Cercetătorii identifică mutații care protejează împotriva cancerului cu celule B

Cercetătorii de la Universitatea din Texas Southwestern Medical Center au reușit să suprime leucemia și limfomul într-un model de șoarece predispus genetic la aceste tipuri de cancer prin epuizarea totală sau parțială a unei proteine numite midnoline din celulele B.

Descoperirile lor, publicate în Journal of Experimental Medicine, ar putea duce la dezvoltarea de noi tratamente pentru aceste boli care să evite efectele secundare grave ale terapiilor actuale.

„Am folosit o metodă pur genetică pentru a găsi o țintă de medicament, iar această țintă s-a dovedit a fi senzațională, deoarece leucemiile și limfoamele cu celule B sunt foarte dependente de ea, în timp ce majoritatea țesuturilor gazdă nu sunt”, a spus liderul studiului Bruce Beutler., MD, este director al Centrului pentru Apărarea Genetică a Gazdei și profesor de imunologie și medicină internă la Universitatea din Texas Southwestern Medical Center.

Dr. Bütler, care a primit Premiul Nobel pentru Fiziologie sau Medicină în 2011 pentru descoperirea unui grup important de senzori patogeni cunoscuți sub numele de receptori Toll-like găsiți pe celulele imune, a folosit mult timp mutageneza - introducerea de mutații în genele modelelor animale prin expunerea acestora la substanțe chimice. O substanță numită N-etil-N-nitrozuree (ENU) ca instrument cheie pentru studierea funcției genelor.

Laboratorul lui Beutler a dezvoltat recent o metodă cunoscută sub numele de cartografiere meiotică automată (AMM), care urmărește caracteristicile neobișnuite ale șoarecilor mutanți până la mutațiile cauzale, identificând astfel genele esențiale pentru menținerea fiziologiei normale.

Mutageneza cauzează adesea dezvoltarea unor boli genetice la animale, ceea ce oferă o perspectivă asupra funcției genelor afectate prin studierea anomaliilor la animale. Cu toate acestea, după cum a explicat dr. Beutler, mutațiile pot oferi și protecție împotriva bolilor.

Exemplele includ mutații care protejează persoanele cu HIV sau persoanele cu siclemie ereditară de apariția simptomelor. Mecanismele care stau la baza unor mutații de protecție au inspirat dezvoltarea de medicamente pentru tratarea diferitelor boli.

Căutând mutații de protecție pentru tulburările imunitare, cercetătorii au testat șoareci mutanți pentru celule imunitare cu caracteristici neobișnuite. La mai multe seturi de animale cu un număr neobișnuit de scăzut de celule B - o componentă importantă a sistemului imunitar adaptativ responsabil cu producerea de anticorpi - cercetătorii au folosit AMM pentru a urmări această deficiență la mutațiile în mynoline, o proteină găsită în principal în celulele B.

Deși animalele lipsite complet de midnolin mor în timpul dezvoltării înainte de naștere, mutațiile mai ușoare, inclusiv unele introduse prin tehnici genetice care îndepărtează gena la vârsta adultă, nu au cauzat niciun rău aparent.

Producția de celule plasmatice după imunizarea cu antigenul TD β-galactozidază la șoareci Mb1-Cre; Midn fl/fl. (A și B) Diagrame reprezentative de citometrie în flux pentru (A) și numărul (B) de celule plasmatice din măduva osoasă a șoarecilor Mb1-Cre în vârstă de 8 săptămâni; Midn fl/fl și Midn fl/fl după imunizarea cu β- galactozidaza. (C) Numărul total de celule de măduvă osoasă per femur. (D) Strategia de izolare a celulelor plasmatice. Sursa: Journal of Experimental Medicine (2024). DOI: 10.1084/jem.20232132

Cercetătorii au redus sau eliminat semnificativ midnolina la șoarecii predispuși genetic la leucemii și limfoame cu celule B, cancere în care celulele B se divid necontrolat. Deși șoarecii cu niveluri normale de midnoline au murit din cauza acestor boli la 5 luni, majoritatea celor cu midnoline mai puțin sau fără midnoline nu au dezvoltat niciodată tumori maligne.

Experimente suplimentare au arătat că rolul midnolinei în celulele B este de a stimula activitatea proteazomilor, organele celulare care reciclează proteinele deteriorate sau care nu mai sunt necesare. Unele terapii utilizate în prezent pentru a trata leucemiile și limfoamele cu celule B funcționează prin inhibarea activității proteazomului, la fel ca îndepărtarea midnolinei, a explicat dr. Beutler.

Cu toate acestea, spre deosebire de aceste medicamente, care au multe efecte secundare potențial grave, eliminarea sau reducerea midnolinei la modelele animale nu pare să aibă consecințe negative.

Cercetarea viitoare se va concentra pe dezvoltarea de medicamente care inhibă midnolina, care ar putea oferi în cele din urmă baza pentru noi tratamente pentru cancerele cu celule B.