Proteina virusului Epstein-Barr stimulează activitatea genelor canceroase în celulele cervicale HPV-pozitive

Oamenii de știință au demonstrat că antigenul nuclear EBNA1 al virusului Epstein-Barr este capabil să amplifice expresia a două gene celulare asociate simultan cu progresia tumorii - Derlin1 (DERL1) și PSMD10 ( gankyrin ) - în linia de cancer de col uterin model HeLa. În cadrul experimentului, au fost comparate trei grupuri de celule: cu expresie EBNA1, cu o plasmidă de control „goală” și fără transfecție. După izolarea ARN-ului, nivelul ARNm a fost măsurat prin RT-qPCR, iar diferențele au fost evaluate (Mann-Whitney, p < 0,05). Rezultat: pe fondul EBNA1, DERL1 a crescut de aproximativ 3 ori (p ≈ 0,028), PSMD10 - de aproximativ 2 ori (p ≈ 0,02-0,03); modificările ZEB1 și CNN3 au fost nesemnificative statistic. Autorii au sugerat că o astfel de „răsucire” transcripțională poate susține supraviețuirea celulelor tumorale și poate accelera progresia cancerului de col uterin, în special în contextul unei posibile co-infecții HPV+EBV.

Contextul studiului

Cancerul de col uterin este aproape întotdeauna asociat cu persistența tipurilor de HPV cu oncogenicitate ridicată, însă tot mai multe dovezi sugerează rolul coinfecțiilor în accelerarea malignității și progresiei. Virusul Epstein-Barr (EBV) se găsește frecvent în țesuturile cervicale în asociere cu HPV; meta-revizuirile și seriile de cazuri au legat acest „duet” de grade mai ridicate de displazie și caracteristici moleculare adverse. Se sugerează că EBV poate amplifica semnalele de transformare HPV, poate crește rezistența celulară la apoptoză și poate remodela micromediul tumoral.

Proteina cheie de latență a EBV, EBNA1, este prezentă în aproape toate tumorile asociate cu EBV. Aceasta menține numărul de copii ale epizomilor, reglează promotorii virali și este capabilă să influențeze transcripția genelor celulare, reglând astfel rețelele de expresie ale gazdei. Aceste proprietăți fac din EBNA1 un cofactor probabil în carcinogeneză și o țintă candidată pentru intervenții în tumorile epiteliale EBV-pozitive.

Genele asociate cu controlul calității și degradarea proteinelor sunt considerate potențiale „noduri” ale unui astfel de efect. Derlin1 (DERL1) este o componentă a căii ERAD (ER removal of misfolded proteins), care, atunci când este hiperactivată, susține supraviețuirea celulelor canceroase stresate; PSMD10 (gankyrin) este o subunitate reglatoare a proteasomului, cunoscută pentru suprimarea căii p53/RB și creșterea proliferării. Ambele gene au fost descrise în mod repetat ca pro-oncogene în diverse modele și, prin urmare, prezintă interes ca cititori ai efectului EBV asupra mediului celular.

În acest context, un nou studiu publicat în Genes & Cancer testează dacă EBNA1 poate „regla” direct expresia DERL1 și PSMD10 în celulele cancerului de col uterin (modelul HeLa) și, prin urmare, contribuie la fenotipul de supraviețuire/rezistență. Autorii evaluează nivelurile de ARNm ale genelor țintă în comparație cu grupul de control și discută modelul de semnalizare rezultat ca o posibilă semnătură moleculară a EBV în timpul co-infecției cu HPV.

De ce este important acest lucru?

HPV este principalul factor etiologic al cancerului de col uterin, dar adesea sunt necesari „cofactori” suplimentari pentru transformarea malignă. EBV este cunoscut ca oncovirus în tumorile epiteliale și limfoide și se găsește adesea în țesuturile cervicale împreună cu HPV. Demonstrând că una dintre proteinele latente cheie ale EBV modifică direct expresia genelor implicate în stresul reticulului endoplasmatic (DERL1) și reglarea căii proteasom/p53-RB (gankirina, PSMD10), studiul nostru ridică o întrebare practică: poate EBV să sporească rezistența celulelor cervicale la apoptoză și tratament, făcând tumora mai „viabilă”?

Pe cine „atinge” mai exact EBNA1?

• DERL1 (Derlin1) este o proteină membranară a reticulului endoplasmatic, participantă la sistemul de eliminare a proteinelor pliate greșit (ERAD); supraexprimarea sa este asociată cu creșterea/migrarea celulară și rezistența la apoptoză.
• PSMD10 (gankirina) este o subunitate reglatoare a proteasomului 26S; aceasta afectează negativ p53 și RB1 prin intermediul axei MDM2/CDK4, susținând proliferarea și supraviețuirea tumorii.
• ZEB1 este un regulator transcripțional al tranziției epitelio-mezenchimale (EMT); creșterea expresiei însoțește adesea invazia și rezistența la medicamente.
• CNN3 - calponină-3 legată de actină; asociată cu migrarea/metastazele în unele tumori solide.

Cum să citești aceste date fără exagerări inutile

Acesta este un model in vitro pe o singură linie celulară (HeLa), măsurătorile sunt doar la nivel de ARNm, fără confirmare prin teste proteice (Western, imunohistochimie), consecințele funcționale (proliferare, invazie, apoptoză) nu au fost testate. Nu există nicio comparație cu epiteliul cervical normal și cu alte statusuri HPV, ceea ce înseamnă că transferabilitatea rezultatelor în clinică este limitată. Acest lucru face ca un „semnal” clar pentru două gene să fie și mai valoros: evidențiază urma moleculară a EBNA1, care merită verificată în modelele de co-infecție cu HPV/EBV, pe material primar și în experimente pe animale.

Ce ar putea însemna acest lucru în continuare - implicații practice și ipoteze

• Biomarkeri ai co-infecției: Combinarea profilului HPV cu expresia DERL1/PSMD10 și markerii EBV poate ajuta la identificarea subgrupurilor de risc și la prezicerea rezistenței la terapie.
• Puncte de intrare terapeutice: Dacă EBNA1 suprareglează constant DERL1/PSMD10, este logic să se testeze inhibitorii căii de stres ER/ERAD și modificatorii ai axei proteasom/p53-MDM2 într-un context EBV-pozitiv.
• Stratificare diagnostică. În seriile clinice de cancer de col uterin, este util să se coreleze statusul EBV cu rezultatele tratamentului și expresia DERL1/PSMD10 pentru a înțelege cine are o „contribuție virală” suplimentară la agresivitate.

Limitările sunt recunoscute de către autori - și acesta este un plus

• O linie HeLa; fără panouri cu linii HPV pozitive/negative.
• Fără confirmare proteică și funcțională (doar RT-qPCR).
• Studiul este asociativ: mecanismul de reglare directă a promotorilor EBNA1 pentru aceste gene nu a fost demonstrat, precum și dependența efectelor de doză/timp.
• Validarea pe probe clinice de col uterin nu a fost efectuată.

Concluzie

Lucrarea adaugă în mod elegant o nouă componentă a înțelegerii noastre privind posibila cooperare HPV-EBV în cancerul de col uterin: proteina latentă EBNA1 este capabilă să modifice expresia genelor care susțin supraviețuirea și proliferarea celulelor tumorale. Implicațiile clinice sunt încă departe de a fi atinse, dar DERL1 și PSMD10 par candidați rezonabili pentru indicatori și ținte în contextul EBV-pozitiv - cu condiția ca rezultatele să fie confirmate la nivel proteic, funcție și în țesuturile tumorale reale.

Sursa: Alipour AH, Hashemi SMA, Gharahkhani F., Katanchi A., Farhadi A., Sarvari J. Antigenul nuclear 1 al virusului Epstein-Barr reglează expresia Derlin1 și PSMD10 în celulele HeLa. Genes & Cancer (acceptat la 24 iulie 2025; publicat la 6 august 2025). https://doi.org/10.18632/genesandcancer.242