Rituximab

Rituximab este un anticorp monoclonal himeric împotriva antigenului CD20 al celulelor B (rituximab, mabthera). Rituximab a fost utilizat din 1997 pentru tratarea limfoamelor non-Hodgkin cu celule B, precum și a altor limfoame rezistente la terapia standard.

Limfocitele B sunt celule ale sistemului imunitar care participă la dezvoltarea și menținerea imunității adaptive. Acestea sunt formate din celule progenitoare hematopoietice din măduva osoasă pe tot parcursul vieții unei persoane. Limfocitele B exprimă receptori de membrană, inclusiv cei autoreactivi, și participă la menținerea toleranței imunologice la propriile antigene (autoantigene). Defectele de toleranță a celulelor B, manifestate, în special, prin perturbarea repertoriului de celule B autoreactive, duc la sinteza autoanticorpilor. Cu toate acestea, importanța celulelor B în dezvoltarea bolilor autoimune nu se limitează la sinteza autoanticorpilor. S-a stabilit că celulele B (ca și celulele T) participă la reglarea răspunsului imun atât în mod normal, cât și pe fondul dezvoltării proceselor imunoinflamatorii. Prin urmare, celulele B pot fi „ținte” terapeutice promițătoare pentru artrita reumatoidă și alte boli reumatice autoimune.

Alegerea moleculei CD20 ca țintă pentru anticorpii monoclonali este asociată cu particularitățile diferențierii celulelor B. În procesul de maturare a celulelor stem în plasmocite, limfocitele B trec prin mai multe etape succesive. Fiecare etapă a diferențierii celulelor B este caracterizată de prezența anumitor molecule de membrană. Expresia CD20 este observată pe membrana limfocitelor B „timpurii” și mature (dar nu și a celulelor stem), a celulelor pre-B „timpurii”, a celulelor dendritice și a plasmocitelor, astfel încât epuizarea lor nu „anulează” regenerarea rezervei de limfocite B și nu afectează sinteza anticorpilor de către plasmocite. În plus, CD20 nu este eliberat din membrana limfocitelor B și este absent în forma circulantă (solubilă), ceea ce ar putea interfera cu interacțiunea anticorpilor anti-CD20 cu celulele B. Se consideră că capacitatea rituximabului de a elimina celulele B este mediată de mai multe mecanisme, inclusiv citotoxicitatea celulară dependentă de complement și de anticorpi, precum și inducerea apoptozei.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Indicații de utilizare și dozaj

• Răspuns inadecvat la inhibitorii TNF-α.
• Intoleranță la inhibitorii TNF-α.
• Răspuns inadecvat la DMARD-uri.

Schema de administrare: 2 perfuzii a câte 1000 mg (zilele 1 și 15), utilizarea medicamentului la o doză de 500 mg este, de asemenea, semnificativ mai eficientă decât placebo la pacienții rezistenți la terapia cu DMARD-uri standard. Pentru a reduce severitatea reacțiilor la perfuzie, se recomandă premedicația înainte de administrarea de rituximab (administrarea a 100 mg metilprednisolon intravenos și, dacă este necesar, antihistaminice și paracetamol). Pentru a spori efectul, se recomandă prescrierea simultană de metotrexat. Dacă este necesar, se repetă tratamentul după 24 de săptămâni.

Potrivit lui Edwards, care are o vastă experiență în utilizarea pe termen lung a rituximabului, indicațiile pentru administrarea repetată a medicamentului până în prezent includ semne pronunțate de exacerbare sau o concentrație crescută de CRP cu 50% față de nivelul inițial (precum și titruri de FR IgM), plus o intensitate crescută a redorii matinale și a durerilor articulare.

Indicații pentru cure repetate de terapie cu rituximab:

• activitate reziduală: DAS 28 mai mare de 3,2;
• reactivarea bolii la activitate scăzută; creșterea DAS 28 la 3,2.

Mecanismul de acțiune al rituximabului

La pacienții cu poliartrită reumatoidă, administrarea de rituximab are ca rezultat o epuizare aproape completă (peste 97%) a rezervei de celule B (CD19) din fluxul sanguin în câteva zile. Acest efect persistă la marea majoritate a pacienților timp de cel puțin 6 luni. Odată cu scăderea numărului de celule B sinoviale, s-a observat o scădere a infiltrării membranei sinoviale de către celulele T (CD3) și monocite/fibroblaste (CD68). Cu toate acestea, nu s-a găsit o relație clară între numărul de celule B și eficacitatea terapiei cu rituximab. 80% dintre celulele B rezistente la rituximab sunt CD27-pozitive, ceea ce este tipic pentru celulele B de memorie. Regenerarea limfocitelor B CD27 este lentă, iar numărul acestor celule nu atinge 50% din nivelul inițial mai mult de 2 ani după perfuzia medicamentului. Curele repetate de tratament cu rituximab au ca rezultat o scădere progresivă a numărului de celule B CD27. Întrucât concentrațiile de autoanticorpi „patogeni” (FR, anti-peptidă citrulină ciclică (anti-CCP)) sunt semnificativ reduse, se presupune că rituximab elimină celulele B autoreactive implicate în dezvoltarea procesului patologic în artrita reumatoidă. Eficacitatea rituximabului în artrita reumatoidă este asociată cu o modificare semnificativă a funcției monocitelor/macrofagelor: o scădere a sintezei TNF-α și o creștere a producției de IL-10, care are activitate antiinflamatorie. Eficacitatea rituximabului în artrita reumatoidă se corelează cu o scădere a concentrației markerilor biologici care reflectă severitatea reacțiilor autoimune și a inflamației (titruri de FR și anti-CCP, IL-6, CRP, proteina amiloidă serică A, proteina de legare a calciului S100 A8/9) și o creștere a concentrației markerilor metabolismului osos (propeptida N-terminală a procolagenului de tip 1 și osteocalcina).

În patogeneza LES, încălcarea mecanismelor de suprimare a răspunsului autoimun are o importanță deosebită. Pe fondul tratamentului cu rituximab, a fost evaluată modificarea numărului de celule T reglatoare CD4/CD25 și a funcției lor supresoare, capabile să suprime proliferarea limfocitelor autoreactive. Numărul de celule T reglatoare CD4/CD25 a crescut semnificativ, iar activitatea lor supresoare a crescut în zilele 30 și 90 după tratamentul cu rituximab. În cazul terapiei ineficiente cu rituximab, numărul de celule T reglatoare CD4/CD25 a crescut ușor, iar funcția lor a rămas neschimbată. O creștere a nivelului BoxR3 (un marker specific al celulelor T reglatoare) a fost observată la pacienții în remisie după tratamentul cu rituximab. Dezvoltarea remisiunii a fost însoțită de o scădere a activării titrurilor de celule T helper și ANF. Obținerea remisiunii parțiale a nefritei lupice s-a dezvoltat pe fondul supresiei expresiei celulare a CD40L pe limfocitele T CD4, expresiei CD699 și HLA-DR. La pacienții cu afectare a SNC, s-a stabilit o corelație între debutul efectului clinic al rituximabului și suprimarea expresiei CD40 și CD80, implicate în costimularea celulelor T. Pe fondul tratamentului cu rituximab, s-a observat o scădere a nivelurilor de anticorpi (la nucleozomi și la ADN), implicați în imunopatogeneza LES.

Farmacocinetică

Parametrii farmacocinetici ai rituximabului (Cmax, ASC, T1/2, Tmax, clearance, volum de distribuție la starea de echilibru) au fost independenți de administrarea medicamentului în monoterapie sau în combinație cu ciclofosfamidă sau metotrexat.

La bărbați, volumul de distribuție este mai mare decât la femei, iar medicamentul se elimină mai rapid.

O epuizare rapidă, aproape completă, a celulelor B (CD191) a fost observată în cazul administrării de rituximab 1000 mg x 2. La majoritatea pacienților, populația de celule B a început să se refacă la 6 luni după tratamentul cu rituximab; doar la o mică parte dintre pacienți scăderea numărului de celule B periferice s-a prelungit (la 2 ani după o singură cură de tratament, numărul de celule B a rămas scăzut). Nu s-a stabilit nicio relație directă între gradul de epuizare a rezervei de celule B și eficacitatea tratamentului sau exacerbarea bolii.

Artrita reumatoidă și rituximab

Rezultatele studiului privind eficacitatea și siguranța rituximabului au servit drept bază pentru înregistrarea medicamentului pentru tratamentul artritei reumatoide în SUA, Europa de Vest și Rusia.

S-a stabilit că rituximab este eficient în artrita reumatoidă severă, rezistentă la DMARD-urile standard și inhibitorii TNF-α, atât în monoterapie, cât și în combinație cu metotrexat. Eficacitatea monoterapiei este puțin mai mică decât eficacitatea terapiei combinate. La prescrierea rituximabului, se observă rapid o ameliorare clinică (în primele 3 săptămâni după începerea terapiei), atingând un maxim în decurs de 16 săptămâni și durând 6-12 luni.

Conform datelor radiografice, terapia combinată cu rituximab și metotrexat suprimă progresia distrugerii articulare la pacienții cu răspuns inadecvat la DMARD-urile standard și inhibitorii TNF-α (conform criteriilor Colegiului American de Reumatologie și Ligii Europene Împotriva Reumatismului). Încetinirea distrugerii articulare nu depinde de efectul clinic.

Datele privind relația dintre eficacitatea rituximabului și seropozitivitatea pentru FR și anti-CCP sunt contradictorii. Unele studii au arătat că rituximabul este la fel de eficient atât în artrita reumatoidă FR-seropozitivă, cât și în cea FR-seronegativă, în timp ce în altele efectul a fost observat predominant la pacienții seropozitivi. Cu toate acestea, la pacienții FR-seronegativi și/sau anti-CCP care au primit rituximab, eficacitatea tratamentului (răspuns bun sau moderat conform criteriilor Ligii Europene Împotriva Reumatismului) a fost mai mare decât în grupul placebo.

Eficacitatea curelor repetate de rituximab la pacienții care au „răspuns” sau „nu au răspuns” la primul ciclu de terapie, precum și „predictorii” ai răspunsului la medicament, necesită studii suplimentare. Atunci când se decide asupra curelor repetate de terapie (în medie după 6 luni), este necesar să se concentreze asupra dinamicii manifestărilor clinice și de laborator ale bolii. Datele privind utilizarea pe termen lung a rituximabului (mai mult de 5 ani) indică o eficacitate ridicată a curelor repetate (5 sau mai multe) la 80% dintre pacienți.

La pacienții cu inhibitori ineficienți ai TNF-α, rituximab suprimă activitatea inflamatorie articulară într-o măsură mai mare (reducere a DAS28) decât înlocuirea unui inhibitor TNF cu altul (p=0,01). Eficacitatea rituximabului în artrita reumatoidă este mai mare la pacienții cu răspuns inadecvat la un inhibitor TNF decât la mai mulți inhibitori TNF, așadar se recomandă administrarea mai devreme a rituximabului.

Nu există studii care să examineze eficacitatea tratamentului repetat cu rituximab la pacienții fără răspuns sau cu răspuns insuficient la prima cură de tratament. Prescrierea inhibitorilor TNF-α nu este recomandată dacă terapia cu rituximab este ineficientă, deoarece aceasta este asociată cu un risc ridicat de complicații infecțioase, în special cu o scădere a nivelului de celule B din sângele periferic.

Contraindicații

• Hipersensibilitate la medicament sau la proteinele de șoarece.
• Infecții acute severe.
• Insuficiență cardiacă (clasa IV FC NYHA).

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Efecte secundare

Tratamentul cu rituximab este bine tolerat și rareori duce la apariția unor reacții adverse care necesită întreruperea tratamentului.

Un efect secundar frecvent îl reprezintă reacțiile la perfuzie (30-35% după prima perfuzie atunci când se utilizează glucocorticosteroizi ca premedicație). Frecvența acestei complicații este redusă semnificativ prin utilizarea unei pompe de perfuzie și administrarea repetată a medicamentului. Intensitatea reacțiilor la perfuzie este moderată, doar uneori fiind necesare intervenții terapeutice suplimentare (prescrierea de antihistaminice, bronhodilatatoare, GC). Reacțiile severe se dezvoltă extrem de rar și, de regulă, nu necesită întreruperea tratamentului. Deoarece rituximab este un anticorp himeric, perfuzia sa duce la sinteza de anticorpi antihimerici (aproximativ 10%). Producerea de anticorpi antihimerici poate crește riscul de reacții alergice și poate reduce eficacitatea epuizării rezervului de celule B.

Riscul complicațiilor infecțioase la pacienții cărora li s-a administrat rituximab a fost ușor mai mare decât la pacienții cărora li s-a administrat placebo. Nu s-a observat nicio creștere a riscului de infecții oportuniste (inclusiv tuberculoză), reactivare a infecțiilor virale sau apariție a cancerului.

Analiza rezultatelor utilizării pe termen lung a rituximabului (până la 7 cure repetate) indică siguranța ridicată a terapiei cu acest medicament.

S-a observat o reducere a incidenței generale a evenimentelor adverse și a reacțiilor la perfuzie. Deși incidența complicațiilor infecțioase a crescut oarecum (ceea ce s-a corelat într-o oarecare măsură cu scăderea concentrației de imunoglobuline IgG și IgM), incidența infecțiilor grave nu a crescut.

Siguranța rituximabului la pacienții cu poliartrită reumatoidă care sunt purtători ai virusurilor hepatitei B și C este necunoscută. Rituximab a fost utilizat cu succes la purtătorii virusului hepatitei C - pacienți cu limfom fără profilaxie antivirală și hepatită B cu lamivudină. Cu toate acestea, a fost raportată hepatită fulminantă la purtătorii de hepatită B care primesc rituximab. Nu s-a observat un risc crescut de complicații infecțioase la pacienții infectați cu HIV cu limfoame. Vaccinarea este mai puțin eficientă la pacienții care primesc rituximab, așadar trebuie administrată înainte de prescrierea rituximabului.

Evaluarea eficacității tratamentului

Eficacitatea tratamentului este evaluată folosind criterii standardizate (indicele DAS). Tratamentul este considerat eficient atunci când DAS 28 scade cu mai mult de 1,2 față de valoarea inițială, iar DAS 28 ajunge la mai puțin de 3,2.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Lupus eritematos sistemic

Până în prezent, rituximab a fost utilizat la peste 200 de pacienți cu LES (atât adulți, cât și copii). Marea majoritate a pacienților au avut o evoluție severă a bolii (jumătate au avut nefrită lupică proliferativă), refractară la terapia standard. Aproximativ jumătate dintre pacienți au primit rituximab conform protocolului elaborat pentru tratamentul limfoamelor (4 perfuzii și o săptămână la o doză de 375 mg/m² ⁾, 30% dintre pacienți au primit rituximab în combinație cu ciclofosfamidă. Durata observației a variat de la 3 la 46 (în medie 12) luni. Peste 80% dintre pacienții care au primit rituximab au prezentat o scădere semnificativă a activității bolii. Conform biopsiilor repetate, la un an după terapia cu rituximab, s-a observat o dinamică pozitivă a modificărilor morfologice ale glomerulilor renali. Împreună cu suprimarea activității nefritei lupice, s-a observat o dinamică pozitivă a manifestărilor extrarenale ale LES (leziuni cutanate și ale SNC, artrită, trombocitopenie, anemie hemolitică). Rituximab a fost utilizat pentru indicații vitale la pacienții cu leziuni severe ale SNC (pierderea conștienței, convulsii, dezorientare, ataxie, neuropatie senzorială) și cu criză citopenică (anemie, trombocitopenie, leucopenie). În toate cazurile, administrarea de rituximab a dus la o ameliorare rapidă, care s-a dezvoltat în câteva zile de la începerea tratamentului. O creștere a dinamicii pozitive, transformându-se într-o ameliorare stabilă, a fost observată timp de 6-7 luni.

Toți pacienții au reușit să reducă semnificativ doza de prednisolon în această perioadă. Rituximab este eficient și în APS catastrofal.

Toate acestea indică perspectivele utilizării rituximabului în dezvoltarea afecțiunilor critice ale LES care amenință viața pacienților.

Curele repetate de tratament cu rituximab (7 pacienți - 18 cure în total, în medie 3 cure per pacient) sunt foarte eficiente în menținerea remisiunii timp de 6 până la 12 luni.

Miopatii inflamatorii idiopatice

Tratamentul polimiozitei și dermatomiozitei este în mare parte empiric și constă de obicei într-o combinație de GC și imunosupresoare. Pentru mulți pacienți, această terapie nu este suficient de eficientă, așa că utilizarea rituximabului în IMM prezintă un interes incontestabil. Un studiu privind eficacitatea rituximabului a fost efectuat la șapte pacienți cu dermatomiozită (șase dintre aceștia fiind rezistenți la o serie de medicamente imunosupresoare). Pacienții au primit o perfuzie cu rituximab pe săptămână timp de o lună, fără tratament suplimentar cu acest medicament. Observația a fost efectuată timp de 1 an. Ca rezultat, toți pacienții au prezentat o îmbunătățire clinică și de laborator. Efectul maxim a fost atins la 12 săptămâni după prima injecție și s-a corelat cu o scădere a numărului de celule B CD20. Ulterior, patru pacienți au dezvoltat o exacerbare a bolii (înainte de sfârșitul perioadei de observație de 52 de săptămâni), care a coincis cu o creștere a numărului de celule B CD20 din sânge. S-a observat o scădere a manifestărilor bolii, cum ar fi erupția cutanată, alopecia și o creștere a capacității vitale forțate. Medicamentul a fost bine tolerat. Alți autori au utilizat rituximab (2 perfuzii a câte 1000 mg de două ori la un interval de 14 zile) la trei pacienți cu dermatomiozită refractară. În timpul tratamentului, s-au observat normalizarea CPK (în medie după 4,6 luni) și o creștere a forței musculare; ca urmare a terapiei, a fost posibilă reducerea dozei de glucocorticosteroizi și metotrexat. Conform observațiilor clinice, rituximab a fost utilizat cu succes la pacienții cu sindrom antisintetazic și fibroză pulmonară interstițială. În timpul tratamentului cu rituximab (375 mg/m2 ^, patru injecții pe lună), s-a observat o îmbunătățire a capacității de difuziune a plămânilor (la 4 luni de la începerea tratamentului), ceea ce a făcut posibilă reducerea dozei de glucocorticosteroizi.

Vasculită sistemică

În prezent, au fost efectuate trei studii prospective pilot (un total de 28 de pacienți) și patru observații retrospective (35 de pacienți), indicând eficacitatea rituximabului în vasculita sistemică asociată cu anticorpi anti-citoplasmă neutrofilelor (ANCA). Eficacitatea rituximabului este ridicată și atinge 90%. Remisiunea completă a fost obținută la 83% dintre pacienți, menținându-se în absența terapiei sau pe fondul administrării de doze mici de glucocorticosteroizi. Exacerbarea a apărut la 14 pacienți (după 9-21 de luni), fiind oprită cu succes prin administrarea repetată de rituximab. Tratamentul cu rituximab a fost efectuat atât pe fondul terapiei citotoxice, cât și în monoterapie (în combinație cu doze mici de glucocorticosteroizi). Trebuie subliniat faptul că o potențială limitare pentru utilizarea rituximabului în monoterapie este dezvoltarea unui răspuns clinic complet la 3 luni de la finalizarea tratamentului, ceea ce este inacceptabil pentru pacienții cu progresie rapidă a leziunilor organelor interne.

Sindromul Sjögren

Rezultatele preliminare ale studiilor privind utilizarea rituximabului în manifestările precoce ale sindromului Sjögren primar și ale sindromului Sjögren asociat cu limfom MALT (țesut limfoid asociat mucoasei) (un total de 37 de pacienți) indică o eficacitate ridicată a medicamentului împotriva manifestărilor sistemice ale bolii. De asemenea, s-a observat o scădere subiectivă a simptomelor de uscăciune și o îmbunătățire a funcției glandelor salivare. Aceste date ne-au permis să formulăm indicații pentru utilizarea rituximabului în sindromul Sjögren. Acestea includ artrita, neuropatia periferică, glomerulonefrita, vasculita crioglobulinemică, sclerita refractară, citopenia severă, limfoamele cu celule B. Trebuie menționat că la pacienții cu sindrom Sjögren, frecvența reacțiilor la perfuzie (asociate cu sinteza anticorpilor antihimerici) este mai mare decât în alte boli. În sindromul Sjögren, rituximabul este prescris de preferință nu ca monoterapie, ci în combinație cu glucocorticosteroizi și alte medicamente imunosupresoare.

Astfel, rituximab este un medicament eficient și relativ sigur pentru tratamentul artritei reumatoide și al altor boli reumatice autoimune severe, introducerea sa în practica clinică putând fi considerată pe bună dreptate o realizare majoră în reumatologie la începutul secolului XXI. În prezent, locul rituximabului în tratamentul artritei reumatoide abia începe să fie studiat. În viitorul apropiat, este necesară optimizarea tacticilor de tratament (pentru a determina doza minimă eficientă, timpul optim pentru cure repetate, posibilitatea terapiei combinate cu alte DMARD-uri și agenți biologici), determinarea „predictorilor” ai eficacității și rezistenței la terapie (inclusiv ineficacitatea secundară), posibilitatea utilizării rituximabului în artrita reumatoidă incipientă și ca prim medicament biologic. Nu există un răspuns complet la întrebările despre riscul de a dezvolta efecte secundare (complicații infecțioase, neoplasme maligne etc.) pe fondul epuizării pe termen lung a rezervei de celule B, despre strategia optimă de vaccinare, despre utilizarea în siguranță a rituximabului în combinație cu alți agenți biologici, despre posibilitatea utilizării rituximabului la femei în timpul sarcinii și alăptării, precum și la pacienții cu antecedente de neoplasme maligne.