Limfom limfoplasmocitar cu celule B al lui Waldenström

O tulburare limfoproliferativă (imunoproliferativă) malignă, limfomul limfoplasmocitar sau macroglobulinemia Waldenstrom, este un neoplasm celular al limfocitelor B mici - celule B care asigură funcțiile de protecție ale sistemului limfatic și imunitatea umorală a organismului. Diagnosticul trebuie pus numai după excluderea tuturor celorlalte limfoame cu celule B mici. Macroglobulinemia Waldenstrom a fost descrisă în 1944 de Jan G. Waldenstrom, care a raportat manifestări neobișnuite de sângerare limfadenopatică, anemie, creșterea ratei de sedimentare, hipervâscozitate și hipergamaglobulinemie la doi pacienți. [ 1 ], [ 2 ]

Epidemiologie

Acest tip de limfom este o malignitate hematologică rară, cu evoluție lentă, iar statisticile clinice estimează rata de detectare în acest grup de boli la aproximativ 2%. Mai mult, există aproape de două ori mai mulți pacienți de sex masculin decât de sex feminin.

Conform unor date, incidența cazurilor anuale de limfom limfoplasmocitar în țările europene este de unu la 102 mii de persoane, iar în SUA – de unu la 260 mii. [ 3 ]

Cauze limfom limfoplasmacitic

Până în prezent, etiologia majorității bolilor oncologice rămâne necunoscută, dar cercetările privind baza genetică a unora dintre ele continuă. Studiind cauzele bolilor maligne ale celulelor plasmatice, inclusiv limfomul limfoplasmocitar cu celule B -macroglobulinemia Waldenstrom, cercetătorii au descoperit o legătură între proliferarea patologică (diviziunea celulară) a limfocitelor B într-un stadiu avansat al diferențierii lor și prezența anumitor tulburări molecular-genetice care alterează funcțiile celulare de bază.

La pacienții cu macroglobulinemie Waldenstrom au fost identificate modificări ale unor gene - mutații somatice, adică afectează doar țesuturile cu leziuni ale genelor unei populații clonale separate de celule și formează variante ale genomului lor, ceea ce duce la tulburări ciclice și structurale la nivel celular.

În primul rând, acestea sunt mutații somatice ale genei MYD88 (L265P) și CXCR4, care codifică o proteină citosolică importantă pentru răspunsul imun înnăscut și adaptiv: ca adaptor, asigură transmiterea semnalelor de la mediatorul proinflamator IL-1 (interleukina-1) și celulele receptorilor de tip Toll care activează răspunsul imun. Ca urmare a mutației somatice, apar anomalii în lanțul polipeptidic al moleculei acestei proteine - baza sa structurală. [ 4 ]

Factori de risc

Pe lângă factorii generali de risc (expunerea la niveluri ridicate de radiații, substanțe chimice cancerigene etc.), următorii sunt considerați predictori ai unei probabilități crescute de a dezvolta macroglobulinemie Waldenstrom ca boală limfoproliferativă de grad scăzut:

• vârstă înaintată (peste 65 de ani);
• prezența rudelor cu acest diagnostic, precum și cu limfom non-Hodgkin cu celule B sau leucemie limfocitară cronică;
• hepatita cronică C;
• un istoric de gammapatie monoclonală benignă, o boală hematologică idiopatică, a cărei esență constă în producerea de gammaglobuline de tip M modificate anormal de către celulele plasmatice limfocitare;
• boli autoimune, în special sindromul Sjögren.

Patogeneza

La contactul cu un antigen sau la stimularea cu limfocitele T, unele limfocite B se transformă în plasmocite – plasmocite limfocitare, care, după anumite transformări, încep să producă proteine globulare protectoare, adică gamaglobuline (imunoglobuline sau anticorpi).

Patogeneza limfomului limfoplasmocitar/macroglobulinemiei Waldenstrom implică hiperproliferarea celulelor B, un exces de clonă de plasmocite limfocitare și o producție excesivă de imunoglobulină M (IgM), numită și imunoglobulină monoclonală sau proteină M, în sânge. Acesta este principalul anticorp cu o greutate moleculară mare și structură pentamerică, produs în timpul atacului inițial asupra antigenelor bacteriene sau virale specifice. [ 5 ]

Aproape toate simptomele acestei boli sunt asociate cu manifestări ale activității proteinei M, care poate perturba proprietățile reologice ale sângelui, poate crește vâscozitatea acestuia; pătrunde în țesuturile limfoide și mieloide ale măduvei osoase, se acumulează în țesuturile limfoide periferice (cu formarea de neoplasme cu creștere lentă, capabile să exercite presiune asupra organelor din jur, a fibrelor nervoase sau a vaselor de sânge).

Deși leucemia limfocitară cronică, macroglobulinemia Waldenstrom sau limfomul limfoplasmocitar și mielomul multiplu sunt boli separate, toate implică o proliferare crescută a limfocitelor B.

Simptome limfom limfoplasmacitic

Primele semne ale bolii sunt nespecifice și pot include slăbiciune și oboseală crescută (datorită dezvoltării anemiei normocrome), pierdere în greutate, dificultăți de respirație, hiperhidroză nocturnă și febră subfebrilă recurentă.

În plus, în stadiul inițial al bolii, există o perturbare a sensibilității mâinilor și picioarelor, apare neuropatie periferică (amorțeală sau furnicături la nivelul picioarelor și gambelor), apar mici hemoragii focale ale capilarelor pielii (purpură), precum și urticarie rece (datorită formării și agregării proteinelor crioglobuline anormale în serul sanguin).

Simptomele asociate cu sindromul de hipervâscozitate includ dureri de cap și amețeli, leziuni retiniene și pierderea vederii, tinitus și pierderea auzului, crampe, dureri musculare, hipertensiune arterială, sângerări nazale spontane și sângerări gingivale. Femeile pot prezenta sângerări uterine.

De asemenea, s-au observat: ganglioni limfatici măriți (limfadenopatie); splină mărită (splenomegalie); insuficiență cardiacă cu cardialgie și tulburări de ritm cardiac. Deși infiltrarea viscerală este rară, stomacul și intestinele pot fi afectate, cu dezvoltarea diareei (adesea cu scaune grase). [ 6 ], [ 7 ]

Formulare

Clasificarea tumorilor țesuturilor hematopoietice și limfoide din 2017 a Organizației Mondiale a Sănătății stabilește patru criterii de diagnostic pentru macroglobulinemia Waldenstrom, inclusiv:

• Prezența gammapatiei IgM monoclonale
• Infiltrarea măduvei osoase de către limfocite mici care prezintă diferențiere plasmocitoidă sau a plasmocitelor
• Infiltrarea măduvei osoase cu structură intertrabeculară
• Imunofenotip compatibil cu macroglobulinemia Waldenstrom, care include IgM+ de suprafață, CD19+, CD20+, CD22+, CD25+, CD27+, FMC7+, CD5 variabil, CD10-, CD23-, CD103- și CD108-

Complicații și consecințe

Pacienții cu limfom limfoplasmocitar dezvoltă complicații și consecințe sub formă de:

• imunitate scăzută;
• insuficiență a măduvei osoase cu perturbarea funcțiilor sale hematopoietice și dezvoltarea anemiei;
• deficitul unor astfel de elemente formate ale sângelui, cum ar fi eritrocitele, leucocitele, trombocitele;
• leziuni ale tractului gastrointestinal cu diaree cronică și absorbție intestinală afectată (sindrom de malabsorbție);
• inflamația pereților vaselor de sânge (vasculită imună complexă);
• fragilitate osoasă crescută (osteoporoză);
• deficiențe de vedere și auz;
• amiloidoză secundară a organelor interne;
• progresie spre hemoblastoză paraproteinemică sub formă de mielom multiplu;
• transformarea într-un tip de limfom extrem de malign – limfom difuz cu celule B mari.

Diagnostice limfom limfoplasmacitic

Diagnosticul limfomului limfoplasmocitar/macroglobulinemiei Waldenstrom este de obicei dificil din cauza lipsei unor modificări morfologice, imunofenotipice sau cromozomiale specifice. Această deficiență face ca diferențierea acestei boli de alte limfoame cu celule B mici să fie o chestiune de excludere.[ 8 ]

Pe lângă evaluarea simptomelor existente, pentru diagnosticarea limfomului limfoplasmocitar sunt necesare un test de sânge general și biochimic, o coagulogramă, imunoelectroforeza proteinelor din sânge cu determinarea nivelului de imunoglobuline M din sânge și un test general de urină. [ 9 ]

Este necesară o biopsie a măduvei osoase, pentru care se efectuează o puncție de măduvă osoasă.

Se efectuează diagnostice instrumentale: ecografie a ganglionilor limfatici și a splinei, radiografie a oaselor, tomografie computerizată a toracelui și cavității abdominale, oftalmoscopie.

Diagnostic diferentiat

Limfomul limfoplasmocitar este considerat un diagnostic de excludere, prin urmare, diagnosticul diferențial se efectuează cu leucemia limfocitară cronică cu celule B, mielomul multiplu, limfomul folicular, diverse subtipuri de limfom non-Hodgkin, plasmocitom, plasmocitoză reactivă, hiperplazia limfoidă angiofoliculară (boala Castleman) etc.

Tratament limfom limfoplasmacitic

Trebuie avut în vedere faptul că macroglobulinemia Waldenstrom sau limfomul limfoplasmocitar poate fi asimptomatic timp de mulți ani și poate fi diagnosticat cu o creștere a nivelului de proteină M în sânge.

Dacă nu există simptome, se efectuează o monitorizare activă cu examinări și teste regulate.

Pe baza simptomelor existente și a rezultatelor testelor de laborator, se ia decizia de a începe terapia, care depinde de mulți factori (de exemplu, vârsta, progresia bolii etc.).

Conform protocolului, tratamentul inițial al pacienților cu acest tip de limfom este de obicei o combinație de radioterapie și chimioterapie cu administrarea de citostatice, cum ar fi ciclofosfamida, doxorubicina, vincristină, precum și corticosteroizi - metprednisolon sau dexametazonă (Dexasone).

Eficacitatea chimioterapiei cu medicamente din grupul anticorpilor monoclonali, în special Rituximab, a fost dovedită. [ 10 ]

În cazurile de boală generalizată, Rituximab se utilizează în combinație cu analogi nucleozidici antitumorali (Pentostatină, Cladribină). În cazul bolii cu progresie lentă, cu niveluri scăzute de imunoglobulină monoclonală M, pe lângă Rituximab, se utilizează citostaticul Clorambucil (Leukeran). [ 11 ]

Pentru a reduce vâscozitatea sângelui și a stabiliza nivelul elementelor sale formate, se utilizează hemafereza terapeutică.

Când nivelul anticorpilor din sânge este critic scăzut, se efectuează terapia de substituție cu imunoglobuline pentru a preveni infecțiile repetate concomitente.

După cum notează oncohematologii, în ciuda faptului că tratamentul poate duce la remisia bolii, majoritatea pacienților prezintă o recidivă. Dacă aceasta apare mai devreme de 24 de luni, se poate utiliza un medicament antitumoral precum Ibrutinib (sub formă de comprimate). În cazul recidivelor ulterioare, tratamentul se efectuează conform schemei inițiale. [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Profilaxie

Experții determină prognosticul rezultatului limfomului limfoplasmocitar conform sistemului prognostic internațional pentru evaluarea principalilor parametri: vârsta pacientului și nivelurile serice de hemoglobină, trombocite, beta-2-microglobulină și imunoglobulină monoclonală. [ 15 ], [ 16 ]

Rata medie de supraviețuire pentru acest diagnostic este de aproximativ cinci ani, dar aproape 40% dintre pacienți trăiesc zece ani sau mai mult.