Crisoglobulinemie mixtă și leziuni renale

Crioglobulinemia mixtă - un tip special de vasculita sistemica a vaselor mici de sânge, caracterizate prin depunerea în crioglobuline peretelui vascular, și cel mai adesea manifestate ca leziuni ale pielii purpură și glomeruli de rinichi.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]

Cauze crioglobulinemie mixtă

În prezent, termenul "crioglobulinemie esențială" ar trebui considerat condiționat, deoarece este clar determinată cauza crioglobulinemiei mixte - acestea sunt infecții virale. În marea majoritate a cazurilor, crioglobulinemia este asociată cu VHC, iar rolul altor virusuri (Epstein-Barr, hepatita A și B) este mai puțin semnificativ. La pacienții infectați cu VHC, incidența crioglobulinemiei variază de la 34 la 54%. Cu semne de crioglobulinemie mixtă a infecției cu HCV în sânge sunt detectate în 63-76% din cazuri și în crioprecipitate - în 75-99% din cazuri.

HCV, se crede că pentru a stimula proliferarea unei anumite clone de limfocite B care produc un anticorp policlonal (IgM) sau factor reumatoid monoclonal (IgMic). Acesta din urmă în sânge de legare sau in situ cu IgG (cu infecția HCV IgG prezintă proprietăți ale anticorpilor HCV) conduce la formarea de crioglobuline II tip depunere care în peretele vaselor mici, inclusiv capilarelor din glomeruli, însoțite de consumul de componentele complementului induce vasculare daune pereții și dezvoltarea inflamației.

Sa constatat că monoclonale factor reumatoid crioglobulinele mixte IgMic are capacitatea de a se lega la fibronectina matricei mezangiale glomerular, ceea ce explică înalt nefritogennost crioglobulinele tip II. Leziunile renale sunt observate la ambele tipuri de crioglobulinemie mixtă, dar la tipul II - de 3 ori mai frecvent.

In contrast, tip III, în care manifestările renale ale nespecific, cu tipul II monoclonal IgMic dezvoltă glomerulonefrită cu trăsături morfologice specifice care permit să se considere ca o glomerulonefrită realizare separată - cryoglobulinaemic.

[9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16]

Patogeneza

Morfologic cryoglobulinaemic glomerulonefrita mesangiocapillary varianta este glomerulonefrita aproape exclusiv asociată cu tipul II crioglobulinemia mixtă și având caracteristici care îl diferențiază de ambele idiopatică mesangiocapillary tip glomerulonefrită I, iar pe nefritei lupus difuz proliferative. Acestea includ:

• Infiltrarea masivă a glomerulilor de către leucocite, în principal monocite / macrofage, care provoacă proliferarea endocapilară pronunțată.
• Prezența așa-numitei trombii „intraluminal“ in capilare glomerulare - amorfe eozinofilice PAS-pozitiv depozite de diferite dimensiuni adiacente la suprafața interioară a peretelui capilar și lumen adesea complet ocluzive capilarelor. Metoda de imunofluorescență a evidențiat prezența de crioglobuline, identice cu cele circulante, în compoziția acestor depozite intracapilare. Microscopia electronică demonstrează structura fibrilare sau microtubule a acestor depuneri, identică cu aceea a crioprecipitatului obținută de la același pacient in vitro.
• Cel de-al doilea contur al membranei bazale glomerulare datorată interpoziției monocitelor / macrofagelor între membrana bazală glomerulară și celulele endoteliale sau materialul membranar nou format. Dvukonturnost membranei bazale glomerulare la glomerulonefrita cryoglobulinemic mai pronunțată decât la glomerulonefrita mesangiocapillary, în cazul în care apare ca urmare a interpunerea celulelor mezangiale. Aproximativ 30% dintre pacienți au simptome de glomerulonefrită cryoglobulinaemic vasculita arterelor de calibru mic și mijlociu, caracterizat prin necroza fibrinoidă și infiltrarea monocitelor a pereților vaselor de sânge. Vasculita renală este posibilă în absența leziunilor glomerulare și se corelează deseori cu gravitatea purpurii sau vasculitei arterelor mezenterice.

[17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]

Simptome crioglobulinemie mixtă

Simptomele crioglobulinemiei mixte constau în dezvoltarea vasculitei crioglobulinemice, care apare la 50-67% dintre pacienți, în medie după 15 ani de infecție cu VHC. Vasculita crioglobulinemică  se dezvoltă adesea la femei, în majoritatea cazurilor la vârsta de 40-50 de ani. Simptomele vasculitei crioglobulinemice diferă semnificativ în polimorfism. Cel mai frecvent observată purpură palpabilă pe pielea inferioară, uneori cu ulcerație, artralgie, sindrom Raynaud, polineuropatie periferică. Caracterizat de sindromul durerii abdominale (care, în unele cazuri, duce la intervenții chirurgicale), hepatosplenomegalie. Se observă mai puțin frecvent sindromul Sjogren, limfadenopatia.

Leziuni ale rinichilor în crioglobulinemie mixtă

Glomerulonefrita  este cea mai frecventă viscerită observată la 35-50% dintre pacienții cu crioglobulinemie mixtă. Simptomele de crioglobulinemia mixtă și leziuni renale, apar de obicei după câteva luni sau ani de la primele semne ale bolii (purpură, artralgii), dar la unii pacienți glomerulonefrita combinate cu simptome extrarenale în kriglobulinemii de deschidere. În cazuri rare , dezvoltarea de glomerulonefrita înainte de alte manifestări ale Crioglobulinemia mixte (masca nefritic). Proces renal se manifesta sindromul ostronefriticheskim aproximativ un sfert dintre pacienți, nefrotic - 20%, mai mult de 50% are un sindrom urinar moderat manifestat prin proteinurie și celule roșii din sânge. Mai puțin de 5% dintre pacienți glomerulonefrită încep de la început un curs progresiv rapid sau debutează cu insuficiență renală acută oligurică. La pacienții cu glomerulonefrita cryoglobulinaemic menționat mai devreme și , în multe cazuri , hipertensiune arterială severă, complicații de care (infarct miocardic acut, accident vascular cerebral) poate provoca moartea pacienților.

Cursul glomerulonefritei în crioglobulinemie mixtă este variabil. Aproape o treime dintre pacienți, în special în prezența sindromului acut, obțin remisia procesului renal în perioada de la câteva zile până la câteva săptămâni. În cele mai multe cazuri, se observă un curs stabil de nefrită cu sindromul minim de urină și funcția renală normală. La 20% dintre pacienții cu glomerulonefrită dobîndește fluctuante curs cu recăderi frecvente ostronefriticheskogo sindrom, care coincide de obicei cu punctul maxim atins vasculita si simptome de recidiva extrarenale. Progresia glomerulonefritei crioglobulinemice cu dezvoltarea insuficienței renale terminale este rară (10% din cazuri), de regulă la pacienții cu crioglobulinemie constantă sau în creștere. Se crede că severitatea leziunilor renale în vasculita crioglobulinemică, de obicei, nu se corelează cu nivelul crioglobulinemiei, totuși în studiul NA. Mukhina, L.V. Kozlovskaya a stabilit o incidență ridicată a glomerulonefritei progresive rapidă și a sindromului nefrotic cu un nivel ridicat de crioglobulină de tip II (mai mult de 1 mg / ml).

Formulare

Crioglobulinele sunt imunoglobuline serice cu proprietatea precipitării recibile la rece. În funcție de compoziție, sunt izolate 3 tipuri de crioglobuline.

• Crioglobulinele clasa I includ imunoglobuline monoclonale de clasă predominant IgM; Acest tip de crioglobulină, detectat cu mielom multiplu sau boală Waldenstrom, rareori provoacă leziuni renale.
• Tipuri de crioglobulinele II și III sunt amestecate, deoarece acestea constau din cel puțin doi anticorpi, dintre care unul (policlonal IgG) care acționează ca antigen, iar celălalt este un anticorp, - asociat imunoglobulina (anti-IgG), în general, de clasă IgM, care are activitate de factor reumatoid. Compoziția de tip II cu crioglobuline include IgM monoclonal (conținând predominant un tip de lanț ușor - k), atunci când tipul III - policlonal (conține lanțuri k și ușoare X).

Mixed crioglobulinemia tip II și III se pot dezvolta într-un număr de boli infecțioase și autoimune, caz în care se numește crioglobulinemia mixtă secundar. Până de curând, aproximativ 30% dintre pacienții care nu au reușit să stabilească un contact cu crioglobulinemie alte patologie care a dus la apariția termenului „cryoglobulinemia esențiale.“ crioglobulinemie esențială a fost descrisă în 1966, M. Meltzer D. Ca sindrom incluzând slăbiciune generală, purpură, artralgii (Meltzer triadă) în combinație cu crioglobulinemia tip II.

[28], [29], [30], [31], [32], [33]

Diagnostice crioglobulinemie mixtă

Diagnosticul clinic al crioglobulinemiei mixte

Diagnosticul Crioglobulinemia amestecat este detectat în ser (crioglobulinele nivel cryocrit mai mare de 1%). Factorul reumatoid Factorul IgM este adesea detectat în titru ridicat. Pentru vasculita cryoglobulinemic caracterizată prin reducerea activității totale complement hemolitică CH50, C4 și Clq-componente cu reducerea normală C3, care este tipic pentru nekrioglobulinemicheskogo glomerulonefrita mesangiocapillary.

O mare valoare diagnostică este detectarea în serul de sânge a markerilor hepatitei C: anticorpii HCV și ARN-ul HCV.

[34], [35], [36], [37], [38], [39]

Tratament crioglobulinemie mixtă

Pentru tratamentul glomerulonefritei activ cryoglobulinemic (ostronefritichesky și / sau nefrotic sindroms dezvoltarea rapidă a insuficienței renale) trebuie administrat terapie imunosupresoare (corticosteroizi și combinații de medicamente citotoxice), plasmafereza (krioaferez).

• Tratamentul glucocorticoizilor crioglobulinemiei mixte începe cu administrarea intravenoasă a dozelor de ultraînaltă (1 g metilprednisolon) timp de 3 zile, urmată de transferul la prednisolon oral la 1 mg / kg greutate corporală pe zi timp de 4 săptămâni, după care doza a fost redusă treptat la întreținere, care se păstrează timp de mai multe luni. Ciclofosfamida este administrat într-o doză de 2 mg / kg de greutate corporală pe zi timp de cel puțin 4 luni sau sub formă de puls terapie de 800-1000 mg intravenos la intervale de 3-4 săptămâni înainte de ambutisare ostronefriticheskogo sau sindrom nefrotic. Doza de ciclofosfamidă depinde de starea funcției renale: atunci când conținutul de creatinină în sânge de mai mult de 450 micromol / l reduce cu 50%.
• Plasmafereza efectuate ori krioaferez sau 3 pe săptămână timp de 2 până la 3 săptămâni numai în combinație cu o terapie imunosupresoare activă care să evite dezvoltarea sindromului de „recul“ posibil după încetarea procedurilor din cauza creșterii cryocrit.

În prezent, abordarea tratamentului vasculitei crioglobulinemice, inclusiv glomerulonefrita, sa schimbat, ceea ce a fost facilitat de identificarea legăturii dintre crioglobulinemia și infecția cu VHC. Se crede că terapia etiotropic cryoglobulinemia mixte îndreptate la eradicarea virusului, va duce la dispariția cryoglobulinemia și manifestările sale clinice cauzate de vasculita. În acest scop, se recomandă prescrierea preparatelor de a-interferon sub formă de monoterapie sau în asociere cu ribavirină. De preferință, tratamentul pe termen lung (în decurs de 12 luni) cu preparate de a-interferon la o doză de 5 milioane UI zilnic în asociere cu ribavirină (1000-1200 mg / zi).

Mai multe studii privind eficacitatea medicamentelor antivirale cu vasculita cryoglobulinemic asociate cu VHC, sa demonstrat că îmbunătățesc fluxul de proces a pielii, duce la eliminarea markerilor HCV, reducerea nivelului de cryocrit și îmbunătățirea SN-50, dar nu au afectat activitatea glomerulonefrită și nu previn progresia sa.

În plus, efectul pozitiv a fost de scurtă durată. Încetarea tratamentului duce la recidive și viremia a fost însoțită de o frecvență ridicată a exacerbări vasculită cryoglobulinemic în următoarele 3-6 luni. În legătură cu acest tratament antiviral este pacienții loc, de preferință VHC asociate sindromului urinar nefrită cryoglobulinemic cu disfuncție renală severă, fără sau cu semne inițiale de insuficiență renală. Pacienții cu un activ asociat cu ostronefriticheskim HCV nefrită cryoglobulinaemic manifestata sau sindromul nefrotic și creșterea rapidă a insuficienței renale sunt prezentate glucocorticoizi și medicamente citotoxice în asociere cu plasmafereza.

Prognoză

Există două grupe de criterii de prognostic pentru glomerulonefrita crioglobulinemică asociată cu virusul hepatitei C, atât clinice, cât și morfologice.

• Factorii clinice prognostic nefavorabil crioglobulinemia mixtă includ vârsta de peste 50 de ani, de sex masculin, o combinație de HBV și infecția cu HCV, replicarea are ciroza virus, purpură cutanat recurent, hipertensiune, concentrația de creatinină în sânge peste 130 pmol / L la debutul bolii, gipokomplementemiyu, nivelul cryocrit de mai mult de 10%.
• Cu slabe prognostic amestecat crioglobulinemia caracteristici morfologice asociate nefrite, cum ar fi formarea cheagurilor de sânge intracapillary, severitatea infiltrării monocitelor a glomerulilor si vasculita acute ale arterelor intrarenal.

[40], [41], [42]