Antihipoxanți

Antihipante - medicamente care pot preveni, reduce sau elimina manifestările hipoxiei datorate menținerii metabolismului energetic într-un regim suficient pentru a păstra structura și activitatea funcțională a celulei, chiar și la nivelul minim admis.

Unul dintre procesele patologice universale la nivel celular pentru toate stările critice este sindromul hipoxic. Din punct de vedere clinic hipoxie „pur“ este rar, de cele mai multe ori complică cursul bolii de bază (șoc, pierderea masivă de sânge, insuficiență respiratorie de natură diferită, insuficiență cardiacă, comă, kolaptoidnye raspunsuri, fatul hipoxie in timpul sarcinii, nașterii, anemie, intervenții chirurgicale și și colab.).

Termenul "hipoxie" se referă la condițiile în care absorbția în celula O2 sau utilizarea sa în ea nu este suficientă pentru a menține producția optimă de energie.

Deficit de energie, forma care stă la baza oricărei hipoxie, conduce la calitativ același tip de modificări metabolice și structurale în diferite organe și țesuturi. Schimbări ireversibile și moartea celulelor în hipoxie ca urmare a încălcării multor căi metabolice în citoplasmă și mitocondriile, apariția acidozei prin activarea liber daune oxidare radicală a membranelor biologice, care afectează atât bistratul lipidic și proteinelor membranei, inclusiv enzimele. Producția de energie Astfel insuficient în mitocondrii hipoxie determină dezvoltarea diversă de schimbări nefavorabile, care, la rândul său înlocuiesc funcția mitocondrială și rezultat într-un deficit de energie și mai mare, care în cele din urmă poate provoca leziuni ireversibile și moartea celulelor.

Violarea homeostaziei energetice a celulei ca o legătură cheie în formarea sindromului hipoxic pune sarcina farmacologiei de a dezvolta mijloace care normalizează metabolismul energetic.

[1], [2], [3], [4]

Ce sunt antihipoxinele?

Primele antihypoxante foarte eficiente au fost create în anii '60. Primul medicament de acest tip a fost gutimina (guaniltioureea). În modificarea moleculei de guatimină, importanța deosebită a prezenței sulfului în compoziția sa a fost demonstrată, deoarece înlocuirea sa cu O2 sau seleniu a înlăturat complet efectul protector al guatiminei în timpul hipoxiei. Prin urmare, o căutare ulterioară a urmat calea creării compușilor cu conținut de sulf și a condus la sinteza unui antipsihozant amitiol (3,5-diamino-1,2,4-tiadiazol) și mai activ.

Amtizol Scop in primele 15 - 20 minute după pierderi masive de sânge rezultând într-un experiment pentru a reduce amploarea datoriei oxigen și integrarea suficient de eficientă a unor mecanisme compensatorii de protecție, care contribuie la o mai bună toleranță față de reducerea critică de fond pierderii de sânge circulant volumul sanguin.

Utilizarea amtisolului în condiții clinice a făcut posibilă trasarea unei concluzii similare cu privire la importanța administrării sale timpurii pentru creșterea eficacității terapiei prin transfuzie în cazul pierderii masive de sânge și prevenirii tulburărilor severe în organele vitale. La acești pacienți, după administrarea amtisolului, activitatea motorie a crescut mai devreme, dispneea și tahicardia au scăzut, iar fluxul sanguin a revenit la normal. Este demn de remarcat că nici unul dintre pacienți nu a avut complicații purulente după intervenții chirurgicale. Aceasta se datorează capacității amtisolului de a limita formarea imunosupresiei pograumatice și de a reduce riscul complicațiilor infecțioase ale vătămărilor mecanice grave.

Amtizol și guthimine provoacă efecte protectoare pronunțate ale hipoxiei aspirabile. Amtizol reduce alimentarea cu oxigen a țesuturilor și, prin urmare, îmbunătățește starea pacienților operați, crește activitatea lor motorie în primele perioade postoperatorii.

Gutimin are un efect nefroprotecant clar în ischemia renală în cadrul experimentului și al clinicii.

Astfel, materialul experimental și clinic va oferi baza pentru următoarele concluzii generalizatoare.

1. Medicamente precum amtizol gutimine și care au un efect real de protectie in conditii de deficit de oxigen de origine diferită, care constituie baza pentru succesul altor tratamente, a căror eficiență împotriva antihypoxants de aplicații crește, care sunt adesea cruciale pentru a salva viața pacientului în caz de urgență.
2. Antihipoxanții acționează pe celular, și nu pe nivel sistemic. Acest lucru este exprimat în capacitatea de a menține funcțiile și structura diferitelor organe în condiții de hipoxie regională, care afectează numai organele individuale.
3. Utilizarea clinică a antihipoxanilor necesită un studiu atent al mecanismelor acțiunii lor de protecție, în scopul clarificării și extinderii indicațiilor de utilizare, dezvoltării de noi medicamente mai active și a posibilelor combinații.

Mecanismul de acțiune al guatiminei și amtisolului este complex și nu este pe deplin înțeles. În punerea în aplicare a efectului antihipoxic al acestor medicamente, o serie de aspecte contează:

1. Scăderea cererii de oxigen a organismului (organ), care se bazează, aparent, pe utilizarea economică a oxigenului. Acest lucru poate fi rezultatul oprimării speciilor de oxidare care nu sunt fosforilate; în special, sa stabilit că gutimina și amtisolul pot suprima procesele de oxidare microzomală în ficat. Aceste medicamente antihipoxice inhibă, de asemenea, reacțiile de oxidare a radicalilor liberi în diferite organe și țesuturi. O2 poate fi, de asemenea, economizată ca urmare a unei reduceri totale a controlului respirator în toate celulele.
2. Menținerea glicolizei în condiții de auto-limitare rapidă în timpul hipoxiei datorată acumulării excesului de lactat, dezvoltării acidozei și epuizării rezervei de NAD.
3. Menținerea structurii și funcției mitocondriilor în timpul hipoxiei.
4. Protecția membranelor biologice.

Toate antihypoxants în grade diferite, afectează procesele de oxidare a radicalilor liberi și a sistemului antioxidant endogen. Acest efect este un efect antioxidant direct sau indirect. Efectul indirect este inerent tuturor antihypoxants directe pot fi, de asemenea, absentă. Efect antioxidant indirect secundar rezultă din principalele antigipoksantov acțiune - menținerea unei celule potențiale suficient de mare de energie la deficit de O2, care, la rândul său, previne schimbări nefavorabile metabolice care conduc în final la activarea inhibării libere oxidarea radicalilor și a sistemului antioxidant. Amtizol are un efect antioxidant, atât indirect și direct, în efect direct gutimine este mult mai puțin pronunțată.

O anumită contribuție la efectul antioxidant este, de asemenea, contribuită de capacitatea gutiminei și amtizolului de a inhiba lipoliza și, prin urmare, de a reduce cantitatea de acizi grași liberi care pot suferi oxidarea peroxidului.

Efectul antioxidant total al acestor antihipoxanți se manifestă prin scăderea acumulării hidroperoxidelor lipidice, a conjugatelor dienice, a dialdehidei malonice în țesuturi; De asemenea, este inhibată scăderea conținutului de glutathion redus și a activităților superoxid dismutazei și catalazei.

Astfel, rezultatele studiilor experimentale și clinice indică faptul că dezvoltarea antihipoxanților este promițătoare. În prezent, a fost creată o nouă formă de medicament de amtisol sub formă de medicament liofilizat în fiole. În timp ce în întreaga lume sunt cunoscute numai medicamente unice utilizate în practica medicală, cu efect antihipoxic. De exemplu, prepararea trimetazidină (preduktal «Servier» Compania) este descrisă ca o singură antihypoxant care prezintă în mod stabil proprietăți de protecție pentru toate formele de boală cardiacă ischemică, care este comparabilă sau mai bună decât activitatea celor mai eficiente mijloace antiginalnye cunoscute ale primei etape (nitrați, ß-blocante și antagoniști de calciu) .

Un alt antihypoxant cunoscut este purtătorul natural al electronilor din lanțul respirator citocrom c. Cytochromul cogen exogen este capabil să interacționeze cu mitocondriile cu deficit de citocrom-c și să stimuleze activitatea lor funcțională. Capacitatea citocromului c de a penetra prin membranele biologice deteriorate și de a stimula procesele de producere a energiei într-o celulă este un fapt bine stabilit.

Este important de observat că, în condiții normale fiziologice, membranele biologice sunt puțin permeabile la citocromul exogen c.

În practica medicală, se folosește o altă componentă naturală a lanțului mitocondrial respirator, ubiquinone (ubinon).

În practică, se introduce și oliphena antihipoxantă, care este o policinonă sintetică. Oliphen este eficient în afecțiuni patologice cu sindrom hipoxic, însă un studiu comparativ al olipenului și al amizolului a demonstrat o mare activitate terapeutică și siguranța amtisolului. Creat un mexidol antihipoxant, care este un emoxipină antioxidantă succinată.

Activitatea antihipoxică exprimată are reprezentanți individuali ai unui grup de așa-numiți compuși producătoare de energie, în special fosfat de creatină, care asigură resinteza anaerobă a ATP în timpul hipoxiei. Preparatele cu creatina (Neoton) în doze mari (10-15 g per 1 perfuzie) dovedit utilă în infarctul miocardic, aritmii cardiace critice, accident vascular cerebral ischemic.

ATP și alți compuși fosforilate (fructoză-1, 6-difosfat, glucoză-1-fosfat) prezintă activitate antihipoxice scăzută datorită defosforilare aproape complet în sânge și adăugiri la celulele sub forma actualizate energetic.

Activitatea antihipoxică, desigur, contribuie la efectele terapeutice ale piracetamului (nootropil), utilizat ca mijloc de terapie metabolică, practic netoxic.

Numărul de noi anti-hipoxanți oferite pentru studiu este în creștere rapidă. N. Yu Semigolovsky (1998) a efectuat un studiu comparativ al eficacității a 12 antihipoxanți de producție internă și străină în combinație cu terapia intensivă a infarctului miocardic.

Efectul antihipoxic al medicamentelor

Procesele de țesut consumatoare de oxigen sunt considerate ca țintă pentru acțiunea antihipoxanților. Autorul subliniază faptul că metodele moderne de prevenire și tratament atât hipoxie primare și secundare bazate pe antihypoxants utilizare stimulând transportul oxigenului către țesuturi și compensarea modificărilor metabolice negative care rezultă din lipsa de oxigen de droguri. O abordare promițătoare se bazează pe utilizarea unor agenți farmacologici capabile să modifice intensitatea metabolismului oxidativ, ceea ce face posibil controlul procesului de oxigen tesutului reciclare. Antihipoxanții - benzopomina și azamopina nu exercită efecte opresive asupra sistemelor de fosforilare mitocondrială. Prezența acțiunii de inhibare a substanțelor de testat asupra proceselor de peroxidare de natură diferită sugerează efectul compușilor unităților de grup menționate, în formarea radicală a lanțului global. Nu este exclusă posibilitatea faptului că efectul antioxidant este legat de reacția directă a substanțelor testate cu radicalii liberi. În conceptul de protecție farmacologică a membranelor în hipoxie și ischemie, inhibarea proceselor de LPO joacă, fără îndoială, un rol pozitiv. În primul rând, păstrarea rezervei de antioxidanți din celulă împiedică dezintegrarea structurilor membranare. Consecința acestui fapt este de a menține activitatea funcțională a aparatului mitocondrial, care este una dintre cele mai importante condiții pentru menținerea viabilității celulelor și țesuturilor într-un hard efecte, deenergiziruyuschih. Salvarea de organizare a membranei va crea condiții favorabile pentru difuzia curentului de oxigen spre fluidul interstițial - citoplasma celulelor - mitochondrion, este esențială pentru menținerea concentrației optime de O2 în zona de interacțiune cu tsigohromom. Aplicație antigipoksantov benzomopina gutimine și creșterea supraviețuirii animalelor după moarte clinică cu 50% și, respectiv, 30%. Medicamentele oferind o hemodinamică mai stabilă în perioada postresuscitării au contribuit la scăderea acidului lactic în sânge. Gutimin a avut un efect pozitiv asupra valorii inițiale și dinamicii parametrilor studiați în perioada de recuperare, dar mai puțin pronunțat decât în cazul benzomopinei. Rezultatele indică faptul că gutimine benzomopin și asigură un efect protector preventiv asupra mor din cauza pierderii de sânge și de a contribui la supraviețuirea animalelor după 8 minute de moarte clinică. Cand au studiat activitatea teratogen și embriotoxic de antihypoxant sintetice - benzomopina - doză 208,9 mg / kg greutate corporală cu 1 până la 17 zile de gestație a fost parțial letală pentru femeile gravide. Întârzierea dezvoltării embrionare este în mod evident asociată cu un efect toxic general asupra mamei unei doze mari de antihipoxant. Astfel, atunci când este administrat benzomopin la femele gestante de șobolan, la o doză de 209,0 mg / kg, de la 1 st la al 17-lea sau al 7-lea până la 15 zile de sarcina duce la o acțiune teratogenă, dar are un potențial embriotoxic efect slab .

Efectul antihipoxic al agoniștilor receptorilor de benzodiazepină este prezentat în lucrări. Utilizarea clinică ulterioară a benzodiazepinelor a confirmat eficacitatea lor ridicată ca agenți antihipoxici, deși mecanismul acestui efect nu este clar. În experiment, este prezentată prezența în creier și în unele organe periferice a receptorilor pentru benzodiazepinele exogene. In experimentele pe soareci diazepam separa clar tulburări ale ritmului de dezvoltare timp de respirație, convulsii și aspectul hipoxica crește durata de viață a animalelor (în doze de 3, 5, 10 mg / kg - speranța de viață în grupul de studiu a fost respectiv - 32 ± 4,2, 58 ± 7 , 1 și 65 ± 8,2 minute, în control 20 ± 1,2 min). Se crede că efectul anti-hipoxică asociat cu sistemul receptorului de benzodiazepină benzodiazepină nu este dependent de control al GABA-ergice, cel puțin tipul de receptori GABA.

Într-o serie de lucrări recente convingător antihypoxants de înaltă eficiență în tratamentul leziunilor cerebrale hipoxic ischemice la o serie de complicatii ale sarcinii (preeclampsie severă, insuficiență fetoplacentare etc.), precum și în practica neurologică.

Autoritățile de reglementare cu un efect anti-apoxic pronunțat includ substanțe precum: 

• inhibitori ai fosfolipazelor (mecaprin, clorochină, batamethazonă, ATP, indometacin);
• inhibitori ai ciclooxigenazelor (transformarea acidului arahidonic în intermediari) - ketoprofen;
• inhibitor al sintezei tromboxanului - imidazol;
• activator al sintezei de prostaglandine PC12-cinnarizină.

Corectarea tulburărilor hipoxic trebuie să fie cuprinzătoare, implicând antigipoksangov, având un efect asupra diferitelor verigi ale procesului patologic, în special în stadiile inițiale ale fosforilării oxidative, în mare măsură care suferă de un deficit de substraturi mari, cum ar fi ATP.

Este menținerea concentrației de ATP la nivelul neuronilor în condiții de hipoxie care devine deosebit de semnificativă.

Procesele în care participă ATP pot fi împărțite în trei etape consecutive:

1. depolarizarea membranelor, însoțită de inactivarea Na, K-ATPază și o creștere locală a conținutului de ATP;
2. secreția mediatorilor, la care se observă activarea ATPazei și creșterea cheltuielilor cu ATP;
3. cheltuielile ATP includ compensatoriu sistemul de resinteză, care este necesar pentru repolarizarea membranelor, îndepărtarea Ca de la terminalele neuronilor și procesele de recuperare la sinapse.

Astfel, un conținut adecvat de ATP în structurile neuronale nu numai că oferă un flux adecvat al tuturor etapelor de fosforilare oxidativ, permițând echilibrul energetic al celulelor și buna funcționare a receptorilor, în cele din urmă vă permite să salvați activitatea integratoare neuro-trofice a creierului, care este o prioritate pentru orice critică state.

În orice condiții critice, efectele hipoxiei, ischemiei, tulburărilor microcirculației și endotoxemiei afectează toate sferele de susținere a vieții organismului. Orice functie fiziologica a organismului sau un proces patologic este rezultatul proceselor integrative, in care crucial este reglementarea nervoasa. Menținerea homeostaziei se realizează de către centre corticale și vegetative superioare, formarea reticulară a trunchiului, ummoc vizual, nuclee specifice și nespecifice ale hipotalamusului, neurohidrofiză.

Aceste structuri neuronale controlează activitatea "blocurilor de lucru" de bază ale corpului, cum ar fi sistemul respirator, circulația sângelui, digestia etc., prin aparatul receptor-sinaptic.

Proceselor homeostatice din partea sistemului nervos central, a căror funcționare este deosebit de importantă în condițiile patologice, sunt reacții adaptive coordonate.

Rolul adaptiv-trofic al sistemului nervos se manifestă în acest caz prin schimbări în activitatea neuronală, procese neurochimice, schimbări metabolice. Sistemul nervos simpatic în starea patologică schimbă pregătirea funcțională a organelor și a țesuturilor.

În țesutul nervos însuși, în condiții patologice, pot avea loc procese care sunt într-o anumită măsură analogice cu modificările trofice adaptate la periferie. Acestea sunt realizate prin intermediul sistemelor monominergice ale creierului, provenite din celulele creierului stem.

În multe privințe, funcționarea centrelor autonome determină cursul proceselor patologice în stările critice în perioada postresuscitării. Menținerea unui metabolism cerebral adecvat permite păstrarea efectelor trofic-adaptive ale sistemului nervos și prevenirea dezvoltării și progresiei sindromului insuficienței multiple a organelor.

[5], [6], [7]

Aktovegin și institutul

În legătură cu cele de mai sus într-un rând antihypoxants influențează în mod activ conținutul de nucleotide ciclice în celulă, prin urmare, metabolismul cerebral, activitatea integratoare a sistemului nervos, sunt medicamente multicomponente „Aktovegin“ și „Instenon“.

Posibilitatea corecției farmacologice a hipoxiei cu Actovegin a fost studiată pentru o lungă perioadă de timp, însă, din mai multe motive, utilizarea sa ca antihipoxant direct în tratamentul stărilor terminale și critice nu este suficientă.

Actomgin-deproteinizată gemoderivat din serul de viței tineri - conține un complex de oligopeptide cu moleculă mică și derivați de aminoacizi.

Aktovegin stimulează metabolismul energetic și procesele funcționale anabolismul la nivel celular, indiferent de starea corpului, mai ales în condițiile de hipoxie și ischemie datorat acumulării crescute de glucoză și oxigen. Creșterea transportului de glucoză și oxigen în celulă și îmbunătățirea utilizării intracelulare accelerează metabolizarea ATP. Pentru aplicații aktovegina mai caracteristic căii de oxidare hipoxie anaerobă care duc la formarea de doar doua molecule de ATP, este înlocuit cu un aerob, în care sa format 36 molecule ATP. Astfel, utilizarea actovinei permite o creștere de 18 ori a eficienței fosforilării oxidative și o creștere a randamentului ATP, asigurând conținutul său adecvat.

Toate mecanismele considerate ale acțiunii antihipoxice a substraturilor de fosforilare oxidativă și în primul rând ATP sunt realizate în condițiile de aplicare a Actovegin, în special în doze mari.

Utilizarea aktovegina doze mari (până la 4 g de substanță uscată pe zi intravenos) permite realizarea imbunatatirea pacientilor, scad durata ventilației mecanice, reducerea incidenței sindromului de insuficiență multiplă de organ suferind condiții critice, reducerea mortalității, reducerea duratei de ședere în unitățile de terapie intensivă.

În condiții de hipoxie și ischemie, în special cerebrală, extrem de eficient și utilizarea combinată aktovegina instenona (multicomponent activator neyrometabolizma) având proprietăți stimulatorii complexe limbic-reticular datorită activării oxidării anaerobă și ciclu pentoză. Stimularea oxidării anaerobă va da substratul energetic pentru sinteza și metabolismul neurotransmițătorilor și a restabili transmisia sinaptică, depresia este principalul mecanism patogenic al tulburărilor de conștiență și deficit neurologic în timpul hipoxie și ischemie.

Cu utilizarea combinată a actoveginului și instenonului este posibil să se realizeze și să se acționeze conștiența pacienților care au suferit hipoxie acută severă, ceea ce indică menținerea mecanismelor integrative și trofic-regulatorii ale sistemului nervos central.

Acest lucru este evidențiat și de o scădere a incidenței tulburărilor cerebrale și a sindromului insuficienței multiple de organ în terapia antihipoxică complexă.

Probucolului

Probucol este în prezent unul dintre puținele antihipoxine interne și ieftine, care determină o scădere moderată și, în unele cazuri, semnificativă a conținutului de colesterol (CS) din ser. Reducerea nivelului de probucol al lipoproteinelor cu densitate mare (HDL) se datorează transportului invers al colesterolului. La schimbarea transportului inversă cu terapia probucol judecat colesterolul in principal activitatea de transfer de ester (PEHS) de la HDL lipoproteine și lipoproteine cu densitate joasă la foarte mică (VLDL și A PN P, respectiv). Există și un alt factor - apoprotinul E. Se arată că atunci când probucolul este utilizat timp de 3 luni, nivelul colesterolului este redus cu 14,3%, iar după 6 luni - cu 19,7%. În opinia lui MG Gribogorova et al. (1998) în eficiența aplicării probucolului acțiunii hipolipemiant depinde în principal de caracteristicile tulburărilor metabolismului lipoproteinelor la un pacient, mai degrabă decât de concentrația probucolul în sânge; o creștere a dozei de probucol în majoritatea cazurilor nu contribuie la o scădere suplimentară a colesterolului. Dezvăluit pronunțat probucol antioxidant y, stabilitatea crescută a membranelor eritrocitare (reducerea LPO), de asemenea, a relevat un efect de scădere a lipidelor moderat dispare treptat după tratament. Când se administrează probucol, la unii pacienți, se observă scăderea apetitului, se observă balonare.

Promisiunea este folosirea coenzimei Q10 antioxidante, care afectează oxidarea lipoproteinelor din plasma sanguină și rezistența la anti-peroxid de plasmă la pacienții cu boală coronariană. O serie de studii moderne au arătat că administrarea de doze mari de vitamina E și C conduce la o performanță clinică îmbunătățită, la o reducere a riscului de apariție a bolii coronariene și a ratei mortalității la această boală.

Este important de remarcat faptul că studiul dinamicii LPO și AOS în timpul tratamentului cu diverse CHD medicamente antianginoase au aratat ca rezultatul tratamentului este direct proporțional cu nivelurile LPO: cu cât conținutul produselor LPO și sub activ AOS, cu atât mai puțin efectul tratamentului. Cu toate acestea, antioxidanții nu sunt încă utilizați pe scară largă în terapia de zi cu zi și prevenirea unui număr de boli. 

Melatonină

Este important de menționat că proprietățile antioxidante ale melatoninei nu sunt mediate prin receptorii săi. In studiile experimentale folosind o metodă de determinare a prezenței în mediul studiat al unuia dintre radicalii liberi activi OH a fost dezvăluit faptul că melatonina are o activitate mult mai pronunțată în termeni OH decât inactivarea astfel AD intracelular puternic, ca glutation și manitol. De asemenea, în condiții in vitro, sa demonstrat că melatonina are o activitate antioxidantă puternică împotriva ROO radical peroxil, decât bine-cunoscut antioxidant - vitamina E. In plus, rolul prioritar al melatoninei ca protector al ADN-ului a fost demonstrata in Starak (1996) și a identificat fenomen, indicând rolul dominant al melatoninei (endogen) în mecanismele de protecție AO.

Rolul melatoninei în protejarea macromoleculelor de stresul oxidativ nu se limitează numai la ADN-ul nuclear. Efectele protector-proteice ale melatoninei sunt comparabile cu cele ale glutationului (unul dintre cei mai puternici antioxidanți endogeni).

În consecință, melatonina are proprietăți protectoare pentru deteriorarea radicalilor liberi la proteine. Desigur, studiile privind rolul melatoninei în întreruperea LPO sunt de mare interes. Una dintre cele mai potent lipid SA, până de curând a fost considerată o vitamina E (a-tocoferol). Experimentele in vitro și in vivo prin compararea eficacității vitaminei E si melatonina a fost demonstrat că melatonina este de 2 ori mai activ în ceea ce privește inactivarea ROO radical decât vitamina E. Astfel de înaltă eficiență AO melatonina nu poate fi explicată numai prin capacitatea de melatonina a întrerupe procesul de peroxidare a lipidelor prin inactivarea ROO și include în continuare și inactivarea radicalilor OH, care este unul dintre procesul LPO inițiatori. Pe lângă o activitate ridicată AO melatoninei în experimente in vitro, sa constatat că metabolitul său 6-gidroksimelatonin format în timpul metabolismului melatonina in ficat produce semnificativ efect mai pronunțat asupra peroxidarea lipidelor. Prin urmare, în mecanismele de aparare a organismului impotriva radicalilor liberi includ nu numai efectele melatoninei, dar cel puțin unul dintre metaboliții săi.

Pentru practica obstetrică, este de asemenea important de menționat că unul dintre factorii care conduc la efectele toxice ale bacteriilor asupra corpului uman este stimularea proceselor LPO de către lipopolizaharidele bacteriene.

Într-un experiment pe animale, s-a demonstrat o mare eficacitate a melatoninei în ceea ce privește protecția împotriva stresului oxidativ cauzat de lipopolizaharidele bacteriene.

Autorii studiului subliniază faptul că efectul AO al melatoninei nu este limitat la nici un fel de celulă sau țesut, ci are un caracter organismic.

Pe lângă faptul că melatonina în sine are proprietăți AO, este capabilă să stimuleze peroxidaza de glutation, implicată în conversia glutatiunii reduse în forma sa oxidată. În timpul acestei reacții, molecula H2O2, activă în ceea ce privește producerea unui radical OH extrem de toxic, se transformă într-o moleculă de apă și ionul de oxigen se alătură glutatiunii pentru a forma glutationul oxidat. De asemenea, se arată că melatonina poate inactiva enzima (nitrikoksidsintetazu), care activează procesele de producere a oxidului de azot.

Efectele de mai sus ale melatoninei îl fac unul dintre cei mai puternici antioxidanți endogeni.

Efectul antihypoxic al medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene

În lucrarea lui Nikolov și colab. (1983) la șoareci a studiat efectul indometacin, acid acetilsalicilic, ibuprofen și altele. La timpul de supraviețuire a animalelor cu hipoxie anoxice și hypobaric. Indometacinul a fost utilizat în doză de 1-10 mg / kg greutate corporală spre interior, iar antihipoxanii rămași în doze cuprinse între 25 și 200 mg / kg. S-a stabilit că indometacinul crește timpul de supraviețuire de la 9 la 120%, acidul acetilsalicilic de la 3 la 98% și ibuprofenul de la 3 la 163%. Substanțele studiate au fost cele mai eficiente în hipoxia hipobară. Autorii considera cautarea antihipoxantilor printre inhibitorii de ciclooxigenaza promitatoare. Când studiază acțiunea antihipoxice indometacin și Voltaren ibuprofen Bersznyakova AI și W. M. Kuznețov (1988) a constatat că aceste substanțe în doze, respectiv, 5 mg / kg; 25 mg / kg și 62 mg / kg au proprietăți antihipoxice, indiferent de tipul de foame de oxigen. Mecanism de acțiune antihipoxice indometacin și Voltaren asociate cu livrarea de oxigen imbunatatit la țesuturi în condiții de deficiență sa, nici un produs de implementare a acidoză metabolică, scăderea conținutului de acid lactic a crescut sinteza hemoglobinei. Voltaren, în plus, este capabil să crească numărul de celule roșii din sânge.

Se arată, de asemenea, efectul de protecție și refacere a antihipoxanilor în inhibarea post-hipoxică a eliberării dopaminei. În cadrul experimentului sa demonstrat că antihipoxinele contribuie la ameliorarea memoriei, iar utilizarea gutiminei în complexul terapiei de resuscitare facilitează și accelerează cursul de recuperare a funcțiilor organismului după o severitate moderată a stării terminale.

[8], [9], [10]

Proprietățile antihipoxice ale endorfinelor, enkefalinelor și analogilor acestora

Sa demonstrat că un antagonist opioid specific și naloxonă opioidă scurtează durata de viață a animalelor în condiții de hipoxie hipoxică. Sa sugerat că substanțele endogene similare morfinei (în special, enkephalins și endorfinele) pot juca un rol protector în osgroy hipoxie realizarea efectului antihipoxice prin intermediul receptorilor opioizi. În experimentele efectuate pe șoareci masculi, s-a arătat că leyenfhalin și endorfină sunt antihipoxanți endogeni. Cea mai probabilă modalitate de a proteja organismul de peptidele opioide acute și de morfină cu hipoxie este legată de capacitatea lor de a reduce cererea de oxigen a țesuturilor. În plus, componenta antistres în spectrul activității farmacologice a opioidelor endogene și exogene are o valoare definită. Prin urmare, mobilizarea peptidelor opioide endogene pentru un stimul hipoxic puternic este eficientă din punct de vedere biologic și protectivă. Antagoniștii analgezice narcotice (naloxonă, nalorfină, etc.) blochează receptorii opioizi și astfel previne efectul protector al opioidelor endogene și exogene pentru hipoxie hipoxice acute.

Se arată că dozele mari de acid ascorbic (500 mg / kg) pot reduce efectul acumulării excesive de cupru în hipotalamus, conținutul de catecolamine.

Efectul antihipoxic al catecolaminelor, adenozinei și analogilor acestora

Este recunoscut faptul că, în general, o reglementare adecvată a metabolismului energetic determină rezistența organismului în mai multe moduri la condițiile extreme și orientate efect farmacologic asupra părților cheie ale procesului de adaptare naturală este promițătoare pentru dezvoltarea unor eficiente substanțe de protecție. Observată în stimularea răspunsului stresului metabolismului oxidativ (efect caloric gene), care este un indicator integral al intensității consumului de oxigen a corpului este în principal asociat cu activarea sistemului simpatic-adrenal și mobilizarea catecolamine. O valoare adaptivă importantă a adenozinei este prezentată, care acționează ca un neuromodulator și un "metabolit de răspuns" al celulelor. După cum sa arătat în lucrarea IA Ol'khovskii (1989), diferiți adrenoagonisti, adenozina și analogii ei, determină o reducere dependentă de doză a consumului de oxigen de către organism. Antikalorigenny efectul clonidinei (clonidina) și adenozin crește rezistența la hypobaric, hemic, citotoxica giperkapnichsskoy și formează o hipoxie acută; medicamentul clonidină crește rezistența pacienților la stresul operațional. Eficacitatea antihipoxică a compușilor se datorează mecanismelor relativ independente: acțiunea metabolică și hipotermă. Aceste efecte sunt mediate de receptorii (a2-adrenergici și, respectiv, de adenozină A). Stimulatorii acestor receptori diferă de guitimină prin valori scăzute ale dozei efective și indice de protecție mai mari.

Scăderea cererii de oxigen și dezvoltarea hipotermiei sugerează o posibilă creștere a rezistenței animalelor la hipoxie acută. Efectul antihipoxic al clonididei (clonidina) a permis autorului să propună utilizarea acestui compus pentru intervenții chirurgicale. La pacienții cărora li se administrează clonidină, parametrii hemodinamici principali sunt mai bine menținuți, parametrii microcirculației sunt semnificativ îmbunătățiți.

Astfel, o substanță capabilă să stimuleze (a2-adrenoreceptori și receptorii când sunt administrați parenteral, crește rezistența la hipoxie acută de diferite origini, precum și alte situații extreme, inclusiv dezvoltarea unor condiții hipoxice. Probabil scad metabolismul oxidativ analogi influențat de riulyatornyh endogen substanțe pot reflecta reproduce reacții adaptative hypobiotically naturale ale organismului, acțiunea utilă în condițiile factorilor dăunătoare excesive.

Astfel, creșterea toleranței organismului la hipoxie acută a influențat a2-adrenoreceptori și receptorii sunt schimbări metabolice de legătură primare, cauzând consumul de oxigen de economisire și reducerea producției de căldură. Aceasta este însoțită de dezvoltarea hipotermiei, o stare de potențare a cererii reduse de oxigen. Probabil, deplasările metabolice utile în condițiile hipoxice sunt asociate cu modificările induse de receptor în pool-ul de țesut al cAMP și rearanjarea ulterioară a procesului de oxidare ulterioară. Specificitatea receptorilor pentru efectele protectoare permite autorului să folosească o nouă abordare a receptorilor pentru căutarea substanțelor protectoare pe baza screening-ului agoniștilor receptorilor a2-adrenergici și ai receptorilor A.

În concordanță cu geneza tulburărilor din bioenergetică pentru a îmbunătăți metabolismul și, în consecință, pentru a crește rezistența organismului la hipoxie, acesta este utilizat: 

• Optimizarea reacțiilor adaptive de protecție ale corpului (se realizează, de exemplu, datorită agenților cardiaci și vasoactivi în cazul șocului și gradelor moderate de rărire a atmosferei);
• reducerea oxigenului și a consumului de energie cerere organism (utilizat în majoritatea cazurilor, acești agenți - anestezice generale, neuroleptice, relaxantele centrale, - a crescut doar rezistență pasivă, reducând eficiența organismului). Rezistență activă la hipoxie poate fi numai în formularea cazul antihypoxant furnizează proceselor oxidative economisire în țesuturi, cu o creștere simultană a fosforilării oxidative conjugare și producerea de energie în timpul glicolizei, inhibarea oxidării non-fosforilare;
• îmbunătățirea metabolismului interoorganic (energie). Aceasta se poate realiza, de exemplu, prin activarea glicoogenezei în ficat și rinichi. Astfel, acesta a sprijinit furnizarea acestor țesuturi majore și substratul cel mai avantajos în hipoxie energeticheskym glucoza-a redus cantitatea de lactat, piruvat și alte produse metabolice, cauzând acidoză și toxicitate, reducerea glicolizei autoinhibiție;
• stabilizarea structurii și proprietăților membranelor celulare și organitele subcelulare (mitocondrii menținut capacitatea de a recicla și transporta fosforilării oxidative oxigen, fenomenul de disociere mai mică și de a restabili respiratie de control).

Stabilizarea membrane sprijină capacitatea celulelor de a utiliza energia macroergs - cel mai important factor în menținerea transportului activ de electroni membrane (K / Na ATP-aza) și contracții ale proteinelor musculare (ATP-ază miozină, actomiozin conservare tranziții conformaționale). Aceste mecanisme sunt mai mult sau mai puțin implementate în acțiunea protectoare a antihipoxanților.

Conform datelor de cercetare sub influența guatiminei, consumul de oxigen scade cu 25-30%, iar temperatura corpului scade cu 1,5-2 ° C, fără a afecta activitatea nervoasă și rezistența fizică. Prepararea la o doză de 100 mg / kg greutate corporală redusă de două ori moartea procentuală a șobolanilor după ligaturarea bilaterală a arterelor carotide, cu condiția de 60% din iepuri de respirație supuse la 15 restabilire minute de creier anoxie. În perioada posthypoxică, animalele au fost observate pentru o cerere mai mică de oxigen, o scădere a acizilor grași liberi în ser, acid lactic. Mecanismul de acțiune al guatiminei și analogilor săi este complex atât la nivel celular, cât și la nivel de sistem. În implementarea efectului antihipoxic al antihipoxanilor, sunt importante câteva puncte:

• scăderea cererii de oxigen a organismului (organ), care se bazează, aparent, pe economizarea utilizării oxigenului prin redistribuirea fluxului său în organe care lucrează intens;
• activarea glicolizei aerobe și anaerobe "sub" nivelul de reglare a fosforilazei și cAMP;
• accelerarea semnificativă a utilizării lactatului;
• inhibare dezavantajoase economic în lipolizei hipoxie în țesutul adipos, ceea ce duce la o reducere a acizilor grași esterificate non sânge reduce fracția lor în metabolismul energetic și efectul dăunător asupra structurii membranei;
• stabilizarea directă și acțiunea antioxidantă asupra membranelor celulare, mitocondriilor și lizozomilor, care este însoțită de păstrarea rolului lor de barieră, precum și de funcțiile asociate cu formarea și utilizarea macroergelor.

Antihipante și ordinea utilizării lor

Medicamente antihipoxice, ordinea utilizării lor la pacienții aflați în perioada critică de infarct miocardic.

Antihypoxant	Forma emiterii	Introducere	Doza de mg / kg de zi.	Numărul de aplicații pe zi.
Amtizol	Fiole, 1,5% 5 ml	Intravenos, picurare	2-4 (până la 15)	1-2
Olifen	Fiole, 7 ml 2 ml	Intravenos, picurare	2-4	1-2
Riboksin	Fiole, 2% 10 ml	Intravenos, picurare, pulverizare	3-6	1-2
Cytochrom C	Fl, 4 ml (10 mg)	Intravenos, picurare, intramuscular	0.15-0.6	1-2
Middronat	Fiole, 10% 5 ml	Intravenos în bolus	5-10	1
Pirotsetam	Fiole, 20% 5 ml	Intravenos, picurare	10-15 (până la 150)	1-2
	TABEL, 200 mg	Oral	5-10	3
Oxibutirat de sodiu	Fiole, 20 ml 2 ml	Intramuscular	10-15	2-3
Aspïsol	Fiolă, 1 g	Intravenos în bolus	10-15	1
Unguent conține	Fiole, 2ml	Intramuscular	50-300	3
Aktovegin	Fl, 10%, 250 ml	Intravenos, picurare	0,30	1
ubichinonă (coenzima Q-10)	Tabel, 10 mg	Oral	0,8-1,2	2-4
Bemitil	Tabel, 250 mg	Oral	5-7	2
Trimetazidină	Tabel, 20 mg	Oral	0,8-1,2	3

Conform lui N.Yu. Semigolovsky (1998), antihipoxanii sunt mijloace eficiente de corectare metabolică la pacienții cu infarct miocardic acut. Utilizarea lor în plus față de terapia intensivă tradițională este însoțită de o îmbunătățire a cursului clinic, o reducere a incidenței complicațiilor și letalității și normalizarea indicatorilor de laborator.

Efectul protector cel mai pronunțat la pacienții cu infarct miocardic acut au amtizol, piracetam, hidroxibutirat de litiu și ubichinonă oarecum mai puțin activ - citocrom C Riboxinum, mildronat și lacuri, nu sunt active solkoseril, boehmit și trimetazidina aspisol. Capacitățile de protecție ale oxigenării hiperbare, aplicate conform unei proceduri standard, sunt extrem de nesemnificative.

Aceste date clinice au fost confirmate în lucrările experimentale Sysolyatina A. N., V. Artamonova (1998) în studierea acțiunii hidroxibutirat de sodiu și emoxipine asupra stării funcționale a epinefrina miocardului deteriorat în experiment. Introducerea atât a oxibutiratului de sodiu cât și a emoxipinei a influențat favorabil evoluția procesului patologic indus de catecholamină în miocard. Cea mai eficientă a fost introducerea medicamentelor antihipoxice la 30 de minute după simularea daunelor: oxibutirat de sodiu la o doză de 200 mg / kg și emoxipină - la o doză de 4 mg / kg.

Oxibutaratul de sodiu și emoxipina au activitate antihipoxică și antioxidantă, care este însoțită de un efect cardioprotector, care este înregistrat prin metode de enzimodiagnostică și electrocardiografie.

Problema SRO din corpul uman a atras atenția multor cercetători. Acest lucru se datorează faptului că eșecul sistemului antioxidant și întărirea SRO sunt văzute ca o legătură importantă în dezvoltarea diferitelor boli. Intensitatea proceselor SRO este determinată de activitatea sistemelor care generează radicali liberi, pe de o parte, și protecția non-enzimatică, pe de altă parte. Adecvarea protecției este asigurată de consecvența acțiunii tuturor legăturilor acestui lanț complex. Printre factorii care protejează organele si tesuturi de excesiva supra-oxidare, capacitatea de a reacționa direct cu radicalii peroxidici posedă numai antioxidant, și impactul acestora asupra ratei globale SRO depășește în mod considerabil eficiența altor factori care determină rolul specific al antioxidanților în procesele reglementare CPO.

Un bioantioxidants importante extrem activitate antiradical ridicată este vitamina E. In momentul de fata, termenul „vitamina E“ sunt combinate grup destul de mare de tocoferoli naturali și sintetici, numai solubile în grăsimi și solvenți organici și au diferite grade de activitate biologică. Vitamina E este implicată în viața majorității de organe, sisteme și țesuturi ale corpului, care este în mare parte datorită rolului său ca regulator major al OAR.

Trebuie remarcat faptul că, în prezent, necesitatea introducerii așa-numitului complex antioxidant de vitamine (E, A, C) este justificată pentru a spori protecția antioxidantă a celulelor normale într-un număr de procese patologice.

Un rol important în procesele de oxidare a radicalilor liberi este, de asemenea, dat seleniului, care este un oligoelement esențial. Lipsa seleniului în alimente duce la o serie de boli, în special cardiovasculare, reduce proprietățile protectoare ale corpului. Vitaminele antioxidante cresc absorbția seleniului în intestin și contribuie la îmbunătățirea procesului de apărare antioxidantă.

Este important să folosiți numeroase suplimente nutriționale. Dintre acestea, cele mai eficiente au fost uleiul de pește, uleiul de primăvară de seară, semințele de coacăze negre, midii din Noua Zeelandă, ginsengul, usturoiul, mierea. Un loc special este ocupat de vitamine și microelemente, printre care vitaminele E, A și C și microelementul de seleniu, care este cauzată de capacitatea lor de a influența procesele de oxidare a radicalilor liberi în țesuturi.

[11], [12], [13], [14]