficatul iese în afară de sub marginea arcului costal cu 2-3 cm, este dens, marginea sa este netedă, ascuțită.
7. Splenomegalia - este detectată la 50-60% dintre pacienți, gradul de splenomegalie este mic, nu există semne de hipersplenism.
8. Simptome nespecifice - în stadiul inițial al cirozei biliare primare, se pot observa dureri în hipocondrul drept, în articulații, mialgie, simptome dispeptice (lipsa poftei de mâncare, greață, amărăciune în gură) și poate fi posibilă o creștere a temperaturii corporale.

Stadiul avansat al cirozei biliare primare

1. Simptome generale (manifestări nespecifice). În stadiul avansat al cirozei biliare primare, simptomele nespecifice ale bolii sunt pronunțate. Pacienții sunt îngrijorați de slăbiciunea generală pronunțată, creșterea temperaturii corporale până la valori subfebrile (uneori până la febră), scăderea semnificativă a greutății corporale și lipsa poftei de mâncare.
2. Mâncărime a pielii, modificări ale pielii și ale anexelor acesteia. În acest stadiu, mâncărimea atroce a pielii continuă. Pielea pigmentată se îngroașă, devine aspră, în special în palme și tălpi, într-un stadiu avansat apare edem cutanat dens (asemănător sclerodermiei, asemănarea este sporită și mai mult de pigmentare). Sunt vizibile urme ale numeroaselor zgârieturi, care se pot infecta. Adesea există focare de depigmentare (asemănătoare vitiligo), erupție papulară, veziculară, după deschiderea veziculelor rămân cruste. Este posibilă pigmentarea unghiilor și îngroșarea lor sub formă de sticle de ceas, falangele terminale ale degetelor se îngroașă sub formă de pulpe. În cazuri rare, se observă o creștere crescută a părului pe față și membre. Caracteristic este xantelasma. Caracteristic este aspectul de „palme hepatice” și „stele vasculare”.
3. Mărirea ficatului și a splinei. În stadiul avansat al cirozei biliare primare, ficatul crește brusc, devine dens, iar marginea sa devine mai ascuțită. Dimensiunea splinei crește semnificativ, iar unii pacienți dezvoltă sindromul de hipersplenism (pancitopenie).
4. Sindromul hipertensiunii portale. În stadiul avansat al cirozei biliare primare, dezvoltarea sindromului hipertensiunii portale este caracteristică, în special se determină varice ale esofagului și stomacului, fiind posibilă sângerarea din acestea. Cu toate acestea, ascita în acest stadiu este rară, fiind mai caracteristică stadiului final (terminal) al bolii.
5. Sindromul de malabsorbție a vitaminelor liposolubile. Secreția și excreția afectate de bilă duc la atrofierea vilozităților intestinului subțire și la dezvoltarea sindromului de malabsorbție a vitaminelor liposolubile D, A, K. Deficitul de vitamina D se manifestă prin următoarele simptome:

• se dezvoltă osteoporoza, care se caracterizează prin dureri la nivelul articulațiilor („reumatism biliar”), oaselor, coastelor, vertebrelor; fracturi patologice; cifoză; detectarea zonelor de rarefiere osoasă pe radiografiile osoase (coaste, omoplați, pelvis, gâtul coastelor etc.).
• Placa dură a dinților este distrusă, dinții se slăbesc și cad.

Absorbția scăzută a vitaminei A contribuie la tulburări trofice ale pielii, uscăciune crescută și deficiențe de vedere.

Absorbția deficitară a vitaminei K contribuie la dezvoltarea sindromului hemoragic, care este agravat și de sinteza deficitară a protrombinei și a altor procoagulante în ficat.

6. Manifestări sistemice. Pentru stadiul avansat al cirozei biliare primare, natura sistemică a leziunilor diferitelor organe interne este, de asemenea, tipică:

• Sindromul Sjögren este detectat la 70-100% dintre pacienții cu colestază severă. Manifestările sindromului Sjögren pot fi ușoare și nerecunoscute, mai ales că mâncărimea intensă a pielii domină simptomele subiective ale bolii.
• Tulburările endocrine se manifestă prin disfuncții ovariene la femei (amenoree, dismenoree), disfuncții testiculare la bărbați (scăderea libidoului sexual, slăbiciune sexuală, reducerea caracteristicilor sexuale secundare, atrofie testiculară, scăderea dimensiunii penisului); dezvoltarea hipofuncției cortexului suprarenal; hipotalamusului; insuficiență a funcției endocrine a pancreasului sub formă de toleranță alterată la glucoză sau diabet zaharat manifest;
• leziuni pulmonare sub formă de pneumoscleroză difuză (deformarea modelului pulmonar, umbre celulare fibroase, buclate, pe radiografiile toracice) și alveolită fibrozantă.
• Afectarea renală este caracterizată prin dezvoltarea glomerulonefritei, nefritei tubulointerstițiale;
• Disfuncția sistemului digestiv se manifestă ca gastrită cronică, duodenită, dezvoltarea duodenostazei, hipotensiune arterială a intestinului subțire. Pancreatita cronică se dezvoltă adesea cu o scădere a funcției secretorii a pancreasului și steatoree;
• mărirea ganglionilor limfatici periferici.

Manifestările sistemice ale cirozei biliare primare sunt cauzate de reacții imune încrucișate care se dezvoltă datorită comunității antigenelor tisulare ale canalelor biliare intrahepatice, glandelor salivare, rinichilor, altor organe interne și glandelor endocrine, precum și datorită prezenței vasculitei diferitelor organe.

7. Boli asociate.

A fost descrisă asocierea cirozei biliare primare cu aproape toate bolile autoimune cunoscute. Aceasta este deosebit de des asociată cu boli sistemice ale țesutului conjunctiv, în special cu artrita reumatoidă, dermatomiozită, boala mixtă a țesutului conjunctiv și lupusul eritematos sistemic.

În 4% din cazurile de ciroză biliară primară, aceasta este asociată cu sclerodermie și poate fi asociată și cu sindromul CREST. Sclerodermia este de obicei limitată la sclerodactilie, putând fi afectate fața, antebrațele și tibia. Apare keratoconjunctivită. Acești pacienți au de obicei anticorpi Ro cu o greutate moleculară de 20-52 kDa. Gura uscată și ochii uscați sunt detectate la aproape 75% dintre pacienți; în unele cazuri, în combinație cu artrita, aceste manifestări constituie sindromul Sjögren complet.

Alte leziuni cutanate asociate includ capilarita complexului imun și lichenul plan. Tiroidita autoimună apare în aproximativ 20% din cazuri. A fost descrisă dezvoltarea gușii toxice difuze.

Poate apărea atrofia ciliilor jejunulului, asemănătoare bolii celiace. O altă boală asociată rară poate fi colita ulceroasă.

A fost demonstrată posibilitatea dezvoltării trombocitopeniei autoimune și a apariției autoanticorpilor împotriva receptorilor de insulină în ciroza biliară primară.

Complicațiile renale includ glomerulonefrita membranoasă asociată cu IgM.

Acidoza tubulară renală se poate dezvolta ca urmare a depunerii de cupru în tubii renali distali. Alte manifestări ale afectării tubulare renale pot include hipouricemia și hiperuricozuria. Bacteriuria se dezvoltă în 35% din cazuri și poate fi asimptomatică.

A fost descrisă o combinație de ciroză biliară primară cu deficit selectiv de IgA, ceea ce indică faptul că mecanismele imune dependente de IgA nu participă la patogeneza bolii.

Riscul de a dezvolta cancer mamar la pacientele cu ciroză biliară primară este de 4,4 ori mai mare decât în populație.

A fost identificată o combinație de ciroză biliară primară cu mielită transversă, care se dezvoltă ca urmare a angiitei și a mielopatiei necrozante. Hibbolia degetelor este frecventă și se poate dezvolta osteoartropatie hipertrofică.

Ca urmare a scăderii fluxului biliar și, eventual, a deteriorării imune a canalului pancreatic, se dezvoltă insuficiența pancreatică.

Calculii la nivelul canalului biliar, de obicei de tip pigmentat, au fost observați în 39% din cazuri la ERCP. Aceștia sunt uneori însoțiți de manifestări clinice, dar rareori migrează către canalul biliar comun.

Tulburările de schimb gazos în plămâni sunt aparent asociate cu noduli și fibroză interstițială detectate prin examinare cu raze X. Biopsia pulmonară relevă leziuni ale țesutului interstițial al plămânilor. În plus, a fost descrisă formarea de granuloame cu celule gigante în interstițiul plămânilor. Astfel de pacienți dezvoltă adesea sindromul Sjögren cu formarea de anticorpi Ro.

Sindromul CREST este însoțit de pneumonită interstițială și leziuni vasculare pulmonare.

La 81% dintre pacienți, tomografia computerizată evidențiază ganglioni limfatici măriți (măriți) în ligamentul gastrohepatic și în hilul hepatic. De asemenea, se observă mărirea ganglionilor pericardici și mezenterici.

La bărbați, ciroza biliară primară poate fi combinată cu limfogranulomatoză, cancer de colon, cancer bronșic și cancer de prostată.

Stadiul terminal al cirozei biliare primare

Manifestările clinice în stadiul terminal (stadiul de insuficiență hepatică decompensată și hipertensiune portală) sunt aceleași ca în stadiul II, dar sunt mult mai pronunțate și progresează constant. În plus, sunt caracteristice fenomenele pronunțate de hipertensiune portală decompensată (edem, ascită, sângerări din varicele esofagiene, stomacale, hemoroidale), epuizarea pacienților, sindromul de malabsorbție severă, afectarea renală.

În stadiul terminal, mâncărimea pielii poate scădea și chiar dispărea. Insuficiența hepatică și hepatorenal progresează, se dezvoltă encefalopatie hepatică severă, care se termină cu comă hepatică.

Principalele cauze ale decesului la pacienții cu ciroză biliară primară sunt coma hepatică, sângerarea din varicele esofagiene și stomacale.

Pacient „asimptomatic”

Utilizarea pe scară largă a testelor biochimice automate a dus la o detectare crescută a cazurilor asimptomatice, de obicei prin niveluri serice crescute de fosfatază alcalină. Biopsia hepatică efectuată la persoanele cu un titru AMA de 1:40 sau mai mare dezvăluie aproape întotdeauna modificări, de obicei compatibile cu ciroza biliară primară, chiar dacă pacientul este altfel asimptomatic și nivelul seric al fosfatazei alcaline este normal.

Ciroza biliară primară poate fi diagnosticată la pacienții supuși examinării pentru boli care pot fi asociate cu aceasta, cum ar fi bolile sistemice ale țesutului conjunctiv sau bolile tiroidiene, precum și la cei cu antecedente familiale pozitive.

Examenul clinic poate să nu evidențieze semne ale bolii. AMA sunt întotdeauna detectate. Nivelurile serice de fosfatază alcalină și bilirubină pot fi normale sau ușor crescute. Nivelurile de colesterol și transaminaze pot fi neschimbate.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Evoluția cirozei biliare primare

Speranța de viață a pacienților cu progresie asimptomatică este de obicei de 10 ani. Cu manifestări clinice ale bolii și icter, speranța de viață este de aproximativ 7 ani.

Steatoreea poate provoca diaree. Pierderea în greutate are loc lent. Pacienții sunt cei mai îngrijorați de oboseală, dar stilul lor de viață normal nu este de obicei perturbat. Boala este fără febră; durerile abdominale sunt rare, dar pot fi prelungite.

Xantoamele cutanate sunt adesea observate, uneori apărând acut, dar în multe cazuri boala progresează fără formarea de xantoame; în stadiul terminal al bolii, xantoamele pot dispărea.

Pielea de pe degete, glezne și tibie se îngroașă și devine aspră. Xantomatoza poate provoca polineuropatie periferică, care se manifestă prin durere la nivelul degetelor (în special la deschiderea ușilor) și degetelor de la picioare. Pe spate, poate exista o zonă de piele nedeteriorată sub formă de aripi de fluture, imposibil de atins și pe care nu există urme de zgârietură.

Modificările osoase se dezvoltă ca o complicație a colestazei cronice și sunt deosebit de pronunțate în cazul icterelor semnificative. În stadiile avansate, pacienții sunt deranjați de dureri în spate și de-a lungul coastelor, uneori se dezvoltă fracturi patologice.

Ulcerele se formează adesea în duoden, care sunt complicate de sângerări.

Sângerarea din varicele esofagiene poate fi prima manifestare a bolii, chiar înainte de apariția ganglionilor. În acest stadiu, hipertensiunea portală este cel mai probabil presinoidal. Pe parcursul a 5,6 ani de observație, 83 (31%) din 265 de pacienți au dezvoltat varice esofagiene, 40 (48%) dintre aceștia prezentând sângerări.

Carcinomul hepatocelular (HCC) este foarte rar, deoarece ciroza nodulară se dezvoltă doar în stadiile ulterioare.

Etape

Clasificarea Child-Turcotte-Pugh

Parametri clinici 1 și de laborator	1	2	3
Encefalopatie (grad)	Nu	1-2	3-4
Ascita	Nu	Ușoară (răspunde la tratamentul cu diuretice)	Moderat în ciuda terapiei diuretice
PV (increment în secunde)	<4	4-6	>6
MHO	<1,7	1,7-2,3	>2.3
Albumină (g/dl)	>3,5	2,8-3,5	<2,8
Bilirubina (mg/dl)	<2	2-3	>3

¹ Clasificarea evaluărilor: 5-6 puncte - clasa A (risc scăzut); 7-9 puncte - clasa B; 10-15 puncte - clasa C (risc ridicat).

• Stadiul 1: tulburări de somn; scăderea concentrării; depresie, anxietate sau iritabilitate.
• Stadiul 2: somnolență; dezorientare; scăderea memoriei pe termen scurt; comportament dezinhibat.
• Stadiul 3: somnolență; confuzie; amnezie; furie; paranoia sau alte comportamente anormale.
• Stadiul 4: comă.

Macroscopic, ficatul este mărit, de culoare verzuie, iar ganglionii limfatici măriți sunt vizibili în hilul hepatic.

Pe baza datelor biopsiei prin puncție, se disting 4 etape morfologice ale evoluției cirozei biliare primare a ficatului.

1. Stadiul colangitei distructive non-purulente: infiltrare inflamatorie și distrugerea canalelor biliare interlobulare (portale) și septale cu reacție granulomatoasă. Tracturile portale dilatate sunt infiltrate cu limfocite, plasmocite, macrofage, eozinofile. Infiltratul tractului portal, de regulă, nu pătrunde profund în parenchim; doar limfocitele individuale sau grupurile de limfocite pătrund superficial în lobulii hepatici. Examinarea microscopică electronică relevă o încălcare a integrității membranei bazale. Granuloamele constând din celule epitelioide și gigantice multinucleate se găsesc în apropierea canalelor biliare afectate. Nu există semne histologice de colestază în acest stadiu.
2. Stadiul proliferării colangiolelor și fibrozei periductulare. În tracturile portale, odată cu infiltrarea limfoplasmocelulară și dezintegrarea căilor biliare, apar focare de proliferare a epiteliului biliar, care se răspândesc la secțiunile periportale ale lobulilor împreună cu infiltratele. Apare un semn specific cirozei biliare primare - „tracturi portale goale”, ale căror infiltrate inflamatorii nu conțin căi biliare. În jurul căilor biliare rămase crește țesut conjunctiv. Datorită reducerii căilor biliare, se dezvoltă colestază. Ulterior, numărul de granuloame din ficat scade, multe dintre ele suferind fibroză.
3. Fibroză stromală în prezența infiltrației inflamatorii a ficatului.

În această etapă se formează straturi de țesut conjunctiv, care se extind din tracturile portale și se conectează cu tracturile adiacente (septuri portoportale), precum și leagă venele centrale cu tracturile portale (septuri portocentrale). Proliferarea canalelor biliare scade, reducerea canalelor biliare interlobulare și septale crește, ceea ce duce în mod natural la creșterea colestazei. Odată cu aceasta, crește infiltrarea celulară a parenchimului, necroza hepatocitară este mai numeroasă, fibroza crește și se formează pseudolobuli monolobulari.

4. Etapa finală.

Această etapă este caracterizată de toate semnele de ciroză hepatică nodulară mare sau mixtă cu colestază pronunțată pe fondul epuizării parenchimului în canalele biliare.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Diagnostice ciroză biliară primară.

Ciroza biliară primară este suspectată la femeile de vârstă mijlocie pe baza caracteristicilor clasice sau a modificărilor biochimice sugestive pentru colestază: valori crescute ale fosfatazei alcaline și gama-glutamil transpeptidazei, dar modificări minime ale aminotransferazelor (ALT și AST). În stadiile incipiente, bilirubina serică este de obicei normală; creșterea acesteia indică progresia bolii și un prognostic rezervat. IgM seric este semnificativ crescut. Un anticorp antimitocondrial seric pozitiv (uneori, de asemenea, pozitiv în titruri scăzute în hepatita autoimună de tip 1) sugerează cu tărie diagnosticul. Alți autoanticorpi la pacienții cu CBP includ factorul reumatoid (66%), anticorpi anti-mușchi neted (66%), anticorpi antitiroidieni (40%) și anticorpi antinucleari (35%). Biopsia hepatică este de obicei efectuată pentru a confirma diagnosticul și pentru a detecta semnele patognomonice precoce ale afectării căilor biliare în cursul bolii. Cu toate acestea, ciroza biliară primară are patru stadii și, pe măsură ce fibroza progresează, devine morfologic indistinguibilă de alte forme de ciroză.

Obstrucția biliară extrahepatică trebuie exclusă; dacă este necesar, în acest scop se utilizează metode instrumentale de cercetare (inclusiv ecografie, colangiopancreatografie prin rezonanță magnetică și, dacă este indicat, ERCP).

Date de laborator

1. Hemoleucogramă completă: semne de anemie, creșterea VSH-ului, leucocitoză sunt posibile în perioada activă a bolii, iar pancitopenia se poate dezvolta odată cu dezvoltarea sindromului de hipersplenism.
2. Analiza generală a urinei: proteinurie, bilirubinurie, absența urobilinei. Analiza scaunului pentru stercobilină este slab pozitivă sau negativă, scaunul este slab colorat sau decolorat (acolie).
3. Test biochimic de sânge: sindromul biochimic al colestazei este caracteristic - hiperbilirubinemie (în principal datorită creșterii fracției conjugate de bilirubină); odată cu încetarea completă a fluxului biliar, hiperbilirubinemia atinge 250-340 μmol/l, o creștere a conținutului de fosfatază alcalină, polipeptidă cu 5 nucleotide, y-glutamil transpeptidază, acizi biliari (în special litocolic), cupru, colesterol, beta-lipoproteine, fosfolipide, acizi grași neesterificați în sânge; o scădere a conținutului de fier în sânge. Activitatea enzimelor colestazice menționate mai sus crește în ciroza biliară primară deja în stadiile incipiente. Activitatea aminotransferazelor din serul sanguin crește, conținutul de y- și beta-globuline crește, nivelul albuminelor scade.
4. Test de sânge imunologic: numărul total de limfocite T, limfocite T activate și limfocite T supresoare este redus. Numărul complexelor imune circulante este crescut. Conținutul de IgM din sânge este crescut și adesea și IgA și IgG.

Detectarea anticorpilor antimitocondriali (AMA) este extrem de tipică; aceștia sunt detectați deja în stadiile incipiente ale bolii. Titrul AMA se corelează cu gradul de activitate, stadiul și manifestările histologice ale cirozei biliare primare. AMA pot fi detectați chiar și în stadiul preclinic și nu dispar pe întreaga perioadă a bolii. Cea mai tipică detectare este a anticorpilor împotriva translocatorului nucleotid de adenină mitocondrială (anticorpi ANT) sau antigenului M2 al ATPază mitocondrială _. Un titru de 1:20 - 1:40 este semnificativ din punct de vedere diagnostic. În unele cazuri, în serul sanguin pot fi detectați anticorpi împotriva tireoglobulinei, factorului reumatoid etc.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ]

Date instrumentale

• Ecografia ficatului și a tractului biliar: ficat mărit, căi biliare mari nemodificate. Posibilă detectarea calculilor în tractul biliar (la 20-30% dintre pacienți).
• Ecografia splinei: splenomegalie.
• FEGDS: în stadiul cirozei hepatice dezvoltate, se detectează varice ale esofagului și stomacului.
• Biopsie hepatică.

Afectarea septală sau interlobulară a căilor biliare este o caracteristică diagnostică a cirozei biliare primare. Aceste căi biliare nu sunt adesea vizualizate în biopsia hepatică, dar sunt de obicei clar vizibile în țesutul hepatic prelevat prin biopsie deschisă. Astfel de biopsii sunt efectuate din ce în ce mai rar pe măsură ce frecvența intervențiilor chirurgicale scade. Materialul obținut prin biopsie trebuie examinat de un anatomopatolog cu experiență.

Boala începe cu deteriorarea epiteliului căilor biliare mici. Examinarea histometrică arată că canalele biliare cu un diametru mai mic de 70-80 µm sunt distruse, în special în stadiile incipiente. Celulele epiteliale sunt edematoase, mai eozinofile și au o formă neregulată. Lumenul căilor biliare este neuniform, membrana bazală este deteriorată. Uneori, căile biliare se rup. În jurul canalului deteriorat se detectează infiltrarea celulară cu limfocite, plasmocite, eozinofile și histiocite. Se formează adesea granuloame, de obicei în zona 1.

Căile biliare sunt distruse. De-a lungul traiectoriei lor se observă grupuri de celule limfoide, iar canaliculele biliare încep să prolifereze. Ramuri ale arterei hepatice pot fi observate în zonele portale, dar fără canalele biliare însoțitoare. Fibroza se extinde dincolo de zonele portale, iar necroza treptată este vizibilă. Metodele de examinare histochimică relevă depunerea unei cantități semnificative de cupru și proteine legate de cupru. Septurile fibroase distrug treptat arhitectura ficatului și se formează noduri de regenerare. Acestea din urmă sunt adesea distribuite neuniform, astfel încât ciroza este vizibilă în unele zone ale biopsiei, dar nu și în altele. În unele zone, structura lobulară nu este perturbată. În stadiile incipiente, colestaza este limitată la zona 1 (portală).

Depunerea de hialină, similară cu cea observată în boala hepatică alcoolică, se găsește în hepatocite în 25% din cazuri.

În funcție de imaginea histologică, se pot distinge 4 etape:

• Etapa I - leziuni pronunțate ale canalelor biliare;
• Stadiul II - proliferarea căilor biliare;
• Stadiul III - cicatrizare (fibroză septală și de punte);
• Stadiul IV - ciroză. Semnificația unei astfel de împărțiri în stadii este mică, deoarece modificările ficatului sunt focale și apar în ritmuri diferite în diferite părți ale acestuia. Nu există diferențe clare între stadii. Este deosebit de dificil să se facă distincția între stadiile II și III. Evoluția bolii este caracterizată de o variabilitate semnificativă; în absența simptomelor, se poate observa o imagine corespunzătoare unui stadiu III avansat. Mai mult, biopsiile multiple au arătat că același stadiu poate persista timp de mulți ani.

• Hepatografia cu radioizotopi cu rose bengal marcat cu 131I relevă o afectare marcată a funcției excretoare a ficatului.
• Colangiografia perfuzabilă (efectuată atunci când hiperbilirubinemia nu depășește norma de 3-4 ori): relevă canale biliare extrahepatice neschimbate.

Criterii de diagnostic

1. Mâncărime intensă a pielii, manifestări extrahepatice (sindromul Sjögren uscat, artrită reumatoidă etc.).
2. Creșterea activității enzimelor colestazice din serul sanguin de 2-3 ori față de normă.
3. Căi biliare extrahepatice normale la ecografie și imagistică cu substanță de contrast.
4. Detectarea anticorpilor antimitocondriali în serul sanguin la un titru mai mare de 1:40.
5. Niveluri crescute de IgM în serul sanguin.
6. Modificări caracteristice în puncția hepatică.

Diagnosticul cirozei biliare primare se pune în prezența criteriilor 4 și 6 sau a 3-4 dintre semnele de mai sus. De asemenea, trebuie luată în considerare absența markerilor virusurilor hepatitei B, C, D.

[ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ]

Program de sondaj

1. Analize generale de sânge, urină și scaun. Analiză de urină pentru bilirubină, urobilină, analiză de scaun pentru stercobilină.
2. Analiză biochimică de sânge: determinarea proteinelor totale și a fracțiilor proteice, a nivelurilor de aminotransferază, teste de sublimat și timol; detectarea sindromului colestatic biochimic (determinarea activității fosfatazei alcaline, a y-glutamil transpeptidazei, a 5-nucleotidazei, a bilirubinei, a colesterolului, a lipoproteinelor, a NEFA, a cuprului). Determinarea ureei și creatininei.
3. Test de sânge imunologic: determinarea conținutului și activității limfocitelor T și a subpopulațiilor acestora, limfocitelor B, imunoglobulinelor, anticorpilor antimitocondriali, factorului reumatoid, anticorpilor împotriva mușchilor netezi, tireoglobulinei, complexelor imune circulante.
4. Ecografie a ficatului, căilor biliare, splinei, rinichilor.
5. Hepatografia cu radioizotopi.
6. FEGDS.
7. Laparoscopie cu biopsie hepatică țintită; dacă laparoscopia nu este posibilă, se efectuează puncție biopsie hepatică sub control ecografic.
8. Colangiografie perfuzabilă (cu hiperbilirubinemie care depășește norma de 3-4 ori) dacă este necesar diagnosticul diferențial cu ciroza biliară secundară.

Diagnostic diferentiat

Cel mai adesea, ciroza biliară primară a ficatului trebuie diferențiată de ciroza biliară secundară, colangita sclerozantă primară, hepatita cronică activă cu sindrom colestatic, cancerul hepatic și al tractului biliar și colestaza cauzată de administrarea de medicamente.

Diagnosticul diferențial al cirozei biliare primare a ficatului și al hepatitei active cu sindrom de colestază poate fi foarte dificil în stadiile incipiente ale cirozei biliare primare în absența unui tablou histologic clar, mai ales că ciroza biliară primară evoluează mult timp ca o colangită distructivă cronică, fără semne evidente de ciroză hepatică.

Este adesea necesar să se diferențieze ciroza biliară primară de hepatita colestatică indusă de medicamente. Spre deosebire de ciroza biliară primară, hepatita colestatică indusă de medicamente este caracterizată prin:

• antecedente de administrare de medicamente care provoacă colestază (agenți anabolizanți steroizi, clorpromazină, contraceptive orale, metiltestosteron, clorpropamidă, bugamidă, sulfonamide etc.);
• absența anticorpilor antimitocondriali în sânge;
• în biopsiile hepatice, distrugerea căilor biliare interlobulare și infiltrarea celulară a tracturilor portale sunt mai puțin pronunțate;
• Întreruperea administrării medicamentelor duce la dezvoltarea inversă a sindromului colestatic.

Adesea este necesară diferențierea cirozei biliare primare de icterul mecanic (subhepatic).

Baza diagnosticului în aceste cazuri este utilizarea ultrasonografiei (detectarea calculilor, tumorilor, compresiei externe a canalului hepatic comun, a canalului biliar comun), a colangiografiei retrograde, a tomografiei computerizate, în cazuri neclare din punct de vedere diagnostic, se utilizează laparoscopia și chiar laparotomia.

Diagnosticul diferențial al cirozei biliare primare

Boală	Particularități	AMA	Biopsie hepatică
PBC	Femeile se îmbolnăvesc mai des Însoțită de mâncărime ALP seric ridicat	Sunt dezvăluite	Leziuni ale canalului biliar Grupuri de celule limfoide Necroză treptată mică Lobulii sunt intacți. Colestază periseptală.
Colangita sclerozantă primară	Bărbații se îmbolnăvesc mai des Asociată cu colita ulceroasă Diagnosticat prin colangiografie	Absent sau cu titru scăzut	Fibroza și proliferarea căilor biliare Fibroza de coajă de ceapă a canalelor
Varianta colestatică a sarcoidozei	Nu există diferențe de frecvență între sexe. Negrii se îmbolnăvesc mai des Însoțită de mâncărime ALP seric ridicat Modificări ale radiografiilor toracice	Nici unul	Număr mare de granuloame Modificări moderate ale căilor biliare
Colangiopatie autoimună	Femeile se îmbolnăvesc mai des Nivel seric ridicat de SF Titru ridicat de AHA în ser	Nici unul	Leziuni ale canalului biliar Grupuri de celule limfoide Necroză treptată mică
Reacții colestatice la medicamente	Anamneză Dezvoltare în decurs de 6 săptămâni de la începerea administrării medicamentului Pornire bruscă	Nici unul	Infiltrarea tracturilor portale de către celule mononucleare, uneori eozinofile; formarea de granuloame și infiltrare adipoasă

[ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Tratament ciroză biliară primară.

Obiectivele tratamentului includ stoparea sau inversarea patologiei hepatice, tratarea complicațiilor (colestază cronică și insuficiență hepatică) și, în cele din urmă, transplantul hepatic. Alcoolul și orice medicament hepatotoxic trebuie evitate. Acidul ursodeoxicolic (4,3–5 mg/kg oral de două ori pe zi sau 3,25–3,75 mg/kg oral de patru ori pe zi în timpul meselor) reduce leziunile hepatice, prelungește supraviețuirea și întârzie transplantul hepatic. Aproximativ 20% dintre pacienți nu prezintă nicio îmbunătățire a parametrilor biochimici după 4 luni de tratament; acești pacienți sunt susceptibili de a avea o boală progresivă și necesită transplant hepatic în câțiva ani. Alte medicamente propuse nu îmbunătățesc rezultatul clinic general sau dau rezultate contradictorii; aceste medicamente includ glucocorticoizi, penicilamină, colchicină, metotrexat, azatioprină, ciclosporină și clorambucil.

Pruritul poate fi controlat cu colestiramină (6-8 g administrată oral de două ori pe zi). Unii pacienți cu prurit răspund la acidul ursodeoxicolic și UFO; alții răspund la rifampicină sau antagoniști ai opiaceelor, cum ar fi naltrexona. Malabsorbția grăsimilor poate necesita aport suplimentar de calciu și vitaminele A, D, E și K. În osteoporoză, suplimentarea cu calciu trebuie suplimentată cu vitamina D, terapie prin exerciții fizice, bifosfonați, estrogeni sau raloxifen. În stadiile ulterioare, poate fi necesar tratamentul hipertensiunii portale sau al cirozei.

Transplantul hepatic are rezultate excelente. Indicația generală este boala hepatică decompensată: sângerări variceale recurente, ascită refractară, prurit sever și encefalopatie hepatică. Supraviețuirea la un an după transplantul hepatic depășește 90%; la 5 ani, peste 80%. Ciroza biliară primară recidivează la aproximativ 15% dintre pacienți în primii ani, deși această constatare nu este semnificativă clinic.

Tratament simptomatic

Tratamentul simptomatic al cirozei biliare primare a ficatului se efectuează la toți pacienții pentru a reduce mâncărimea și steatoreea.

Pierderea vitaminei D și a calciului din cauza fluxului insuficient de bilă în intestin duce la osteomalacie, care se tratează cu vitamina D și calciu suplimentar. Osteoporoza este mult mai frecventă și are o semnificație clinică mult mai mare. Este dificil de tratat, dar cu toate acestea necesită calciu, insolație și activitate fizică crescută. Se poate administra terapia de substituție hormonală, deși aceasta crește riscul de cancer mamar. Tratamentul cu calcitonină s-a dovedit ineficient.

Imunosupresoare

Eficacitatea lor este scăzută, mult mai mică decât în hepatita cronică activă autoimună, în care administrarea de corticosteroizi duce la o ameliorare semnificativă. Azatioprina, penicilamina și clorambucilul s-au dovedit a fi ineficiente. Utilizarea corticosteroizilor poate reduce manifestările clinice și ameliora parametrii biochimici, dar este asociată cu o resorbție osoasă crescută, motiv pentru care utilizarea lor este nedorită.

Studii de mică amploare au arătat că ciclosporina A ameliorează simptomele și îmbunătățește parametrii biochimici. Datele biopsiei hepatice indică o încetinire a progresiei bolii. Utilizarea acestui medicament este limitată de nefrotoxicitatea și efectul său hipertensiv; utilizarea sa pe termen lung este nesigură.

Metotrexatul de 15 mg administrat oral, o dată pe săptămână, ajută, de asemenea, la reducerea severității simptomelor și la scăderea nivelurilor serice de fosfatază alcalină și bilirubină. Biopsia hepatică relevă o scădere a inflamației. Indicele prognostic Mayo este neschimbat. Reacțiile adverse includ o tendință de scădere a numărului de leucocite și trombocite, indicând mielotoxicitate reversibilă. Pneumonita interstițială apare în 12-15% din cazuri și se vindecă după întreruperea tratamentului și administrarea de corticosteroizi. Metotrexatul are un efect redus asupra supraviețuirii. Efectele medicamentului asupra evoluției cirozei biliare primare sunt foarte variabile. În general, medicamentul nu trebuie prescris pentru această boală; este utilizat doar în studii clinice în curs de desfășurare.

Colchicina inhibă sinteza colagenului și crește distrugerea acestuia. La pacienții cu ciroză biliară primară, medicamentul îmbunătățește funcția sintetică a ficatului, dar nu afectează supraviețuirea. Colchicina este un medicament ieftin și aproape că nu are efecte secundare, dar eficacitatea sa în ciroza biliară primară trebuie recunoscută ca fiind minimă.

Acidul ursodeoxicolic este un acid biliar hidrofil netoxic pentru ficat, care reduce posibila hepatotoxicitate a acizilor biliari endogeni. Este scump și se utilizează într-o doză generală de 13-15 mg per 1 kg greutate corporală de două ori pe zi: după prânz și după cină. Un studiu controlat cu placebo, efectuat în Franța, a arătat că acidul ursodeoxicolic încetinește progresia bolii, crește supraviețuirea și reduce nevoia de transplant hepatic. Nivelurile serice de bilirubină sunt reduse. În cazul unor niveluri inițiale ridicate de bilirubină și al prezenței cirozei, rezultatele tratamentului au fost mai slabe. Un studiu efectuat în Canada a arătat rezultate mai puțin încurajatoare: nivelurile serice de bilirubină au scăzut, parametrii biochimici s-au îmbunătățit, dar manifestările clinice, histologia hepatică, supraviețuirea sau durata tratamentului înainte de transplantul hepatic nu s-au modificat. Într-un studiu al Clinicii Mayo care a utilizat placebo, pacienții care au primit acid ursodeoxicolic au prezentat doar o mică creștere a timpului necesar pentru dublarea nivelurilor serice de bilirubină. Histologia hepatică a rămas neschimbată. Rezultatele au fost mai bune în stadiile incipiente ale bolii. O meta-analiză a tuturor studiilor pe această temă a arătat o creștere semnificativă, dar mică, a supraviețuirii și a timpului până la transplantul hepatic. Acidul ursodeoxicolic nu este un panaceu pentru tratamentul cirozei biliare primare. Cu toate acestea, acesta trebuie administrat tuturor pacienților, cu excepția celor cu boală terminală care sunt programați pentru transplant hepatic. Decizia de a trata pacienții asimptomatici, precoce, cu acid ursodeoxicolic este dificilă; decizia este individualizată, ținând cont de costul tratamentului.

Tratamentul combinat cu doze mai mici de medicamente poate fi mai eficient, de exemplu, se pot combina colchicina și acidul ursodeoxicolic sau acidul ursodeoxicolic și metotrexatul.

În prezent, nu există o terapie specifică suficient de eficientă pentru ciroza biliară primară. În stadiile incipiente ale bolii, administrarea de acid ursodeoxicolic aduce o oarecare ameliorare.

Studiile efectuate au avut numeroase deficiențe, au fost pe termen scurt și au implicat un număr mic de pacienți. Într-o boală cu o evoluție atât de lungă și variabilă, este dificil să se identifice efecte pe termen lung semnificative statistic ale oricărei intervenții. Orice studiu ar trebui să indice numărul de pacienți din fiecare grup. În stadiile incipiente, asimptomatice ale bolii, pacienții care se simt bine nu necesită deloc tratament. Cu un prognostic nefavorabil și o boală avansată, efectul tratamentului este, de asemenea, puțin probabil. Studiile ar trebui să includă grupuri aflate în stadii intermediare ale bolii. Atunci când se evaluează eficacitatea oricărui tratament, este necesar să se bazeze pe rezultatele unor studii clinice controlate de amploare.

Sângerarea din varicele esofagiene se poate dezvolta în stadii incipiente, chiar înainte de dezvoltarea cirozei nodulare adevărate. Prin urmare, nu este surprinzător faptul că șuntarea portocavă la acești pacienți are un efect pozitiv. Encefalopatia hepatică se dezvoltă rar. Rezultatele tratamentului pacienților din grupurile cu risc scăzut sunt deosebit de favorabile. În unele cazuri, șuntarea portosistemică intrahepatică transjugulară cu stenturi este eficientă.

Calculii biliari nu trebuie îndepărtați decât dacă provoacă dureri semnificative sau sunt localizați în canalul biliar comun. Indicațiile pentru colecistectomie sunt foarte rare, iar pacienții nu o tolerează bine.

Transplant hepatic

Transplantul hepatic este indicat atunci când activitatea pacientului a scăzut semnificativ și acesta este practic incapabil să iasă din casă. Indicațiile pentru transplantul hepatic includ, de asemenea, pruritul refractar, ascita, encefalopatia hepatică, sângerarea din varicele esofagiene și infecțiile recurente. Transplantul are mai mult succes și este mai rentabil dacă este efectuat la începutul bolii. Pacienții ar trebui probabil trimiși la un centru de transplant hepatic atunci când nivelul bilirubinei serice este de 150 μmol/L (9 mg%).

Supraviețuirea după transplant crește semnificativ. Supraviețuirea la un an după transplantul hepatic este de 85-90%, iar supraviețuirea la 5 ani ajunge la 60-70%. În 25% din cazuri, este necesar un transplant repetat, de obicei din cauza dezvoltării sindromului de dispariție a căii biliare. După intervenția chirurgicală, starea pacienților se îmbunătățește adesea semnificativ.

Deși titrul seric de AMA scade în primele luni, ulterior crește din nou. Boala probabil recidivează ca urmare a deteriorării ficatului transplantat. Într-un grup, dovezi histologice de recidivă la 1 an după transplant au fost găsite la 16% dintre pacienți. Simptomele bolii au fost de obicei absente, deși mâncărimea a apărut la unii pacienți.

În primele 1-3 luni, densitatea osoasă scade, ceea ce poate avea consecințe catastrofale. Osteoporoza este probabil cauzată de repausul la pat și de terapia cu corticosteroizi. La 9-12 luni după transplant, începe formarea de os nou și o creștere a densității acestuia.

Colangiopatie imună

La aproape 5% dintre pacienții cu debut al bolii asemănător cirozei biliare primare, AMA nu sunt detectate în ser. În același timp, în ser se detectează titruri ridicate de AHA și anticorpi anti-actină. Manifestările clinice ale bolii sunt de obicei absente. Modificările histologice ale ficatului corespund tabloului din ciroza biliară primară. Administrarea de prednisolon duce la o oarecare ameliorare a parametrilor clinici și biochimici. Histologic, se observă o scădere a inflamației în ficat, dar afectarea căilor biliare persistă, iar nivelul GGT în ser este foarte ridicat. Boala în aceste cazuri este o combinație de ciroză biliară primară și hepatită cronică autoimună.

Prognoză

Evoluția cirozei biliare primare în absența simptomelor este imprevizibilă, ceea ce creează dificultăți semnificative în diagnosticarea bolii la pacient și la membrii familiei sale. În unele cazuri, simptomele nu se dezvoltă deloc, în timp ce în altele se observă o deteriorare progresivă. În prezent, pacienții cu ciroză biliară primară în stadiu terminal pot fi salvați prin transplant hepatic.

Speranța de viață în cazul cirozei biliare primare asimptomatice nu este redusă în comparație cu populația. Perioadele de dezvoltare a simptomelor descrise în literatura de specialitate variază foarte mult, ceea ce este probabil determinat de caracteristicile grupurilor de pacienți studiate și de metodele de cercetare. Durata bolii depinde de momentul diagnosticării. Centrele specializate, cum ar fi Clinica Mayo sau Spitalul Royal Free, văd de obicei pacienți cu stadii avansate ale bolii, astfel încât probabilitatea manifestărilor clinice este mai mare pentru acestea decât pentru pacienții din centrele regionale, cum ar fi Oslo sau Newcastle. În general, manifestările clinice la pacienții cu ciroză biliară primară asimptomatică se dezvoltă după 2-7 ani.

În cazul manifestărilor clinice, prognosticul este deosebit de important, deoarece permite determinarea momentului optim pentru transplantul hepatic. Dacă nivelul bilirubinei serice este constant mai mare de 100 μmol/l (6 mg%), speranța de viață a pacientului nu va depăși 2 ani. În plus, supraviețuirea este redusă în prezența manifestărilor clinice, la pacienții vârstnici, cu hepatosplenomegalie, ascită și nivel de albumină serică sub 435 μmol/l (3 g%). Prognosticul este mai grav dacă la examenul histologic se detectează necroză treptată, colestază, fibroză în punte și ciroză.

Varicele se dezvoltă la 31% dintre pacienți după o medie de 5,6 ani, iar 48% dintre aceștia sângerează ulterior. Probabilitatea apariției varicelor este mai mare în prezența unor niveluri ridicate de bilirubină serică și a unor modificări histologice semnificative. Când sunt detectate varice esofagiene, rata de supraviețuire la 1 an este de 83%, iar cea la 3 ani este de 59%. După prima sângerare, rata de supraviețuire la 1 an este de 65%, iar cea la 3 ani este de 46%.

Niciun model nu poate estima cu exactitate supraviețuirea unui pacient individual. Aceste modele nu iau în considerare o serie de factori care reflectă dinamica bolii. Nu pot prezice complicații bruște care pun viața în pericol, cum ar fi sângerarea din varice.

Stadiul terminal durează aproximativ 1 an și se caracterizează prin agravarea rapidă a icterului, cu rezoluția atât a xantoamelor, cât și a pruritului. Nivelurile de albumină serică și colesterol total scad. Se dezvoltă edeme și ascită. Stadiul terminal este caracterizat prin episoade de encefalopatie hepatică cu sângerări dificil de oprit, de obicei din varice esofagiene. Decesul poate rezulta și din infecții concomitente, uneori sepsis, cauzate de bacterii gram-negative.

Ciroza biliară primară progresează de obicei până la stadiul terminal în decurs de 15 până la 20 de ani, deși acest interval de timp variază. Ciroza biliară primară poate să nu afecteze calitatea vieții timp de mulți ani. La pacienții asimptomatici, semnele clinice apar de obicei după 2 până la 7 ani, dar pot apărea și după 10 până la 15 ani. După debutul simptomelor clinice, supraviețuirea medie este de 10 ani. Semnele prognostice ale progresiei rapide a bolii includ agravarea rapidă a simptomelor, progresia modificărilor histologice, vârsta înaintată, apariția edemului, prezența bolilor autoimune asociate și modificări ale bilirubinei, albuminei, PT sau INR. Prognosticul este nefavorabil dacă dispare mâncărimea pielii, xantoamele se micșorează și nivelul colesterolului seric scade.

Ciroza biliară primară este o boală hepatică autoimună caracterizată prin distrugerea progresivă a căilor biliare intrahepatice, ducând la colestază, ciroză și insuficiență hepatică. Pacienții sunt de obicei asimptomatici la examinare, dar se pot plânge de oboseală sau pot prezenta caracteristici de colestază (de exemplu, prurit, steatoree) și ciroză (de exemplu, hipertensiune portală, ascită). Testele de laborator arată colestază, niveluri crescute de IgM și anticorpi antimitocondriali caracteristici în ser. Biopsia hepatică este de obicei necesară pentru a verifica diagnosticul și stadiul bolii. Tratamentul include acid ursodeoxicolic, colestiramină (pentru prurit), vitamine liposolubile suplimentare și, dacă boala progresează, transplant hepatic.

[ 44 ]