Hepatită cronică

Hepatita cronică este un proces inflamator difuz polietiologic în ficat, cu o durată mai mare de 6 luni (Recomandările Congresului European (Roma, 1988) și Mondial (Los Angeles, 1994) de Gastroenterologi). Spre deosebire de ciroza hepatică, hepatita cronică nu perturbă arhitectura ficatului.

Principalele cauze sunt hepatita virală B sau C, procesele autoimune (hepatita autoimună) și medicamentele. Mulți pacienți nu au antecedente de hepatită acută, iar primul semn al hepatitei cronice este o creștere asimptomatică a nivelului de aminotransferaze. La unii pacienți, prima manifestare a bolii este ciroza hepatică sau complicațiile acesteia (de exemplu, hipertensiunea portală). Biopsia hepatică este necesară pentru confirmarea diagnosticului, clasificarea și determinarea severității procesului.

Terapia are ca scop tratarea complicațiilor și a cauzei subiacente (de exemplu, glucocorticoizi pentru hepatita autoimună, terapie antivirală pentru hepatita virală). Transplantul hepatic este de obicei indicat în stadiul final al bolii.

Hepatita cronică este o boală răspândită. Conform lui AF Bluger și N. Novitsky (1984), prevalența hepatitei cronice este de 50-60 de pacienți la 100.000 de locuitori.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Ce cauzează hepatita cronică?

Hepatita cronică este în general definită ca o boală care durează mai mult de 6 luni, deși acest interval de timp este arbitrar. Virusul hepatitei B (VHB) și virusul hepatitei C (VHC) sunt cele mai frecvente cauze ale hepatitei cronice; 5-10% din infecțiile cu VHB (cu sau fără coinfecție cu hepatita D) și aproximativ 75% din infecțiile cu VHC devin cronice. Virusurile hepatitei A și E nu provoacă hepatită cronică. Deși mecanismul de dezvoltare a cronicității nu este pe deplin înțeles, afectarea hepatică este determinată în principal de răspunsul imun al organismului la infecție.

Multe cazuri sunt idiopatice. Un procent ridicat de cazuri de hepatită cronică idiopatică prezintă caracteristici proeminente ale leziunilor hepatocelulare imune (hepatită autoimună), inclusiv prezența markerilor imuni serologici; asocierea cu haplotipuri de antigene de histocompatibilitate caracteristice bolilor autoimune (de exemplu, HLA-B1, HLA-B8, HLA-DR3, HLA-DR4); predominanța limfocitelor T și a plasmocitelor în preparatele histologice ale leziunilor hepatice; imunitate celulară afectată și funcție imunoreglatoare în studiile in vitro; asocierea cu alte boli autoimune (de exemplu, artrita reumatoidă, anemia hemolitică autoimună, glomerulonefrita proliferativă) și un răspuns pozitiv la terapia cu glucocorticoizi sau imunosupresoare. Uneori, hepatita cronică are manifestări atât ale hepatitei autoimune, cât și ale unei alte afecțiuni hepatice cronice (de exemplu, ciroza biliară primară, hepatita virală cronică). Aceste afecțiuni se numesc sindroame de suprapunere.

Multe medicamente, inclusiv izoniazida, metildopa, nitrofuranii și uneori paracetamolul, pot provoca hepatită cronică. Mecanismul hepatitei depinde de medicament și poate implica un răspuns imun modificat, formarea de intermediari citotoxici sau tulburări metabolice determinate genetic.

Alte cauze ale hepatitei cronice includ hepatita alcoolică și steatohepatita nonalcoolică. Mai rar, hepatita cronică este cauzată de deficitul de alfa _1- antitripsină sau de boala Wilson.

Anterior, hepatita cronică era clasificată pe baza caracteristicilor histologice și includea hepatita cronică persistentă, hepatita lobulară cronică și hepatita cronică activă. Ultima clasificare ia în considerare etiologia, intensitatea inflamației și necrozei (severitatea) și gradul de fibroză (stadiul), determinate prin examen histologic. Inflamația și necroza sunt potențial reversibile; fibroza este de obicei ireversibilă.

Cauzele hepatitei cronice

Simptomele hepatitei cronice

Manifestările clinice sunt variabile. În aproximativ o treime din cazuri, acestea se dezvoltă după hepatita acută, dar cel mai adesea treptat. Mulți pacienți sunt asimptomatici, în special în infecția cronică cu VHC. Semne precum stare generală de rău, anorexie și oboseală apar adesea, uneori cu febră ușoară și disconfort vag în abdomenul superior. Icterul este de obicei absent. Adesea, în special în infecția cu VHC, primele manifestări clinice sunt semne de boală hepatică cronică (de exemplu, splenomegalie, păianjeni sau steluțe vasculare, eritem palmar, durere în partea dreaptă ). Unii pacienți cu hepatită cronică pot dezvolta colestază. În procesul autoimun, în special la femeile tinere, manifestările bolii pot implica practic orice sistem al corpului și includ caracteristici precum acnee, amenoree, artralgie, colită ulcerativă, fibroză pulmonară, tiroidită, nefrită și anemia hemolitică.

Infecția cronică cu VHC este uneori asociată cu lichen plan (lichen Wilson), vasculită mucocutanată, glomerulonefrită, porfirie cutanată tardivă și, posibil, limfom cu celule B non-Hodgkin. Aproximativ 1% dintre pacienți dezvoltă crioglobulinemie cu oboseală, mialgii, artralgii, neuropatie, glomerulonefrită și erupții cutanate (urticarie, purpură sau vasculită leucocitoclastică); crioglobulinemia asimptomatică este mai frecventă.

Diagnosticul hepatitei cronice

Diagnosticul trebuie luat în considerare la pacienții cu simptome similare, cu observări incidentale de aminotransferaze crescute și antecedente de hepatită acută. Testele funcționale hepatice (dacă nu au fost efectuate anterior) trebuie să includă ALT și AST serice, fosfataza alcalină și bilirubina. Aminotransferazele crescute sunt cele mai caracteristice constatări de laborator. Deși nivelurile enzimelor pot varia, acestea sunt de obicei între 100 și 500 UI/l. ALT este de obicei mai mare decât AST. Nivelurile de aminotransferaze pot fi normale în hepatita cronică dacă boala este stabilă, în special în infecția cu VHC.

Fosfataza alcalină este de obicei normală sau ușor crescută, dar ocazional poate fi semnificativ crescută. Bilirubina este de obicei normală în cazurile ușoare și fără progresia bolii. Cu toate acestea, modificările acestor teste de laborator nu sunt specifice și pot fi datorate altor boli, cum ar fi boala hepatică alcoolică, hepatita virală acută recurentă și ciroza biliară primară.

Dacă rezultatele testelor de laborator confirmă manifestările clinice ale hepatitei, se efectuează teste serologice pentru virusuri pentru a exclude VHB și VHC. Dacă aceste teste nu confirmă o etiologie virală, sunt necesare teste suplimentare. Testele inițiale includ determinarea autoanticorpilor, imunoglobulinelor și nivelurilor de alfa1-antitripsină. Copiii și adolescenții sunt examinați pentru boala Wilson cu determinarea nivelurilor de ceruloplasmină. Imunoglobulinele serice crescute sugerează hepatită autoimună cronică, dar nu sunt definitive. Hepatita autoimună este de obicei diagnosticată prin prezența anticorpilor antinucleari (ANA) în titruri mai mari de 1:80 (la adulți) sau 1:20 (la copii), anticorpi anti-mușchi neted sau anticorpi anti-microzomi hepatici și renali de tip 1 (anti-LKMI).

Spre deosebire de hepatita acută, biopsia hepatică este necesară atunci când se suspectează hepatita cronică. Anumite cazuri de hepatită cronică se pot prezenta doar cu necroză hepatocelulară ușoară și infiltrare a celulelor inflamatorii, de obicei în zona venulelor portale, cu arhitectură acinară normală și fibroză puțină sau deloc. Astfel de cazuri sunt rareori evidente clinic și de obicei nu progresează spre ciroză. În cazurile mai severe, biopsia relevă de obicei necroză periportală cu infiltrare a celulelor mononucleare, însoțită de fibroză periportală și proliferarea căilor biliare de severitate variabilă. Arhitectura acinară poate fi distorsionată de zone de leziuni și fibroză, iar uneori ciroza manifestă este asociată cu caracteristici ale hepatitei în curs de desfășurare. De asemenea, se efectuează biopsie pentru a evalua severitatea și stadiul bolii.

În majoritatea cazurilor, o cauză specifică a hepatitei cronice nu poate fi identificată prin biopsie, deși cazurile datorate infecției cu VHB pot fi diferențiate prin prezența hepatocitelor mate și colorarea specifică a componentelor VHB. Hepatita autoimună prezintă de obicei o infiltrare limfocitară și plasmatică mai pronunțată. Pacienții cu dovezi histologice, dar nu serologice, de hepatită cronică autoimună trebuie evaluați pentru diversele sale variante; multe dintre acestea pot corespunde unor sindroame de suprapunere.

Albumina serică și PT trebuie măsurate pentru a evalua severitatea procesului; albumina scăzută și PT prelungit sunt caracteristice insuficienței hepatice. Dacă apar simptome sau semne de crioglobulinemie în hepatita cronică, în special în hepatita cronică C, trebuie măsurate nivelurile de crioglobuline și factorul reumatoid; nivelurile ridicate ale factorului reumatoid și nivelurile scăzute ale complementului sugerează, de asemenea, crioglobulinemie.

Pacienții cu hepatită cronică B ar trebui să fie supuși unei ecografii anuale și testării alfa-fetoproteinei serice pentru a exclude carcinomul hepatocelular, deși raportul cost-eficiență al acestei abordări este controversat. Pacienții cu hepatită cronică C ar trebui să fie examinați pentru CHC numai dacă apare ciroză.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Tratamentul hepatitei cronice

Scopul tratamentului este de a trata complicațiile (de exemplu, ascita, encefalopatia) și cauza subiacentă. Medicamentele care pot cauza hepatita trebuie întrerupte. Bolile subiacente, cum ar fi boala Wilson, trebuie tratate. În hepatita virală cronică B, profilaxia de contact poate fi utilă; glucocorticoizii și medicamentele imunosupresoare trebuie evitate deoarece acestea amplifică replicarea virală. Profilaxia de contact nu este necesară pentru infecția cu VHC.

Tratamentul hepatitei autoimune

Glucocorticoizii, cu sau fără azatioprină, prelungesc supraviețuirea la pacienții cu hepatită autoimună. Prednisolonul se administrează de obicei în doză de 30-40 mg pe cale orală, o dată pe zi, apoi se reduce treptat până la cea mai mică doză care menține aminotransferazele la niveluri normale sau aproape normale. Unii cercetători administrează concomitent azatioprină în doze de 1-1,5 mg/kg pe cale orală, o dată pe zi; alții adaugă azatioprină numai dacă dozele mici de prednisolon nu mențin supresia. Majoritatea pacienților necesită terapie pe termen lung cu doze mici. Transplantul hepatic este indicat numai în stadiile finale ale bolii.

Tratamentul hepatitei cronice B

Tratamentul este indicat la pacienții HBeAg-pozitivi cu niveluri crescute de aminotransferază. Terapia are ca scop eliminarea ADN-ului VHB și convertirea pacientului de la HBeAg la anti-HBe; pierderea HBsAg seric apare la aproximativ 10% dintre pacienți. Interferonul (IFN, de obicei IFN-a 2b) sau lamivudina sunt utilizați pentru tratament.

Interferonul se administrează subcutanat în doză de 5 milioane UI zilnic sau 10 milioane UI subcutanat de trei ori pe săptămână, timp de 4 luni. La aproximativ 40% dintre pacienți, acest regim elimină ADN-ul VHB și induce seroconversia la anti-HBe; un efect pozitiv este de obicei anunțat de o creștere tranzitorie a nivelului de aminotransferază. Interferonul se administrează injectabil și este adesea prost tolerat. Primele 1-2 doze provoacă un sindrom asemănător gripei. Ulterior, interferonul poate provoca oboseală, stare generală de rău, depresie, supresia măduvei osoase și, rareori, infecții bacteriene sau tulburări autoimune. La pacienții cu ciroză avansată, interferonul poate accelera dezvoltarea insuficienței hepatice, astfel încât ciroza este o contraindicație pentru utilizarea sa. Alte contraindicații includ insuficiența renală, imunosupresia, transplantul de organe, citopeniile și abuzul de substanțe. Pacienții cu infecție cu VHB și coinfecție cu virusul hepatitei D răspund de obicei slab la terapie. Spre deosebire de hepatita cronică C, utilizarea interferonului pegilat în hepatita cronică B nu a fost bine studiată, dar primele rapoarte par încurajatoare.

Alternativ, se administrează lamivudină 100 mg pe cale orală, o dată pe zi. Deși lamivudina, spre deosebire de interferon, are puține efecte secundare, necesită și terapie pe termen lung, adesea timp de mulți ani. Lamivudina reduce nivelurile de ADN VHB și aminotransferază la aproape toți pacienții, dar recidiva apare după oprirea administrării medicamentului înainte de seroconversia de la HBeAg la anti-HBeg. Seroconversia apare la aproximativ 15-20% dintre pacienți după un an de tratament, crescând la aproximativ 40% după 3 ani. Dezvoltarea rezistenței la medicament este frecventă în cazul tratamentului pe termen lung. Spre deosebire de interferon, lamivudina poate fi administrată pacienților cu ciroză avansată cauzată de infecția cu VHB, deoarece nu provoacă dezvoltarea insuficienței hepatice. Combinația de interferon și lamivudină nu pare să aibă mai mult succes decât terapia cu oricare dintre medicamente administrată singur.

Adefovirul (administrat oral) va deveni probabil medicamentul standard pentru tratarea hepatitei cronice B, dar sunt necesare mai multe cercetări. În general, este sigur, iar rezistența se dezvoltă rar.

Transplantul hepatic ar trebui luat în considerare doar în stadiile finale ale bolii hepatice induse de VHB, însă infecția atacă grefa agresiv, iar prognosticul este mai puțin favorabil decât în cazul transplantului hepatic efectuat pentru alte indicații. Terapia pe termen lung cu lamivudină după transplant îmbunătățește prognosticul.

Tratamentul hepatitei cronice C

În hepatita cronică C, tratamentul este indicat dacă nivelurile de aminotransferază sunt crescute și rezultatele biopsiei demonstrează un proces inflamator activ cu dezvoltarea fibrozei. Terapia vizează eliminarea ARN-ului VHC (răspuns susținut), care este însoțită de normalizarea constantă a nivelurilor de aminotransferază și încetarea progresiei histologice a procesului.

Terapia combinată cu interferon pegilat plus ribavirină dă rezultate mai bune. Interferonul-2b pegilat în doză de 1,5 mcg/kg administrat subcutanat o dată pe săptămână și interferonul-2a pegilat în doză de 180 mcg administrat subcutanat o dată pe săptămână dau rezultate comparabile. Ribavirina se administrează de obicei în doză de 500-600 mg pe cale orală, de două ori pe zi, deși o doză de 400 mg de două ori pe zi poate fi suficientă pentru genotipurile 2 și 3 ale virusului.

Genotipul și încărcătura virală a VHC sunt determinate înainte de tratament, deoarece acestea influențează regimul de tratament. Genotipul 1 este cel mai frecvent și relativ rezistent la terapie. Terapia combinată se administrează timp de 1 an; răspunsul susținut se observă la aproximativ 45-50% dintre pacienți. Rezultatele sunt mai favorabile la pacienții cu boală în stadiu incipient și mai puțin favorabile la cei cu ciroză avansată. Încărcătura virală a VHC trebuie determinată după 3 luni; dacă nivelurile de ARN nu au scăzut cu cel puțin 2 log față de valorile inițiale, tratamentul se oprește.

Genotipurile 2 și 3, mai puțin frecvente, sunt mai ușor de tratat. Terapia combinată este necesară doar 6 luni și produce un răspuns complet și susținut la aproximativ 75% dintre pacienți. Tratamentul mai lung nu îmbunătățește rezultatele.

În cazul interferonului pegilat, efectele adverse sunt similare cu cele ale interferonului standard, dar pot fi oarecum mai puțin severe. La unii pacienți cu efecte adverse severe, tratamentul trebuie întrerupt. Medicamentul trebuie utilizat cu precauție și nu trebuie utilizat la pacienții cu dependență de medicamente sau tulburări psihiatrice majore. Ribavirina este în general bine tolerată, dar provoacă frecvent anemie hemolitică; doza trebuie redusă dacă hemoglobina scade la mai puțin de 10 g/dl. Ribavirina este teratogenă atât la bărbați, cât și la femei; pacienții trebuie să utilizeze metode contraceptive eficiente în timpul tratamentului și timp de 6 luni după finalizarea tratamentului. Pacienților intoleranți la ribavirină trebuie să li se administreze interferon pegilat, dar monoterapia cu interferon nu este la fel de eficientă ca terapia combinată. Monoterapia cu ribavirină nu are niciun efect.

În majoritatea centrelor de transplant, cea mai frecventă indicație pentru transplantul hepatic la pacienții adulți este ciroza progresivă cauzată de infecția cu VHC. Deși infecția cu VHC reapare în grefă, evoluția infecției este de obicei prelungită, iar supraviețuirea pe termen lung este relativ ridicată.

Prognosticul hepatitei cronice

Prognosticul este foarte variabil. Hepatita cronică indusă de medicamente se vindecă adesea complet după întreruperea tratamentului. Cazurile netratate datorate infecției cu VHB se pot vindeca (rareori), pot progresa rapid sau pot progresa lent pe parcursul unui deceniu spre ciroză. Rezoluția începe adesea cu o agravare tranzitorie a bolii și are ca rezultat seroconversia HBeAg la anti-HBe. Infecția concomitentă cu HDV are ca rezultat cea mai severă formă de hepatită cronică B; fără tratament, ciroza se dezvoltă la 70% dintre pacienți. Hepatita cronică C netratată progresează spre ciroză la 20-30% dintre pacienți, deși acest proces poate dura decenii. Hepatita autoimună cronică este de obicei tratabilă, dar ocazional duce la fibroză progresivă și adesea la ciroză.

Hepatita cronică B crește riscul de a dezvolta carcinom hepatocelular; riscul crește și în cazul hepatitei cronice C, dar numai dacă se dezvoltă ciroză hepatică.