Metastaze la ficat

Ficatul este cea mai frecventă localizare a metastazelor tumorale hematogene, indiferent dacă tumora primară este drenată de sistemul venos portă sau de alte vene ale circulației sistemice.

Metastazele hepatice sunt frecvente în multe tipuri de cancer, în special cele care își au originea în tractul gastrointestinal, sân, plămâni și pancreas. Simptomele inițiale sunt de obicei nespecifice (de exemplu, pierdere în greutate, disconfort în cadranul superior drept), dar uneori se prezintă cu simptome ale cancerului primar. Metastazele hepatice sunt suspectate la pacienții cu pierdere în greutate, hepatomegalie și tumori primare cu risc crescut de metastaze hepatice. Diagnosticul este de obicei confirmat prin studii imagistice, cel mai frecvent ecografie sau tomografie computerizată helicoidală cu substanță de contrast. Tratamentul include de obicei chimioterapie paliativă.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Epidemiologie

Metastazele hepatice se găsesc la aproximativ o treime dintre pacienții cu cancer, iar în cazul cancerelor de stomac, sân, plămâni și colon, acestea sunt observate la jumătate dintre pacienți. Următoarele metastaze hepatice ca frecvență sunt cancerul esofagian, cancerul pancreatic și melanomul. Metastazele hepatice cauzate de cancerul de prostată și ovarian sunt extrem de rare.

Cancerul hepatic metastatic este mai frecvent decât cancerul hepatic primar și uneori este prima manifestare clinică a unei tumori maligne la nivelul tractului gastrointestinal, sânului, plămânilor sau pancreasului.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Patogeneza

Invazia hepatică de către tumori maligne ale organelor vecine, metastazele retrograde prin căile limfatice și răspândirea de-a lungul vaselor de sânge sunt relativ rare.

Embolii portali pătrund în ficat din tumorile maligne ale sistemului venos portal. Ocazional, tumorile primare ale uterului și ovarelor, rinichilor, prostatei sau vezicii urinare pot invada țesuturile adiacente care drenează în sistemul venos portal, ducând posibil la metastaze embolitice la nivelul ficatului; cu toate acestea, metastazele hepatice din aceste organe sunt extrem de rare.

Însămânțarea metastatică prin artera hepatică, care aparent apare frecvent, este dificil de stabilit histologic, deoarece imaginea este aceeași ca în cazul metastazelor intrahepatice.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Imagine macroscopică

Gradul de afectare hepatică poate varia. Este posibil să se detecteze microscopic doar 1-2 ganglioni sau un ficat semnificativ mărit, „umplut” cu metastaze. Adesea, masa hepatică atinge 5000 g. A fost descris un caz în care masa ficatului afectat de metastaze a fost de 21.500 g. Metastazele sunt de obicei albe și au limite clare. Consistența tumorii depinde de raportul dintre volumul celulelor tumorale și stroma fibroasă. Uneori se observă înmuierea părții centrale a tumorii, necroza acesteia și impregnarea hemoragică. Necroza centrală a ganglionilor metastatici este o consecință a alimentării insuficiente cu sânge; duce la apariția de retracții pe suprafața ficatului. Perihepatita se dezvoltă adesea pe ganglionii metastatici situați la periferie. Ganglionii sunt uneori înconjurați de o zonă de hiperemie venoasă. Se observă adesea invazia în vena portă. Arterele sunt rareori afectate de trombi tumorali, deși pot fi înconjurate de țesut malign.

Celulele tumorale metastazează rapid, implicând zone extinse din ficat atât prin căile limfatice perivasculare, cât și de-a lungul ramurilor venei porte.

Rezultatele angiografiei indică faptul că, spre deosebire de carcinomul hepatocelular, aportul arterial de sânge către metastazele hepatice este slab. Acest lucru este valabil mai ales pentru metastazele provenite de la tumorile gastrointestinale primare.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Examinarea histologică

Metastazele hepatice pot avea aceeași structură histologică ca și tumora primară. Totuși, aceasta nu este regula; adesea leziunea primară este o tumoră extrem de diferențiată, în timp ce metastazele hepatice pot fi atât de slab diferențiate încât originea lor nu poate fi determinată prin examen histologic.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]

Simptome metastaze hepatice

Metastazele hepatice incipiente pot fi asimptomatice. Semnele nespecifice (de exemplu, pierderea în greutate, anorexia, febra) sunt cele mai frecvente la început. Ficatul poate fi mărit, ferm și sensibil; hepatomegalia marcată cu noduli ușor palpabili demonstrează o boală progresivă. Simptomele rare, dar caracteristice, includ o frecare a ficatului și durere toracică pleuritică, durere în flancul drept. Splenomegalia se dezvoltă uneori, în special în cancerul pancreatic. Diseminarea tumorii cu afectare peritoneală poate provoca ascită, dar icterul este de obicei absent sau ușor, cu excepția cazului în care tumora provoacă obstrucție biliară. În stadiul terminal, icterul progresiv și encefalopatia hepatică anunță moartea.

Tabloul clinic poate consta în simptome de metastaze hepatice și simptome ale tumorii primare.

Pacienții se plâng de stare generală de rău, oboseală crescută și pierdere în greutate. Senzația de distensie și greutate în abdomenul superior este cauzată de o mărire a ficatului. Uneori este posibilă durerea abdominală acută sau paroxistică, care simulează colica biliară. Sunt posibile febra și transpirațiile.

În cazurile de pierdere semnificativă în greutate, pacienții apar emaciați, iar abdomenul este mărit. Ficatul poate avea dimensiuni normale, dar uneori se mărește atât de mult încât contururile sale sunt vizibile în abdomenul superior. Ganglionii metastatici au o consistență densă, uneori cu depresiuni ombilicale la suprafață. Deasupra lor se poate auzi zgomot de frecare. Din cauza vascularizației deficitare, zgomotul arterial este absent. Splenomegalia este frecventă, chiar și cu permeabilitate normală a venei porte. Icterul este ușor sau absent. Icterul intens indică invazia căilor biliare mari.

Edemul extremităților inferioare și dilatarea venelor peretelui abdominal anterior indică compresia venei cave inferioare de către ficatul afectat.

Ganglionii limfatici supraclaviculari din dreapta pot fi afectați.

Revărsatul pleural, împreună cu alte simptome locale, poate indica metastaze la plămâni sau prezența unei tumori primare în plămân.

Dezvoltarea ascitei reflectă implicarea peritoneului în proces și, în unele cazuri, tromboza venei porte. Ca urmare a trombozei venei porte și a hipertensiunii portale, se pot dezvolta sângerări. O complicație rară a metastazelor hepatice cauzate de cancerul de sân, cancerul de colon sau cancerul pulmonar cu celule mici este dezvoltarea icterului mecanic.

Metastazele sunt cea mai frecventă cauză a măririi reale a ficatului.

Hipoglicemia este un simptom rar al metastazelor hepatice. Tumora primară este de obicei sarcomul. În cazuri rare, infiltrarea tumorală masivă și infarctele parenchimului hepatic pot duce la insuficiență hepatică fulminantă.

Dacă tumorile carcinoide maligne ale intestinului subțire și bronhiilor sunt însoțite de tulburări vasomotorii și stenoză bronșică, atunci metastaze multiple sunt întotdeauna detectate în ficat.

Decolorarea scaunului apare numai în cazul obstrucției complete a canalului biliar. Dacă tumora primară este localizată în tractul digestiv, testul de scaun pentru sânge ocult poate fi pozitiv.

[ 42 ], [ 43 ], [ 44 ], [ 45 ]

Diagnostice metastaze hepatice

Dacă se suspectează metastaze hepatice, se efectuează de obicei teste funcționale hepatice, dar acestea nu sunt de obicei specifice pentru această patologie. De obicei, fosfataza alcalină, gama-glutamil transpeptidaza și uneori - într-o măsură mai mare decât alte enzime - LDP sunt crescute; nivelurile de aminotransferază variază. Studiile instrumentale sunt destul de sensibile și specifice. Ecografia este de obicei informativă, dar CT-ul spiralat cu substanță de contrast oferă adesea rezultate mai precise. RMN-ul este relativ precis.

Biopsia hepatică oferă un diagnostic definitiv și se efectuează atunci când alte studii sunt insuficient informative sau când este necesară verificarea histologică (de exemplu, tipul de celule metastazate hepatice) pentru a selecta o metodă de tratament. Biopsia se efectuează de preferință sub ghidaj ecografic sau CT.

[ 46 ]

Indicatori biochimici

Chiar și cu un ficat mare, funcția sa poate fi păstrată. Compresia căilor biliare intrahepatice relativ mici poate să nu fie însoțită de icter. Bila poate curge prin canalele neafectate. O creștere a nivelului de bilirubină serică peste 2 mg% (34 μmol/l) indică o încălcare a permeabilității căilor biliare mari în regiunea portului hepatic.

Criteriile biochimice pentru afectarea hepatică prin metastaze includ creșterea activității fosfatazei alcaline sau a LDH. Este posibilă o activitate crescută a transaminazelor serice. Dacă concentrația de bilirubină din ser, precum și activitatea fosfatazei alcaline, a LDH și a transaminazelor sunt în limite normale, probabilitatea absenței metastazelor este de 98%.

Concentrația albuminei serice este normală sau ușor scăzută. Nivelurile globulinelor serice pot fi crescute, uneori semnificativ. Electroforeza poate releva niveluri crescute de alfa2- _sau y-globuline.

La unii pacienți, antigenul carcinoembrionar este detectat în ser.

Lichidul ascitic are un conținut proteic crescut, uneori este prezent antigenul carcinoembrionar; activitatea LDH este de 3 ori mai mare decât cea din ser.

[ 47 ], [ 48 ], [ 49 ], [ 50 ], [ 51 ], [ 52 ], [ 53 ]

Modificări hematologice

Leucocitoza neutrofilă este destul de frecventă, uneori numărul de leucocite crește până la 40-50•10 ⁹ /l. Este posibilă o anemia ușoară.

[ 54 ], [ 55 ], [ 56 ], [ 57 ]

Biopsie hepatică

Valoarea diagnostică a biopsiei hepatice este crescută atunci când este efectuată sub control vizual cu ecografie, CT sau peritoneoscopie. Țesutul tumoral are o culoare albă caracteristică și o consistență laxă. Dacă nu se poate obține o coloană tumorală, trebuie examinate orice cheag de sânge sau resturi pentru celule tumorale. Chiar dacă celulele tumorale nu pot fi aspirate, detectarea căilor biliare și a neutrofilelor proliferative și anormale în tracturile portale edematoase, precum și dilatarea focală a sinusoidelor, indică prezența metastazelor în zonele adiacente.

Examinarea histologică a preparatelor nu permite întotdeauna stabilirea localizării tumorii primare, în special în cazurile de anaplazie pronunțată a metastazelor. Examinarea citologică a lichidului aspirat și a amprentelor preparatelor bioptice poate crește oarecum valoarea diagnostică a metodei.

Colorația histochimică este deosebit de importantă pentru examinarea citologică și pentru probele mici de țesut. Anticorpii monoclonali, în special HEPPARI, care reacționează cu hepatocitele, dar nu cu epiteliul ductului biliar și celulele hepatice neparenchimatoase, pot diferenția cancerul hepatic primar de cancerul hepatic metastatic.

Probabilitatea detectării metastazelor în timpul biopsiei prin puncție hepatică este mai mare la o masă tumorală semnificativă, dimensiuni mari ale ficatului și prezența ganglionilor palpabili.

[ 58 ], [ 59 ], [ 60 ]

Examinare cu raze X

Radiografia abdominală simplă relevă un ficat mărit. Diafragma poate fi ridicată și cu contur neregulat. Ocazional se observă calcificarea cancerului primar sau a hemangiomului și metastaze de cancer de colon, sân, tiroidă și bronșic.

Radiografia toracică poate evidenția metastaze pulmonare asociate.

Examinarea cu raze X a tractului gastrointestinal superior cu substanță de contrast și bariu permite vizualizarea varicelor esofagiene, a deplasării stomacului spre stânga și a rigidității curburii mici. Irigoscopia evidențiază prolapsul unghiului hepatic și al colonului transvers.

Scanare

Scanarea ne permite, de obicei, să identificăm leziuni cu un diametru mai mare de 2 cm. Este important să se determine dimensiunea ganglionilor tumorali, numărul și localizarea acestora, ceea ce este necesar pentru a evalua posibilitatea rezecției hepatice și a monitoriza pacientul.

Ecografia este o metodă de diagnostic simplă, eficientă, care nu necesită cheltuieli mari. Metastazele la ecografie apar ca focare ecogene. Ecografia intraoperatorie este deosebit de eficientă pentru diagnosticarea metastazelor hepatice.

În AG, metastazele apar ca focare cu absorbție scăzută a radiațiilor. Metastazele din colon au de obicei un centru avascular mare, cu o acumulare inelară de substanță de contrast la periferie. La aproximativ 29% dintre pacienții care au suferit rezecție de colon pentru cancer, tomografia computerizată (CT) relevă metastaze hepatice ascunse. Acumularea întârziată de substanță de contrast crește frecvența detectării metastazelor. Se utilizează și CT cu substanță de contrast iodolipol.

RMN-ul ponderat T1 este cea mai bună metodă pentru detectarea metastazelor hepatice din cancerul de colon. Imaginile ponderate T2 arată umflarea țesutului hepatic adiacent metastazelor.

RMN-ul cu oxid de fier sau gadoliniu are o sensibilitate mai mare. Ecografia Doppler color duplex relevă o congestie mai puțin pronunțată în vena portă decât în ciroza hepatică și hipertensiunea portală.

[ 61 ], [ 62 ], [ 63 ], [ 64 ], [ 65 ], [ 66 ], [ 67 ]

Dificultăți de diagnostic

La un pacient cu o tumoră primară diagnosticată și suspiciune de metastaze hepatice, de obicei nu este posibilă confirmarea prezenței metastazelor pe baza datelor clinice. Nivelurile crescute de bilirubină serică, activitatea transaminazelor serice și fosfataza alcalină indică posibile metastaze hepatice. Se efectuează biopsie prin aspirație hepatică, scintigrafie și peritoneoscopie pentru a confirma diagnosticul.

O altă problemă de diagnostic, care prezintă de obicei un interes pur științific, este localizarea necunoscută a tumorii primare în cazul bolilor hepatice metastatice diagnosticate. Tumora primară poate fi cancerul de sân, cancerul tiroidian sau cancerul pulmonar. Rezultatele pozitive ale unui test de sânge ocult în scaun indică localizarea tumorii în tractul gastrointestinal. Un istoric de tumori cutanate îndepărtate și prezența nevilor sugerează melanom. Suspiciunea de cancer al corpului pancreatic dictează necesitatea colangiopancreatografiei retrograde endoscopice. De obicei, localizarea tumorii primare poate fi determinată pe baza rezultatelor unei biopsii puncționale a ficatului. Cu toate acestea, uneori o biopsie relevă doar celule scuamoase, sciroase, cilindrice sau anaplazice, dar localizarea leziunii primare rămâne necunoscută.

[ 68 ], [ 69 ], [ 70 ], [ 71 ], [ 72 ]

Tratament metastaze hepatice

Tratamentul depinde de extinderea metastazelor. În cancerul colorectal cu metastaze solitare sau multiple, rezecția poate prelungi supraviețuirea. În funcție de caracteristicile tumorii primare, chimioterapia sistemică poate micșora dimensiunea tumorii și poate prelungi supraviețuirea, dar nu este curativă; chimioterapia intra-arterială obține uneori aceleași rezultate cu efecte adverse sistemice mai puține sau mai puțin severe. Radioterapia hepatică ameliorează uneori durerea în metastazele avansate, dar nu prelungește supraviețuirea. Boala avansată este fatală, așa că cea mai bună abordare este de a palia pacientul și de a sprijini familia.

Rezultatele tratamentului rămân nesatisfăcătoare. La pacienții cu un prognostic mai favorabil fără tratament (de exemplu, la pacienții cu cancer rectal cu metastaze hepatice), acesta se ameliorează cu tratament specific. Majoritatea rezultatelor publicate sunt obținute în studii necontrolate. Cu toate acestea, tratamentul trebuie efectuat în toate cazurile pentru a nu priva pacienții și rudele acestora de speranță. Se alege metoda de tratament care poate încetini creșterea tumorii în cea mai mare măsură, cu cele mai puține efecte secundare.

Terapia combinată se efectuează cu 5-fluorouracil și mitoxantronă în combinație cu metotrexat și lomustină. Aceasta este însoțită de efecte secundare severe și nu există rezultate ale studiilor controlate. Cele mai bune rezultate ale tratamentului se observă în cazul cancerului de sân metastatic.

Metastazele sunt rezistente la radioterapie. În sindromul carcinoid, este indicată intervenția chirurgicală, care este asociată cu un risc ridicat. Ganglionii metastatici sunt enucleați destul de ușor. Se pare că embolizarea ramurilor arterei hepatice care alimentează ganglionii tumorali este mai preferabilă. În metastazele altor tumori, se utilizează și embolizarea arterelor cu spumă de gelatină.

Administrarea medicamentelor chimioterapice în artera hepatică

Tumorile hepatice primare și secundare sunt vascularizate în principal din artera hepatică, deși și vena portă joacă un rol mic. Citostaticele pot fi administrate tumorii prin cateterizarea arterei hepatice. Cateterul este de obicei plasat în artera hepatică, introdus prin artera gastroduodenală. Vezica biliară este îndepărtată. Medicamentul chimioterapeutic utilizat de obicei este floxuridina, din care 80-95% este absorbită în timpul primei treceri prin ficat. Se administrează cu ajutorul unui perfuzor implantabil treptat, lunar, timp de 2 săptămâni.

Acest tratament are ca rezultat regresia tumorii la 20% dintre pacienți și îmbunătățește afecțiunea la 50%. În cazul cancerului colorectal, supraviețuirea cu acest tratament a crescut la 26 de luni, comparativ cu 8 luni în grupul de control. Conform unui studiu, rezultatele chimioterapiei regionale au fost mai bune decât rezultatele terapiei sistemice. Într-un alt studiu, când chimioterapia a fost administrată prin artera hepatică, 35 din 69 de pacienți au prezentat o ameliorare, 9 nu au avut nicio modificare a stării lor, iar 25 au avut progresie tumorală.

Complicațiile au inclus sepsis și disfuncție a cateterului, ulcere peptice, colecistită chimică și hepatită și colangită sclerozantă.

Perfuzia medicamentelor prin artera hepatică poate fi utilizată ca metodă suplimentară de tratament după rezecția hepatică.

Există un raport despre combinarea crioterapiei cu perfuzia regională de citostatice prin artera hepatică.

De asemenea, s-a efectuat fotocoagulare interstițială cu laser sub control ecografic. CT-ul a relevat o reducere cu 50% a volumului tumoral.

Îndepărtarea metastazelor cancerului de colon

Tumorile metastatice cresc lent, pot fi solitare, iar majoritatea sunt localizate subcapsular. Rezecția zonei hepatice afectate poate fi efectuată la 5-10% dintre pacienți. Scintigrafia hepatică se efectuează înainte de intervenția chirurgicală. CT-ul în timpul portografiei arteriale are o sensibilitate ridicată. Ecografia intraoperatorie este, de asemenea, necesară. Rezecția hepatică este indicată în cazurile în care nu există mai mult de patru metastaze în ficat și nu există leziuni ale altor organe sau boli concomitente severe. La fiecare al patrulea pacient, volumul așteptat de rezecție trebuie crescut în timpul intervenției chirurgicale, iar la fiecare al optulea pacient, acesta trebuie abandonat. De obicei, se efectuează lobectomie sau segmentectomie.

Într-un studiu multicentric care a inclus 607 pacienți cu metastaze rezecate, recurența metastazelor hepatice a fost observată la 43% dintre pacienți, iar recurența metastazelor pulmonare la 31%. La 36% dintre pacienți, recurența a fost detectată în primul an. Douăzeci și cinci la sută dintre pacienți au supraviețuit perioadei de 5 ani fără semne de recurență tumorală. Într-un alt studiu, rata de supraviețuire la 10 ani a fost destul de mare și a ajuns la 21%. Dacă concentrația antigenului carcinoembrionar din serul pacienților nu a depășit 200 ng/ml, marginea de rezecție a fost la cel puțin 1 cm de tumoră, iar masa țesutului hepatic excizat a fost mai mică de 1000 g, supraviețuirea la 5 ani fără semne de recurență a depășit 50%. Se observă un risc crescut de recurență în cazurile în care rezecția nu reușește să se retragă suficient de departe de tumoră și când metastazele sunt localizate în ambii lobi. Într-un studiu care a inclus 150 de pacienți, rezecția hepatică (46% dintre pacienți) a crescut speranța de viață la o medie de 37 de luni, după rezecția „neradicală” (12% dintre pacienți) speranța de viață a fost de 21,2 luni, iar pentru tumorile inoperabile (42% dintre pacienți) - 16,5 luni.

Cu toate acestea, sunt necesare studii controlate pentru a evalua în final eficacitatea tratamentului chirurgical al metastazelor hepatice.

[ 73 ], [ 74 ], [ 75 ], [ 76 ], [ 77 ]

Transplant hepatic

Rata de supraviețuire la doi ani după transplantul de ficat pentru cancerul metastatic este în medie de numai 6%.

Transplantul hepatic s-a dovedit a fi mai eficient la pacienții cu tumori endocrine ale pancreasului și metastaze hepatice, cu condiția ca și tumora primară să fie îndepărtată.

[ 78 ], [ 79 ], [ 80 ], [ 81 ], [ 82 ], [ 83 ]

Prognoză

Prognosticul depinde de localizarea tumorii primare și de gradul de malignitate al acesteia. În general, pacienții decedează în decurs de un an de la detectarea metastazelor hepatice. Un prognostic comparativ mai favorabil se observă pentru tumorile rectului și colonului. Speranța medie de viață a pacienților cu metastaze hepatice după rezecția colonului este de 12±8 luni.

[ 84 ], [ 85 ], [ 86 ], [ 87 ]