Ciclofosfamidă

Ciclofosfamida este bine adsorbită în tractul gastro-intestinal, are o capacitate minimă de legare a proteinelor. Metabolitul activ și inactiv al ciclofosfamidei este eliminat prin rinichi. Timpul de înjumătățire al medicamentului este de aproximativ 7 ore, concentrația maximă în serul de sânge are loc la o oră după administrare.

Încălcarea funcției renale poate duce la o creștere a activității imunosupresoare și toxice a medicamentului.

Actin metabolitii ai ciclofosfamidei afectează toate celulele cu creștere rapidă, în special cele din faza S a ciclului celular. Unul dintre metaboliții importanți ai ciclofosfamidei este acroleina, a cărei formare provoacă leziuni toxice vezicii urinare.

[1], [2], [3], [4], [5]

Tratamentul cu ciclofosfamidă

Există două concepte de tratament cu ciclofosfamidă: administrarea orală într - o doză de 1-2 mg / kg pe zi și administrarea în bolus intermitentă intravenoasă de doze mari (puls terapie) , prepararea într - o doză de 500-1000 mg / m ² în timpul primelor 3-6 luni de lunar, și apoi 1 dată în 3 luni timp de 2 ani sau mai mult. In ambele regimuri de tratament necesare pentru a menține nivelul de leucocitele la pacienții din cadrul 4000 mm ³. In general, tratamentul cu ciclofosfamida (cu excepția artritei reumatoide) , combinate cu doze moderate sau numire mari de corticosteroizi , inclusiv terapia puls.

Ambele regimuri aproximativ la fel de eficiente, dar împotriva frecvență intermitentă toxicitate intravenoasă mai mică decât la administrarea orală constantă, însă acesta din urmă fapt este dovedit numai cu nefrita lupus. În același timp, există dovezi că pacienții cu granulomatoza Wegener terapia FLEG si administrarea orala ciclofosfamida sunt la fel de eficiente împotriva doar rezultate imediate, dar remisie pe termen lung reușesc să realizeze numai pe termen lung aportul zilnic pe cale orală a medicamentului. Astfel, terapia cu impulsuri este diferită de administrarea pe termen lung a unor doze mici de ciclofosfamidă la profilul terapeutic. În unele cazuri, administrarea orală a unor doze mici de ciclofosfamidă are avantaje față de administrarea intermitentă de doze mari. De exemplu, în faza de inducție este riscul de supresia măduvei osoase a fost mai mare la pacienții tratați cu terapie FLEG, comparativ cu pacienții tratați cu ciclofosfamidă în doză mică. Ca o adevărată schimbare a numărului de leucocite din sângele periferic după terapia puls este evidentă în 10-20 de zile, o doza de ciclofosfamida poate fi modificată numai după o lună, în timp ce în doza zilnică de medicament de recepție ciclofosfamida pot fi selectate pe baza monitorizării continue a nivelului de leucocite din sângele periferic și modificarea funcției renale. Pericolul reacțiilor toxice în stadiile timpurii ale tratamentului cu doze mari de ciclofosfamidă este deosebit de ridicată la pacienții cu disfuncție multiplă de organ, progresia rapida a insuficienței renale, a intestinului ischemic, precum și la pacienții care au primit doze mari de corticosteroizi.

În procesul de tratament cu ciclofosfamidă, este extrem de important să se monitorizeze cu atenție parametrii de laborator. La începutul tratamentului, trebuie efectuat un test de sânge general, determinarea nivelului de trombocite și sedimente urinare la fiecare 7-14 zile și stabilizarea procesului și a dozei de medicament - la fiecare 2 3 luni.

Cum funcționează ciclofosfamida?

Ciclofosfamida are capacitatea de a influența diferitele etape ale răspunsului imun celular și umoral. Cauzează:

• limfopenie T și B cu eliminarea predominantă a limfocitelor B;
• Supresia transformării blastice a limfocitelor ca răspuns la stimuli antigenici, dar nu mitogenici;
• inhibarea sintezei anticorpilor și a hipersensibilității cutanate la nivelul pielii;
• scăderea nivelului imunoglobulinelor, dezvoltarea hipogamaglobulinemiei;
• suprimarea activității funcționale a limfocitelor B in vitro.

Cu toate acestea, împreună cu imunosupresie descris efectul imunostimulator al ciclofosfamidei asociate crezut, cu diferite sensibilitate a limfocitelor T și B expuse la medicament. Efectele ciclofosfamidei asupra sistemului imunitar și într-o anumită măsură depind de caracteristicile terapiei. De exemplu, există dovezi că staționare prelungită care primesc ciclofosfamidă în doză mică într-o măsură mai mare cauzează depresia imunității celulare, administrarea intermitentă a unor doze mari este asociat in principal cu suprimarea imunității umorale. In studiile experimentale recente de a dezvolta în mod spontan o boală autoimună făcută la șoareci transgenici, sa demonstrat că ciclofosfamida influențat în grade diferite pentru diferite subpopulații de limfocite T, care controlează sinteza anticorpilor și autoanticorpi. Se constată că ciclofosfamida suprimă în mare măsură decât Th2-dependent, reacția imună, ceea ce explică motivul mai pronunțat suprimarea sintezei autoanticorpilor împotriva tratamentului cu ciclofosfamida in boli autoimune dependente de Th1.

Utilizare clinică

Ciclofosfamida este utilizată pe scară largă în tratamentul diferitelor boli reumatismale:

• Lupus eritematos sistemic. Glomerulonefrită, trombocitopenie, pneumonită, boală cerebrovasculară, miozită.
• Sistmnye vasculita: granulomatoza Wegener, poliarterita nodoasă, boala Takayasu, sindromul Chardzhev-Strauss, kriolobulinemiya esential amestecat, boala Behcet, hemoragica vasculita, vaskudit reumatoide.
• Poliartrita reumatoidă.
• Miopatii inflamatorii idiopatice.
• Sclerodermia sistemică.

[6], [7], [8], [9], [10], [11], [12]

Efecte secundare

Potențial reversibil:

• Supresia hematopoiezei măduvei osoase (leucopenie, trombocitopenie, pancitopenie).
• Leziuni ale vezicii urinare (cistită hemoragică).
• Afecțiuni gastro-intestinale (greață, vărsături, diaree, durere abdominală).
• Infecții intercurente.
• Alopecia.

Potențial ireversibil:

• Carcinogeneza.
• Infertilitate.
• Complicații infecțioase severe.
• Efecte cardiotoxice.
• fibroză pulmonară interstițială,.
• Necroza ficatului.

Cea mai obișnuită complicație rezultată din tratamentul cu ciclofosfamidă este cistita hemoragică, a cărei dezvoltare a fost descrisă la aproape 30% dintre pacienți. Frecvența cistită hemoragică este ceva mai puțin pe fondul administrării parenterale decât orală a ciclofosfamidei. Deși cistita hemoragică este considerată a fi o complicație reversibilă, în unele cazuri ea precede dezvoltarea fibrozei și chiar a cancerului vezicii urinare. Pentru prevenirea cistitei hemoragice, se recomandă utilizarea mesnei, un agent de detoxifiere, care reduce riscul de cistită hemoragică provocată de ciclofosfamidă.

Componenta activă a mesnei este 2-mercaptoetansulfonatul de substanță sulfhidrilă sintetică. Efectuați sub formă de soluție sterilă care conține 100 mg / ml mesna și 0,025 mg / ml edetat (pH 6,6-8,5). După injectarea intravenoasă, mesna se oxidează foarte rapid în mesna-disulfura metabolică principală (dimesna), care este eliminată prin rinichi. In rinichi, disulfura mesna este redusă la grupările tiol libere (mesna) care sunt capabile să reacționeze chimic cu ciclofosfamida metaboliților urotoksicheskimi - acroleină și 4-hidroxiciclofosfamidă.

Mesna se administrează intravenos într-o cantitate egală cu 20% din doza de ciclofosfamidă (volum / volum), înainte și după 4 și 8 ore după administrarea de ciclofosfamidă. Doza totală de mesna este de 60% din doza de ciclofosfamidă.