Rituximab

Rituximab este un anticorp monoclonal himeric la antigenul CD20 al celulelor B (rituximab, MabThera). Rituximab a fost utilizat din 1997 pentru a trata limfoamele non-Hodgkin de celule B, precum și alte limfoame care sunt rezistente la terapia standard.

B-limfocite ale celulelor sistemului imunitar implicate în dezvoltarea și menținerea imunității adaptive, acestea sunt formate din celule precursoare hematopoietice din măduva osoasă pe tot parcursul vieții unei persoane. Limfocitele B exprimă receptori de membrană, incluzând autoreactive, și sunt implicate în menținerea toleranței imunologice la auto-antigeni (autoantigene). Defecte de toleranță a celulelor B, care se manifestă în special în repertoriul încălcare a celulelor B autoreactive conduce la sinteza de autoanticorpi. Totuși, importanța celulelor B în dezvoltarea bolilor autoimune nu se limitează la sinteza autoanticorpilor. Sa stabilit că celulele B (si celulele T) implicate și reglarea răspunsului imun normal, iar pe fondul proceselor immuno, prin urmare, celulele B pot fi promițătoare terapeutice „ținte“ în artrita reumatoidă și alte boli reumatice autoimune .

Alegerea moleculei CD20 ca țintă pentru anticorpii monoclonali este legată de particularitățile diferențierii celulelor B. În timpul maturării celulelor stem în celulele plasmatice, limfocitele B sunt supuse mai multor etape succesive. Pentru fiecare etapă de diferențiere a celulelor B, este caracteristică prezența anumitor molecule de membrană. Expresia CD20 a fost observată pe membrana „timpurii“ și limfocitele B mature (dar nu și tulpina), „timpuriu“ pre-B, celulele dendritice si plasma, astfel încât epuizarea lor nu este „anula“ regenerarea pool limfocitelor B și nu afectează sinteza anticorpilor plasmatice Milken. Mai mult, SB20 nu este eliberat din membrana limfocitelor B a fost absent în formă circulantă (solubilă), care ar putea fi interfera cu interacțiunea dintre anti-CD20-anticorpi celulele B. Se crede că abilitatea rituximab pentru a elimina celulele B este implementată prin intermediul mai multor mecanisme incluzând complement și citotoxicitatea celulară și inducerea apoptozei dependentă de anticorpi.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8],

Indicații pentru utilizare și dozare

• Răspuns inadecvat la inhibitorii TNF-a.
• Intoleranță la inhibitorii TNF-a.
• Răspuns insuficient la BPD.

Schema de administrare: 2 perfuzii de 1000 mg (zilele 1 și 15), aplicarea medicamentului la o doză de 500 mg este de asemenea semnificativ mai eficientă decât placebo la pacienții rezistenți la terapie cu BPVP standard. Pentru a reduce severitatea reacțiilor la perfuzie înainte de introducerea rituximabului, se recomandă premedicația (administrarea a 100 mg metilprednisolonă intravenos și, dacă este necesar, antihistaminice și paracetamol). Pentru a spori efectul, se recomandă prescrierea simultană a metotrexatului. Dacă este necesar, se efectuează un al doilea ciclu de tratament după 24 de săptămâni.

Potrivit Edwards, având o vastă experiență de utilizare îndelungată a rituximab, în timp ce indicații pentru reintroducerea medicamentului sunt semne accentuate ale concentrației acute sau crescută a CRP cu 50% față de valoarea inițială (RF și titruri IgM) plus creșterea intensității redorii matinale și dureri în articulații.

Indicatii pentru cursuri repetate de tratament cu rituximab:

• activitate reziduală: DAS 28 este mai mare de 3,2;
• reactivarea bolii cu activitate scăzută; Creșteți DAS 28 la 3.2.

Mecanismul de acțiune al rituximabului

La pacienții cu artrită reumatoidă administrarea rituximab duce la aproape completa (peste 97%) epuizarea rezervei de celule B (CD19) în fluxul sanguin timp de câteva zile. Acest efect persistă în marea majoritate a pacienților timp de cel puțin 6 luni. Odata cu scaderea numarului celulelor sinoviale Efectul observat scăderea infiltrarea celulelor T a membranelor sinoviale (SDZ) și monocite / fibroblaști (CD68). În același timp, nu a fost stabilită o legătură clară între numărul de celule B și eficacitatea tratamentului cu rituximab. 80% dintre celulele rezistente la rituximab B sunt CD27-pozitive, ceea ce este caracteristic celulelor B de memorie. Limfocitele B CD27 Regenerarea este lent, numărul acestor celule nu ajunge la linia de bază de 50% pentru mai mult de 2 ani după injectarea medicamentului. Cursurile repetate de tratament cu rituximab conduc la o scădere progresivă a numărului de celule B CD27. Deoarece concentrația de „patogen“ aytoantitel (antigen RF la peptida tsitrullinovomu ciclic (anti-CCP) a redus semnificativ sugerează că rituximab epuizeaza celulele B autorektivnye implicate în dezvoltarea procesului patologic in poliartrita reumatoida. Rituximab Eficacitatea in artrita reumatoida este asociat cu funcția de schimbare semnificativă monocite / macrofage sinteza :. Scădere a TNF-alfa și o creștere a IL-10, care are activitate anti-inflamatorie eficacitatea rituximab la pacienții cu artrită reumatoidă e se corelează cu o scădere a concentrației de markeri biologici, care reflectă severitatea reacțiilor autoimune și inflamației (titrurile de RF și de anti-CCP, IL-6, CRP, serul amiloid proteina A, proteina de legare de calciu S100 A8 / 9) și concentrații crescute ale markerilor metabolismului osos ( N-terminal propeptid progenlagen tip 1 și osteocalcin).

În patogeneza SLE, distrugerea mecanismelor de suprimare a răspunsului autoimun este de o importanță deosebită. Pe fundalul tratamentului cu rituximab, a fost evaluată modificarea cantității de celule T-regulatoare CD4 / CD25 și funcția lor supresoare, capabile să suprime proliferarea limfocitelor autoreactive. Numărul celulelor de reglare CD4 / CD25 T a crescut semnificativ și activitatea lor supresoare a crescut în a 30-a și a 90-a zi după tratamentul cu rituximab. Cu terapia ineficientă a rituximabului, cantitatea de celule CD4 / CD25 T regulatoare a crescut nesemnificativ, iar funcția lor a rămas neschimbată. Sa observat o creștere a nivelului de BohRZ (un marker specific al celulelor T-regulatoare) la pacienții care sunt în remisie după tratamentul cu rituximab. Dezvoltarea remisiunii a fost însoțită de o scădere a activării adjuvantului T și a titrului ANF. Realizarea remisiunii parțiale a nefritei lupice sa dezvoltat pe fondul supresiei expresiei celulare a CD40L pe limfocitele T CD4, expresia CD699 și HLA-DR. La pacienții cu leziuni ale SNC, sa stabilit o corelație între debutul efectului clinic al rituximabului și suprimarea expresiei CD40 și CD80 implicată în stimularea celulelor T. Pe fondul tratamentului cu rituximab, se observă o scădere a nivelurilor de anticorpi (la nucleozomi și la ADN) care participă la imunopatogeneza SLE.

Farmacocinetica

Parametrii farmacocinetici rituximab (Cmax, AUC, T1 / 2, Tmax, clearance-ul, volumul de distribuție la starea de echilibru) nu depind de modul în care este administrat singur sau în asociere cu ciclofosfamidă sau metotrexat medicamentului.

La bărbați comparativ cu femeile, distribuția este mai mare și medicamentul este excretat mai repede.

Pe fondul administrării rituximabului la o doză de 1000 mg x 2, a fost observată dispariția rapidă, aproape completă a celulelor B (CD191). La majoritatea pacienților, după tratamentul cu rituximab, populația de celule B a început să se redreseze după 6 luni; reducerea numărului de celule B periferice a presupus un caracter prelungit doar într-o mică parte a pacienților (2 ani după un singur ciclu de tratament, numărul de celule B a rămas scăzut). Nu există o relație directă între gradul de epuizare a grupului de celule B și eficacitatea tratamentului sau exacerbarea bolii.

Artrita reumatoidă și rituximab

Rezultatele unui studiu privind eficacitatea și siguranța rituximabului au servit drept bază pentru înregistrarea unui medicament pentru tratamentul artritei reumatoide în Statele Unite, Europa de Vest și Rusia.

S-a stabilit că rituximab este eficace în poliartrita reumatoidă severă, atât în monoterapie, cât și în asociere cu metotrexat, care este rezistent la HDL standard și inhibitori ai TNF-a. Eficacitatea monoterapiei este oarecum mai scăzută decât cea a terapiei asociate. Odată cu numirea rituximabului, ameliorarea clinică este rapid diferită (în primele 3 săptămâni de la începerea tratamentului), ajungând la un maxim și timp de 16 săptămâni și de 6-12 luni.

Prin date cu raze X, terapia combinată cu rituximab și metotrexat inhiba progresia distrugerii articulare la pacienții cu un răspuns inadecvat la DMARD și inhibitori de TNF-alfa standard (conform criteriilor Colegiului American de Reumatologie si European League antireumatică). Întârzierea distrugerii articulațiilor nu depinde de efectul clinic.

Datele privind relația dintre eficacitatea rituximabului și seropozitivitatea în RF, precum și anti-CCP-urile sunt contradictorii. Unele studii au aratat ca rituximab la fel de eficace atât în seropozitiv și seronegativi RF pentru artrita reumatoidă, în timp ce celălalt - efectul este observat predominant la pacienții seropozitivi. Cu toate acestea, în seronegative pentru RF și / sau anti-CCP pacienții tratați cu rituximab, eficacitatea tratamentului (răspuns bun sau moderată a criteriilor europene antireumatic League) a fost mai mare decât în grupul placebo.

Eficacitatea cursurilor repetate de rituximab la pacienții care au "răspuns" sau "nu au răspuns" la primul ciclu de terapie, precum și "predictorii" răspunsului la medicament necesită studii suplimentare. Atunci când se decide cu privire la problema cursurilor repetate de terapie (o medie de 6 luni), este necesar să se concentreze asupra dinamicii manifestărilor clinice și de laborator ale bolii. Datele privind utilizarea pe termen lung a rituximabului (mai mult de 5 ani) indică o eficacitate ridicată a cursurilor repetate (5 și mai mult) la 80% dintre pacienți

La pacienții cu inhibitori ineficienți de TNF, rituximab are mai multe șanse de a suprima inflamația articulară (scăderea DAS28) decât înlocuirea unui inhibitor al TNF cu altul (p = 0,01). Eficacitatea rituximab la pacienții cu artrită reumatoidă mai mare la pacienții cu un răspuns inadecvat la un inhibitor de TNF decât mai mulți inhibitori de TNF, prin urmare, recomandabil rituximab numirea mai devreme.

Studii care au examinat cât de eficient a fost efectuat cursul repetat de rituximab la pacienții care nu au răspuns sau nu au răspuns suficient la primul ciclu de tratament. Nu se recomandă prescrierea inhibitorilor TNF-a dacă tratamentul cu rituximab este ineficient, deoarece acest lucru este asociat cu un risc crescut de complicații infecțioase, mai ales atunci când nivelul celulelor B din sângele periferic scade.

Contraindicații

• Hipersensibilitate la proteinele de droguri sau șoareci.
• Infecții acute acute.
• Insuficiență cardiacă (IV NYHA).

[9], [10], [11], [12], [13],

Efecte secundare

Tratamentul cu rituximab este bine tolerat și rareori duce la apariția efectelor secundare care necesită întreruperea tratamentului.

Un efect secundar comun este reacțiile la perfuzie (30-35% după prima perfuzie cu glucocorticosteroizi ca premedicare). Frecvența acestei complicații este semnificativ redusă atunci când se utilizează infusomat și administrarea repetată a medicamentului. Intensitatea reacțiilor la perfuzie este moderată, fiind necesare doar intervenții terapeutice suplimentare (prescrierea antihistaminicelor, bronhodilatatoare, GK). Reacțiile severe se dezvoltă foarte rar și, de regulă, nu necesită întreruperea tratamentului. Deoarece rituximabul este un anticorp himeric, infuzia sa are ca rezultat sinteza anticorpilor anti-himerici (aproximativ 10%). Producția de anticorpi anti-himerici poate crește riscul reacțiilor alergice și poate reduce eficacitatea epuizării bazinului de celule B.

Riscul complicațiilor infecțioase la pacienții tratați cu rituximab este ușor mai mare decât cel al pacienților cărora li sa administrat placebo. Nu sa observat un risc crescut de infecții oportuniste (inclusiv tuberculoză), reactivarea infecțiilor virale, precum și apariția cancerului.

Analiza rezultatelor utilizării pe termen lung a rituximabului (până la 7 cursuri repetate) indică o siguranță crescută a tratamentului cu acest medicament.

A existat o reducere a incidenței globale a efectelor secundare și a reacțiilor la perfuzie. Deși frecvența complicațiilor infecțioase a crescut ușor (ceea ce sa corelat într-o anumită măsură cu o scădere a concentrației imunoglobulinelor IgG și IgM), incidența infecțiilor grave nu a crescut.

Siguranța rituximabului la pacienții cu purtători de artrită reumatoidă de virusuri hepatitice B și C nu este cunoscută. Rituximab a fost utilizat cu succes în purtătorii de virus hepatitic C - pacienți cu limfom fără profilaxie antivirală și hepatită B împotriva lamivudinei. Cu toate acestea, purtătorii de hepatită B care au primit rituximab au descris dezvoltarea hepatitei fulminante. Nu a existat o creștere a riscului de complicații infecțioase la pacienții infectați cu HIV cu limfoame. La pacienții tratați cu rituximab, eficacitatea vaccinării este mai mică, deci trebuie făcută înainte ca rituximab să fie administrat.

Evaluarea eficacității tratamentului

Eficacitatea tratamentului este evaluată utilizând criterii standardizate (indicele DAS). Tratamentul este considerat eficient cu o scădere a DAS 28 de peste 1,2 față de valoarea inițială și atingerea unui DAS 28 de mai puțin de 3,2.

[14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22],

Lupus eritematos sistemic

Pana in prezent, rituximab a fost utilizat în mai mult de 200 de pacienti cu LES (adulți și copii). Marea majoritate a pacienților au fost desigur severe ale bolii (jumatate - lupus nefrita proliferative), refractar la terapia standard. Aproximativ jumătate dintre pacienți au primit rituximab pentru un protocol dezvoltat pentru tratamentul limfoamelor ( a perfuziei de 4 săptămâni și până la 375 mg / m ² ), 30% dintre pacienți au administrat rituximab în asociere cu ciclofosfamidă. Durata observării a variat de la 3 la 46 (medie 12 luni). Mai mult de 80% dintre pacienții tratați cu rituximab au prezentat o scădere semnificativă a activității bolii. Potrivit biopsii repetate, la un an după terapia rituksimibom remarcat dinamica pozitivă a modificărilor morfologice în glomeruli de rinichi. Odata cu suprimarea activității nefrita lupus remarcat dinamica pozitivă a manifestărilor extrarenale LES (leziuni ale pielii și ale sistemului nervos central, artrita, trombocitopenie, anemie hemolitică) Rituximab este utilizat din motive de sănătate la pacienții cu leziuni severe ale sistemului nervos central (pierderea conștienței, convulsii, dezorientare, ataxie, neuropatie senzorială) și cu criza tsitopenichesky (anemie, trombocitopenie, leucopenie). În toate cazurile, numirea rituximab a condus la o îmbunătățire rapidă, sport pentru câteva zile de la începerea tratamentului. A fost observată o creștere a dinamicii pozitive, care trece într - o îmbunătățire constantă în termen de 6-7 luni.

Toți pacienții au reușit în această perioadă să reducă semnificativ doza de prednisolon. Rituximab este, de asemenea, eficient în APS catastrofic.

Toate acestea demonstrează perspectivele utilizării rituximabului în dezvoltarea stărilor critice de SLE care amenință viața pacienților.

Cursurile repetate de tratament cu rituximab sunt foarte eficiente (7 pacienți - un total de 18 de cursuri, o medie de 3 cursuri per pacient) în menținerea unei remiteri între 6 și 12 luni.

Miopatii inflamatorii idiopatice

Tratamentul polimiozitei și dermatomiozitei este mai empiric și constă, de obicei, dintr-o combinație de HA și imunosupresoare. Pentru mulți pacienți, această terapie nu este suficient de eficientă, prin urmare, utilizarea rituximabului în IWM este de interes fără îndoială. Sa efectuat un studiu al eficacității rituximabului la șapte pacienți cu dermatomiozită (șase dintre aceștia au fost rezistenți la un număr de medicamente imunosupresoare). Pacienții au primit o perfuzie de rituximab pe săptămână timp de o lună fără tratament ulterior cu acest medicament. Observația a fost efectuată timp de 1 an. Ca urmare, sa observat o îmbunătățire clinică și de laborator la toți pacienții. Efectul maxim a fost atins la 12 săptămâni după prima injecție și a fost corelat cu o scădere a celulelor B CD20. Ulterior, patru pacienți au prezentat o exacerbare a bolii (înainte de sfârșitul perioadei de observație de 52 de săptămâni), care a coincis cu creșterea numărului celulelor B CD20 din sânge. S-a observat o scădere a unor astfel de manifestări ale bolii ca erupții cutanate, alopecie, o creștere a capacității vitale forțate a plămânilor. Tolerabilitatea medicamentului a fost bună. Alți autori au utilizat rituximab (2 infuzii de 1000 mg de două ori la fiecare 14 zile) la trei pacienți cu dermatomiozită refractară. Pe fondul tratamentului, a fost observată normalizarea CK (o medie de 4,6 luni), o creștere a forței musculare; ca rezultat al terapiei, a fost posibilă reducerea dozei de HA și metotrexat. Conform datelor clinice, rituximab a fost utilizat cu succes la pacienții cu sindrom de antisinteză, cu fibroză pulmonară interstițială. Tratamentul cu rituximab (375 mg / m ², patru injecții pe lună) marcată îmbunătățire a capacității de difuziune pulmonară (după 4 luni de tratament), reducând astfel glucocorticosteroizi doză.

Vasculita sistemică

In prezent am efectuat trei studiu pilot prospectiv (un total de 28 de pacienți) și patru retrospective follow-up (35 pacienți), dovezi de eficacitate a rituximab în vasculita sistemică asociată cu citoplasmă anti-neutrofile (ANCA). Eficacitatea rituximabului este ridicată și atinge 90%. La 83% dintre pacienți sa obținut o remisiune completă, care a fost păstrată în absența tratamentului sau pe fundalul administrării de doze mici de glucocorticosteroizi. La 14 pacienți sa dezvoltat o exacerbare (9-21 luni), suprimată cu succes de administrarea repetată de rituximab. Tratamentul cu rituximab a fost efectuat atât pe fundalul terapiei citotoxice, cât și sub formă de monoterapie (în asociere cu doze mici de glucocorticosteroizi). Trebuie subliniat faptul că o limitare potențial de dezvoltare rituximab în monoterapie este răspunsul clinic complet după 3 luni de la terminarea tratamentului, ceea ce este inacceptabil pentru pacientii cu progresie rapida a organelor interne.

Sindromul Sjogren

Rezultatele preliminare ale studiilor privind utilizarea rituximab în manifestări precoce ale sindromului Sjögren și sindromul Sjogren asociat cu malțul (țesut limfoid asociat mucoasei) -limfomoy (total 37 pacienți), prezintă o eficacitate ridicată medicament împotriva manifestărilor sistemice ale bolii. Sa observat, de asemenea, o reducere semnificativă a simptomelor de uscăciune și îmbunătățirea funcției glandelor salivare. Aceste date permit să se formuleze o indicație pentru numirea rituximabului în sindromul Sjogren. Acestea includ artrita, neuropatie periferică, glomerulonefrită, vasculite krioglobulinemicheskny, sclerita refractare, citopenie grele, limfoame cu celule B. Trebuie remarcat faptul că pacienții cu incidență sindrom Sjogren reacțiilor legate de perfuzie (asociate cu sinteza anticorpilor antihimernye) este mai mare decât în alte boli. În rituximab sindromul Sjogren de preferat să nu atribuie o monoterapie și în asociere cu corticosteroizi și alte medicamente imunosupresoare.

Astfel, rituximab este eficient și de droguri relativ sigur pentru tratamentul artritei reumatoide și a altor boli reumatice autoimune severe, introducerea sa în practica clinică adevărat poate fi considerat o realizare majoră de Reumatologie începutul secolului XXI. In prezent, doar începe studiul locul rituximab în tratamentul artritei reumatoide. În viitorul apropiat, este necesar să se optimizeze strategia de tratament (pentru a determina doza eficace minimă, timpul optim pentru cursuri repetate, posibilitatea terapiei combinate cu alte DMARD și agenți biologici), pentru a determina „predictori“ de eficiență și rezistență la tratament (inclusiv insuficiență secundară), posibilitatea folosirii rituximab cu artrită reumatoidă precoce și ca primul preparat biologic. Nu există nici un răspuns complet la întrebări cu privire la riscul de efecte secundare (complicații infecțioase, boli maligne, si altele.) Împotriva depieției lungime negativă a piscinei de celule B, strategiile optime de vaccinare pentru utilizarea rituksimba în condiții de siguranță în combinație cu alți agenți biologici, posibilitatea de a folosi rituximab la femei în timpul sarcinii și alăptării, precum și la pacienții cu antecedente de cancer.