Non-diabetic mellitus

Non-diabetul zaharat este o boală caracterizată prin diabet zaharat, o creștere a osmolarității plasmatice, trezirea mecanismului de sete și consumul compensatoriu al unei cantități mari de lichid.

[1], [2], [3], [4], [5],

Epidemiologie

Frecvența insipidului diabet nu este specificată. Se indică 0,5-0,7% din numărul total de pacienți cu patologie endocrină. Boala apare în aceeași măsură la persoanele de ambele sexe, la orice vârstă, dar mai des în 20-40 de ani. Formele congenitale pot fi prezente la copii din primele luni de viață, dar uneori sunt detectate mult mai târziu.

[6], [7], [8], [9], [10], [11], [12]

Cauze diabet insipidus

Deficit de insipid vasopresina Diabetul cauzate de controlul reabsorbția apei în tubul distal renal al nefronilor, care în condiții fiziologice este prevăzut un spațiu liber negativ apă „liber“, în măsura necesară pentru homeostazia și se termină concentrația de urină.

Există o serie de clasificări etiologice ale diabetului insipid. Cel mai des folosit în separarea centrală (neurogen, subtalamic) diabet insipid cu o producție insuficientă de vasopresină (totală sau parțială) și periferice. Central pentru a transporta formele adevărate, simptomatic și idiopatică (familială sau dobândite) diabet insipid. Diabetul insipid păstrat perimetral vasopresina normal de producție, dar a redus sau sensibilitatea absentă la receptorul hormonului tubii renali (vazopressinrezistentny nefrogene diabet insipid) sau vasopresina puternic inactivat in ficat, rinichi, placenta.

Motivul pentru diabetul insipid centrale forme pot fi inflamatorii, degenerative, traumatice, neoplazice, și altele. Distruge diferite porțiuni ale sistemului hipotalamo neurohypophyseal (nucleul frontal al hipotalamusului, supraoptikogipofizarny lobului posterior tractului hipofizar). Cauzele specifice ale bolii sunt foarte diverse. Diabet insipid Adevărat precede un număr de infecții acute și cronice și a bolilor: gripa, meningoencefalita (dientsefalit) angină pectorală, scarlatină, tuse convulsivă, tot felul de tifos, condiții septice, tuberculoza, sifilis, malarie, bruceloza, reumatism. Gripa cu efectul neurotrofic al altor infecții mai frecvente. Pe măsură ce reduce incidența globală a tuberculozei, sifilis și alte infecții cronice ale rolului lor cauzal în debutul diabetului insipid a scăzut în mod semnificativ. Boala poate apărea după cap (accidentală sau chirurgicală), vătămare mentală, șoc electric, hipotermie, sarcina, la scurt timp după naștere, avort.

Cauza insipidului diabetului la copii poate fi traumatismul de naștere. Diabet insipid Simptomatic este cauzata de tumori primare și metastatice ale hipotalamusului și adenom pituitar, teratom, gliomul și mai ales craniofaringiomul de multe ori, sarcoidoza. Metastazarea la glanda pituitară de obicei, glandele mamare si tiroidiene bronhice. De asemenea, cunoscut este un număr de leucemie - leucemie, eritroleucemia, boala Hodgkin, în care infiltrarea patologică a elementelor de sânge cauzate hipotalamus sau hipofizare diabet insipid. Diabet insipid însoțesc xanthomatosis generalizate (boala Henda-Shyullera-Christian) și poate fi un simptom al bolilor endocrine sau sindromuri congenitale cu deficiente hipotalamo-hipofizo funcției: sindroame Simmonds, Skien si Laurence-Moon-Biedl, nanism hipofizar, acromegalie, gigantism, adiposogenital distrofie.

Cu toate acestea, la un număr semnificativ de pacienți (60-70%), etiologia bolii rămâne necunoscută - diabetul insipid idiopatic. Dintre formele idiopatice este necesar să se facă distincție între genetică, ereditară, observată uneori în trei, cinci și chiar șapte generații ulterioare. Tipul de moștenire este atât autosomal dominant, cât și recesiv.

Combinația de diabet zaharat si diabet insipid este, de asemenea, mai frecvent, dintre formele familiale. In prezent, se sugerează că la unii pacienți cu diabet insipid idiopatic pot fi de natură autoimună a bolii, cu leziuni ale nucleelor hipotalamice, cum ar fi distrugerea altor organe endocrine în sindroamele autoimune. Diabet insipid nefrogen este mai frecvent la copii și este cauzată de orice deficiență anatomice ale nefronilor renale (malformații congenitale, degenerare chistică, și procesele infecțioase și degenerative) amiloidoza, sarcoidoza, metoksiflyuranom otrăvire, litiu, sau un defect enzimatic funcțional: încălcarea producției cAMP în celulele tubii renali sau scăderea sensibilității la efectele sale.

formă hipotalamo-hipofizo de diabet insipid cu secreție inadecvată de vasopresină poate fi asociată cu o leziune a oricărei părți a sistemului hipotalamo neurohypophyseal. Cuplarea nucleelor neurosecretorii ale hipotalamusului și faptul că nu mai puțin de 80% din celulele care secretă vasopresina ar trebui să fie afectate pentru manifestarea clinică oferă posibilități mai mari de compensare internă. Cea mai mare probabilitate de apariție a diabetului insipid este în cazurile de leziuni în pâlnia de hipofiză, unde se combină căile neurosecretorice care leagă nucleele hipotalamice.

Deficit de Vasopresina reduce reabsorbția lichid în nefronului distal de rinichi și promovează eliberarea unei urină neconcentrat cantitate mare gipoosmolyarnoy. Poliurie apare în primul rând implică o pierdere de deshidratare intracelulară totală și intravasculara hyperosmotic fluid (peste 290 mOsm / kg) plasmă și sete, indicând o violare a homeostaziei apei. S-a stabilit că vasopresina provoacă nu numai antidiureza, ci și nareza de sodiu. Când deficiența hormonului, mai ales în timpul deshidratării, atunci cand este stimulat, de asemenea, efect de aldosteron de sodiu care reține sodiu este reținută în organism, cauzând hypernatremia și hipertonică (hiperosmolară) deshidratare.

Îmbunătățirea inactivării enzimatice a vasopresinei în ficat, rinichi, placentă (în timpul sarcinii) determină o insuficiență relativă a hormonului. Diabet insipid gestational (în continuare tranzitoriu sau stabil) poate fi de asemenea asociată cu o scădere sete prag osmolare, ceea ce mărește consumul de apă, „se răspândește“ plasma și reduce nivelul de vasopresina. Sarcina deseori agravează cursul insipidului diabet preexistent și crește necesitatea medicamentelor. Rinichii refractari congenitali sau dobândiți la vasopresina endogenă și exogenă creează, de asemenea, o deficiență relativă a hormonului în organism.

[13], [14], [15], [16], [17], [18], [19]

Patogeneza

Diabet Adevărata insipid se dezvoltă datorită deteriorării hipotalamus și / sau neurohypophysis, distrugerea oricărei părți a sistemului neurosecretor format nuclee supraoptic și paraventricular din hipotalamus, un picioare din fibre tractului și pituitare posterior lobi, însoțită de atrofia alte părți sale, precum și deteriorarea pâlnia. Nucleele hipotalamusului, în principal, în supraoptic, o scădere a numărului de neuroni cu celule mari și glioză severă. Tumorile primare Sistemul neurosecretor pentru a produce 29% din cazurile de diabet insipid, sifilis - până la 6%, și traumatismele craniene și a metastazelor în diferite părți sistem neurosecretor - până la 2-4%. Tumorile glandei pituitara anterioara, in special cele mari, contribuie la apariția edemului în pâlnia și lobul posterior al glandei pituitare, care, la rândul său, duce la dezvoltarea diabetului insipid. Cauza bolii dupa domeniul suprasellar interventie chirurgicala, deteriorarea tulpinii hipofizar și vasele sale, urmată de atrofia și dispariția celulelor nervoase din supraoptic și / sau atrofie mari și nuclee paraventricular ale lobului posterior. Într-o serie de cazuri, aceste fenomene sunt reversibile. Postnatale adenohypophysis daune (sindromul Skien) din cauza trombozei și hemoragie în tulpinii pituitară și, astfel, intrerupe cai neurosecretori de asemenea, duce la diabet insipid.

Dintre variantele ereditare ale insipidului diabetului, există cazuri cu reducerea celulelor nervoase în supraoptică și mai puțin frecvent în nucleele paraventriculare. Modificări similare sunt observate în cazurile familiale ale bolii. Defectele sintezei vasopresinelor în nucleul paraventricular sunt rareori detectate.

Insipidul diabetic necrogenic dobândit poate fi combinat cu nefroscleroza, boala polichistică a rinichilor și hidronefroza congenitală. În acest caz, în hipotalamus există hipertrofia nucleelor și a tuturor părților glandei pituitare, iar în cortexul suprarenalian - hiperplazia zonei glomerulare. Cu diabet insipid insulino-dependent nefrogenic cu vasopresină, rinichii sunt rar modificați. Uneori există o creștere a pelvisului renal sau dilatarea tubulilor de colectare. Supraoptic nucleele sunt fie neschimbate sau oarecum hipertrofate. O complicație rară a bolii este o calcificare intracraniană masivă a materiei albe a cortexului cerebral de la frontal la lobii occipitali.

Conform ultimilor ani, insipidul diabetic idiopatic este adesea asociat cu boli autoimune și anticorpi specifici de organe pentru secreția vasopresinei și, mai rar, pentru celule secretoare de oxitocină. În structurile corespunzătoare ale sistemului neurosecretor, este detectată infiltrarea limfoidă cu formarea foliculilor limfoizi și uneori o înlocuire semnificativă a parenchimului acestor structuri cu țesutul limfoid.

[20], [21], [22], [23], [24], [25]

Simptome diabet insipidus

Debutul bolii este, de obicei, acută, simptome bruște, mai puțin frecvente ale diabetului insipidus apar treptat și cresc în intensitate. Cursul diabetului insipid este cronic.

Severitatea bolii, adică severitatea poliuriei și a polidipsiei, depinde de gradul de insuficiență neurosecretorie. Cu o deficiență incompletă de vasopresină, simptomele clinice pot să nu fie la fel de clare și aceste forme necesită un diagnostic atent. Cantitatea de băutură lichidă variază de la 3 la 15 litri, însă, uneori, setea dureroasă, care nu permite bolnavului să meargă zi sau noapte, necesită saturarea a 20-40 sau mai mult de litri de apă. La copii, urina rapidă pe timp de noapte (nocturia) poate fi semnul inițial al bolii. Urina excretă este decolorată, nu conține elemente patologice, densitatea relativă a tuturor porțiunilor este foarte scăzută - 1000-1005.

Poliuria și polidipsia sunt însoțite de astenie fizică și mentală. Chiar și apetitul este redus, iar pacienții pierd în masa corpului, uneori cu tulburări primare-hipotalamice, dimpotrivă, se dezvoltă obezitatea.

Lipsa de vasopresină și poliurie influențează secreția gastrică, formarea bilei și motilitatea tractului gastrointestinal și cauza apariția constipației și gastrita gipatsidnyh cronică, colită. În legătură cu suprasarcina constantă, stomacul este adesea întins și căzut. Există uscăciunea pielii și a membranelor mucoase, o scădere a saliva și transpirații. La femei, tulburările menstruale și reproductive sunt posibile, la bărbați - o scădere a libidoului și a potenței. Copiii rămân adesea în urma creșterii, maturizării fizice și sexuale.

Sistemul cardiovascular, plămânii, ficatul de obicei nu suferă. In formele severe adevaratul diabet insipid (ereditar, postinfecțioasă, idiopatică) pentru poliurie, 40-50 sau mai mulți litri, rinichi ca urmare a supratensiunii devin insensibil la vasopresina extern și introdus complet pierde capacitatea de a concentra urina. Astfel, nefrogenul este atașat diabetului hipotalamic-insipid primar.

Tulburări psihice și emoționale caracteristice - dureri de cap, insomnie, dezechilibru emoțional până la psihoze, scăderea activității mentale. Copii - iritabilitate, lacrimă.

În cazurile în care energia pierdută în lichidul de urină nu este compensată (sensibilitate „sete“ centru, lipsa de apă redusă, efectuarea deshidratarea testului cu „dieta uscat“), există simptome de deshidratare: slăbiciune bruscă, dureri de cap, greață, vărsături (agravează deshidratare), febră, concentrației din sânge (cu o creștere a nivelului de sodiu de eritrocite, hemoglobină, azot rezidual), convulsii, excitație psihomotorie, tahicardie, hipotensiune, colaps. Aceste simptome hiperosmolară de deshidratare sunt deosebit de frecvente în congenitala diabet insipid la copii. Odata cu aceasta, atunci când diabetul insipid nefrogen pot fi reținute parțial sensibilitatea la vasopresinei.

În timpul deshidratării, în ciuda scăderii volumului sângelui circulant și a scăderii filtrării glomerulare, poliurii este conservată, concentrația de urină și osmolaritatea acesteia aproape că nu cresc (densitatea relativă 1000-1010).

Non-diabetul zaharat după intervenția chirurgicală la nivelul hipofizei sau hipotalamusului poate fi tranzitoriu sau permanent. După accidentarea accidentală, evoluția bolii este imprevizibilă, deoarece recuperările spontane sunt observate după câțiva (până la 10) ani de la rănire.

Non-diabetul la unii pacienți este combinat cu zahăr. Acest lucru se datorează vecine centrelor de localizare hipotalamici care reglează volumul de apă și un carbohidrat, și neuronii structurale și funcționale de proximitate nuclee hipotalamici care produc vasopresina și celulele B pancreatice.

[26], [27], [28], [29], [30], [31]

Diagnostice diabet insipidus

In cazuri tipice, diagnosticul nu este dificil și se bazează pe identificarea poliurie, polidipsie, hiperosmolaritatea plasma (mai mare de 290 mOsm / kg), hipernatremie (mai mare de 155 meq / l), urină gipoosmolyarnosti (100-200 mOsm / kg) , cu o densitate relativ scăzută. Determinarea simultană a osmolalității plasmei și a urinei oferă informații fiabile despre perturbarea homeostaziei apei. Pentru a clarifica natura bolii, analizați cu atenție istoricul și rezultatele examinărilor radiologice, oftalmologice și neurologice. Dacă este necesar, apelați la tomografie computerizată. O importanță decisivă în diagnostic ar putea fi determinarea concentrațiilor plasmatice bazale și stimulate ale vasopresinei, dar acest studiu este inaccesibil practicii clinice.

[32], [33], [34],

Diagnostic diferentiat

Insipid Diabetul diferenția cu un număr de boli asociate cu poliurie și polidipsie: diabetică polidipsie, psihogenă, poliurie etapă compensatorie în azotemicheskoy glomerulonefrită cronică și nefroscleroza.

Vazopressinrezistentny diabet insipid (congenitale și dobândite) se diferențiază cu poliurie care apar în hiperaldosteronism primar, hiperparatiroidism cu nefrocalcinoză, sindromul de adsorbție depreciate în intestin.

Polidipsia psihogenică - idiopatică sau în legătură cu boala mintală - se caracterizează printr-o sete primară. Este cauzată de tulburări funcționale sau organice în centrul setei, ducând la aportul necontrolat de cantități mari de lichid. Creșterea volumului fluidului circulant reduce presiunea osmotică și, prin sistemul receptorilor osmoregulatori, reduce nivelul vasopresinei. Astfel (secundar) există o poliurie cu o densitate relativă scăzută de urină. Osmolaritatea plasmei și nivelul de sodiu din acesta sunt normale sau oarecum reduse. Restricționarea aportului de lichide și deshidratare stimularea vasopresinei endogene la pacienți cu polidipsia psihogenă, spre deosebire de pacienții cu diabet insipid, nu violează condiția generală, cantitatea de urină este redusă în mod corespunzător, iar densitatea relativă și osmolaritatea sunt normalizate. Cu toate acestea, în timpul rinichi prelungite poliuria își pierd treptat capacitatea de a răspunde la vasopresina creștere maximă în urină osmolalității (mOsm la 900-1200 / kg), și chiar și atunci când o densitate relativă normalizare polidipsie primară nu poate avea loc. La pacienții cu diabet insipid, la reducerea cantității de lichid primit deteriorează starea generală, sete devine dureroasă, se dezvoltă deshidratare, iar cantitatea de urină, osmolaritatea și densitatea relativă nu se modifică semnificativ. În acest sens, diferential deshidratare test de diagnosticare xerofagia trebuie efectuată într-un mediu spitalicesc, iar durata acesteia nu trebuie să depășească durata maximă de 6-8 ore, cu teste de anduranta - .. 14 de ore în efectuarea urina de test a fost colectat la fiecare oră. Densitatea relativă și volumul său sunt măsurate în fiecare porție orară și greutatea corporală - după fiecare litru de urină extrasă. Absența unei dinamici semnificative a densității relative în următoarele două porțiuni, cu o pierdere de 2% din greutatea corporală, indică lipsa stimulării vasopresinei endogene.

În scopul diagnosticului diferențial cu polidipsie psihogenică, uneori se utilizează o probă cu injecție intravenoasă de soluție de clorură de sodiu 2,5% (50 ml se injectează timp de 45 de minute). La pacienții cu polidipsie psihogenică, o creștere a concentrației osmotice din plasmă stimulează rapid eliberarea vasopresinei endogene, cantitatea de urină eliberată scade și crește densitatea sa relativă. În insipidul diabetului, volumul și concentrația de urină nu se schimbă semnificativ. Trebuie remarcat faptul că copiii sunt foarte greu să tolereze testul cu sarcină de sare.

Introducerea medicamentelor cu vasopresină cu adevărat insipid diabet reduce poliuria și, în consecință, polidipsia; în timp ce cu polidipsie psihogenică, în legătură cu introducerea vasopresinei, pot apărea dureri de cap și simptome de intoxicație cu apă. Cu insipidul diabetului nefrogenic, administrarea medicamentelor cu vasopresină este ineficientă. În prezent, în scopuri de diagnostic, se folosește efectul supresiv al analogului sintetic al vasopresinei asupra factorului VIII al coagulării sângelui. La pacienții cu forme latente de diabet insipid nefrogen și în familii cu risc de boală, nu există nici un efect de supresie.

În cazul diabetului, poliuria nu este la fel de mare ca în cazul non-zahărului, iar urina este hipertensivă. În sânge - hiperglicemia. Când zahărul combinat și insipidul diabetic cresc concentrația de urină, dar chiar și cu un conținut ridicat de zahăr în acesta, densitatea sa relativă este redusă (1012-1020).

Cu diureza de polurie azotomică compensatorie nu depășește 3-4 litri. Hipoesosterenuria se observă cu fluctuații în densitatea relativă de 1005-1012. Creșterea concentrației sanguine de creatinină, uree și azot rezidual în urină - eritrocite, cilindrii de proteine. O serie de boli cu modificări degenerative ale rinichiului poliurie și polidipsie și vazopressinrezistentnoy (hiperaldosteronism primar, sindromul hiperparatiroidism de adsorbție afectată în intestin, Fanconi nefronoftiz, tubulopatia) trebuie diferentiata de diabet insipid.

La aldosteronismul primar, se observă hipokaliemie, care cauzează distrofie a epiteliului tubulelor renale, poliuriei (2-4 L), hipoisostereniei.

Hiperparatiroidismul cu hipercalcemie și nefrocalcinoză, care inhibă legarea vasopresinei de receptorii tubulari, cauzează poliurie ușoară și hipoisosterenurie.

Când sindromul de adsorbție afectată în intestin ( „sprue“) - debilitante diaree, malabsorbție de electroliți în intestin, proteine, vitamine, gipoizostenuriya, poliurie moderata.

Nefronoftiz Fanconi - boli congenitale la copii - în stadii incipiente se caracterizează prin poliurie și polidipsie numai, unite mai târziu prin reducerea de calciu și fosfor în sânge creșterea, anemie, osteopatie, proteinurie și insuficiență renală.

Tratament diabet insipidus

Tratamentul diabetului insipid este în primul rând etiologic. Formele simptomatice necesită eliminarea bolii subiacente.

Cu tumori de hipofizare sau hipotalamus - intervenție chirurgicală sau radioterapie, introducerea de ytriu radioactiv, criodestrucția. În natura inflamatorie a bolii - antibiotice, medicamente antiinflamatoare specifice, deshidratare. Cu hemoblastoză - terapie cu agenți citostatici.

Indiferent de natura procesului primar, toate formele de boală cu producție insuficientă de vasopresină necesită terapie de substituție. Până de curând, medicamentul cel mai frecvent a fost pudra de adiurecrin pentru uz intranazal, conținând activitatea vasopresoare a extractului lobului posterior al glandei pituitare a bovinelor și a porcilor. Inhalarea 0,03-0,05 g adiurecrine după 15-20 minute dă efect antidiuretic care durează 6-8 ore. Cu o bună sensibilitate și portabilitate 2-3 medicament de inhalare ori în timpul zilei, pentru a reduce cantitatea de urină 1.5-3 l și elimină setea. Copiii primesc medicamentul ca un unguent, dar eficacitatea acestuia este scăzută. În procesele inflamatorii din mucoasa nazală, absorbția adiurecrinei este afectată și eficacitatea medicamentului este redusă drastic.

Pituitrina subcutanată (extract solubil în apă al lobului posterior al bovinelor hipofizar sacrificare, care cuprinde vasopresina si oxitocina) mai greu tolerată, necesită injectare sistematică (de 2-3 ori pe zi, timp de 1 ml - 5 U), de multe ori provoacă reacții alergice și simptome ale unei supradoze. Atunci când organismul este excesivă și adiurecrine și pituitrina apar simptome de intoxicație cu apă: dureri de cap, dureri abdominale, diaree, retenție de lichide.

În ultimii ani, în loc de adiurecrin, un analog sintetic al vasopresinei, adiuretin, este utilizat mai des, un medicament cu un efect antidiuretic pronunțat și complet lipsit de proprietăți vasopresoare. Conform tolerabilității și eficacității clinice, aceasta depășește în mod semnificativ adiurecrinul. Se administrează intranazal - 1-4 picături în fiecare nară de 2-3 ori pe zi. Se recomandă utilizarea unor doze minim eficiente, deoarece supradozajul determină retenție de lichide și hiponatremie, adică imită sindromul de producere inadecvată a vasopresinei.

În străinătate, se utilizează cu succes analogul intranazal sintetic al vasopresinei (1-desamino-8D-arginină vasopresină - DDAVP). Cu toate acestea, există rapoarte izolate despre posibilitatea reacțiilor alergice la administrarea DDAPV. Se raportează administrarea eficientă a acestui medicament sau a hidroclorotiazidei în combinație cu indometacinul, care blochează sinteza prostaglandinelor la copiii cu diabet insipid nefrogenic. Analogii sintetici ai vasopresinei pot îmbunătăți starea pacienților cu diabet nefrogen, în care sensibilitatea la vasopresină este parțial conservată.

Efect simptomatic pentru paradoxale diabet insipid, hipotalamice nefrogen si da diuretice tiazidice grup (de exemplu, hidroclorotiazidă - 100 mg pe zi), reducerea filtrării glomerulare și excreția de sodiu în scăderea cantității de urină cu 50-60%. În acest caz, excreția de potasiu este crescută, în legătură cu care este necesar să se monitorizeze constant nivelul acesteia în sânge. Efectul medicamentelor tiazidice nu este observat la toți pacienții și este slăbit în timp.

Hipoglicemia orală de medicamente clorpropamidă este, de asemenea, eficientă la un număr de pacienți cu insipid diabet zaharat, mai ales atunci când este combinată cu diabet zaharat, într-o doză zilnică de 250 mg de 2-3 ori pe zi. Mecanismul acțiunii sale antidiuretice nu este complet elucidat. Se presupune că clorpropamida este eficientă numai dacă organismul are cel puțin o cantitate minimă de vasopresină proprie, efectul căreia potențează. Nu este exclusă stimularea sintezei vasopresinei endogene și creșterea sensibilității tubulilor renale la aceasta. Efectul terapeutic se manifestă după a treia-a patra zi de tratament. Pentru a evita hipoglicemia și hiponatremia în timpul aplicării clorpropamidei, este necesară monitorizarea nivelului de glucoză și sodiu din sânge.

Prognoză

Capacitatea de a lucra pentru pacienții cu insipid diabet depinde de gradul de compensare a metabolismului apei perturbat și de formele simptomatice - de natura și modul de desfășurare a bolii de bază. Utilizarea adiuretinului permite multor pacienți să restaureze complet homeostazia apei și capacitatea de lucru.

În prezent, nu se știe cum să se prevină insipidul diabetic "idiopatic". Prevenirea simptomatice formele sale se bazeaza pe diagnosticarea precoce și tratamentul infecțiilor acute și cronice, leziuni la nivelul capului, inclusiv tribale si intra-uterin, tumori cerebrale si pituitare (vezi. Etiologia).

[35], [36], [37],