Crioglobulinemie mixtă și afectarea rinichilor

Crioglobulinemia mixtă este un tip special de vasculită sistemică a vaselor mici, caracterizată prin depunerea de crioglobuline în peretele vasului și manifestată cel mai adesea prin leziuni cutanate sub formă de purpură și glomeruli renali.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Cauze crioglobulinemie mixtă

În prezent, termenul „crioglobulinemie esențială” ar trebui considerat condiționat, deoarece cauza crioglobulinemiei mixte este clar stabilită - acestea sunt infecții virale. În marea majoritate a cazurilor, crioglobulinemia este asociată cu VHC, iar rolul altor virusuri (Epstein-Barr, hepatita A și B) este mai puțin semnificativ. La pacienții infectați cu VHC, frecvența detectării crioglobulinemiei variază de la 34 la 54%. În crioglobulinemia mixtă, markerii infecției cu VHC sunt detectați în sânge în 63-76% din cazuri, iar în crioprecipitate - în 75-99% din cazuri.

Se crede că VHC stimulează proliferarea unei clone specifice de limfocite B care produce factor reumatoid policlonal (IgM) sau monoclonal (IgMic). Legarea acestuia din urmă în sânge sau in situ la IgG (în infecția cu VHC, IgG prezintă proprietățile anticorpilor împotriva VHC) duce la formarea de crioglobuline de tip II, a căror depunere în peretele vaselor mici, inclusiv capilarele glomerulare, este însoțită de consumul de componente ale complementului, inducând deteriorarea peretelui vascular și dezvoltarea inflamației.

S-a constatat că factorul reumatoid monoclonal IgMic al crioglobulinelor mixte are capacitatea de a se lega de fibronectina matricei mezangiale a glomerulilor, ceea ce explică nefritogenitatea ridicată a crioglobulinelor de tip II. Afectarea renală se observă în ambele tipuri de crioglobulinemie mixtă, dar în tipul II - de 3 ori mai des.

Spre deosebire de tipul III, în care manifestările renale sunt nespecifice, tipul II cu IgMic monoclonal dezvoltă glomerulonefrită cu caracteristici morfologice speciale, permițând să fie considerată o variantă separată a glomerulonefritei - crioglobulinemică.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Patogeneza

Din punct de vedere morfologic, glomerulonefrita crioglobulinemică este o variantă a glomerulonefritei mezangiocapilare asociată aproape exclusiv cu crioglobulinemia mixtă de tip II și caracterizată prin caracteristici care o disting atât de glomerulonefrita mezangiocapilară idiopatică de tip I, cât și de nefrita lupică proliferativă difuză. Acestea includ:

• Infiltrare masivă a glomerulilor de către leucocite, predominant monocite/macrofage, provocând o proliferare endocapilară pronunțată.
• Prezența așa-numiților trombi „intraluminali” în capilarele glomerulare - depozite amorfe eozinofile PAS-pozitive de dimensiuni variabile, adiacente suprafeței interne a peretelui capilar și adesea obstruând complet lumenul capilarelor. Metoda de imunofluorescență a relevat prezența unor crioglobuline identice cu cele circulante în compoziția acestor depozite intracapilare. Microscopia electronică relevă o structură fibrilară sau microtubulară a acestor depozite, identică cu cea a crioprecipitatului obținut de la același pacient in vitro.
• Membrană bazală glomerulară cu pereți dubli datorită interpunerii monocitelor/macrofagelor între membrana bazală glomerulară și celulele endoteliale sau materialul membranar nou format. Membrana bazală glomerulară cu pereți dubli este mai pronunțată în glomerulonefrita crioglobulinemică decât în glomerulonefrita mezangiocapilară, unde rezultă din interpunerea celulelor mezangiale. Aproximativ 30% dintre pacienții cu glomerulonefrită crioglobulinemică prezintă caracteristici ale vasculitei arterelor mici și mijlocii, caracterizate prin necroză fibrinoidă și infiltrare monocitară a peretelui vasului. Vasculita renală poate apărea în absența afectării glomerulare și se corelează adesea cu severitatea purpurei sau vasculitei arterelor mezenterice.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Simptome crioglobulinemie mixtă

Simptomele crioglobulinemiei mixte includ dezvoltarea vasculitei crioglobulinemice, care se observă la 50-67% dintre pacienți, în medie după 15 ani de infecție cu VHC. Vasculita crioglobulinemică se dezvoltă cel mai adesea la femei, în majoritatea cazurilor la vârsta de 40-50 de ani. Simptomele vasculitei crioglobulinemice sunt caracterizate prin polimorfism semnificativ. Cele mai frecvente sunt purpura palpabilă pe pielea extremităților inferioare, uneori cu ulcerații, artralgie, sindrom Raynaud și polineuropatie periferică. Sindromul durerii abdominale (care duce în unele cazuri la intervenții chirurgicale) și hepatosplenomegalia sunt, de asemenea, caracteristice. Sindromul Sjögren și limfadenopatia sunt observate mai rar.

Afectarea renală în crioglobulinemia mixtă

Glomerulonefrita este cea mai frecventă viscerită, observată la 35-50% dintre pacienții cu crioglobulinemie mixtă. Simptomele crioglobulinemiei mixte și ale afectării renale apar de obicei la câteva luni sau ani după primele semne ale bolii (purpură, artralgie), dar la unii pacienți glomerulonefrita este combinată cu simptome extrarenale deja la debutul crioglobulinemiei. În cazuri rare, dezvoltarea glomerulonefritei precede alte manifestări ale crioglobulinemiei mixte (mască nefritică). Procesul renal se manifestă ca sindrom nefritic acut la aproximativ un sfert dintre pacienți, sindrom nefrotic la 20%, iar peste 50% au sindrom urinar moderat, manifestat prin proteinurie și eritrociturie. La mai puțin de 5% dintre pacienți, glomerulonefrita capătă de la început o evoluție rapid progresivă sau debutează ca insuficiență renală acută oligurică. Pacienții cu glomerulonefrită crioglobulinemică prezintă hipertensiune arterială precoce și, în majoritatea cazurilor, severă, ale cărei complicații (infarct miocardic acut, accident vascular cerebral) pot provoca decesul pacienților.

Evoluția glomerulonefritei în crioglobulinemia mixtă este variabilă. Aproape o treime dintre pacienți, în special în prezența sindromului nefritic acut, obțin remisia procesului renal într-o perioadă de la câteva zile până la câteva săptămâni. În majoritatea cazurilor, se observă o evoluție stabilă a nefritei cu sindrom urinar minim și funcție renală normală. La 20% dintre pacienți, glomerulonefrita capătă o evoluție ondulatorie cu recidive frecvente ale sindromului nefritic acut, coincidând, de regulă, cu o exacerbare a vasculitei și o recidivă a simptomelor extrarenale. Progresia glomerulonefritei crioglobulinemice cu dezvoltarea insuficienței renale terminale este rar observată (10% din cazuri), de regulă, la pacienții cu crioglobulinemie constant crescută sau în creștere. Se crede că severitatea afectării renale în vasculita crioglobulinemică, de obicei, nu se corelează cu nivelul crioglobulinemiei, însă, în studiul nefritei nefritice (NA), se observă. Mukhina, LV Kozlovskaya au stabilit o frecvență ridicată a glomerulonefritei rapid progresive și a sindromului nefrotic cu un nivel ridicat de crioglobuline de tip II (mai mult de 1 mg/ml).

Formulare

Crioglobulinele sunt imunoglobuline serice care au proprietatea de precipitare rece reversibilă. În funcție de compoziție, există 3 tipuri de crioglobuline.

• Crioglobulinele de tip I sunt imunoglobuline monoclonale, predominant din clasa IgM; acest tip de crioglobulină, întâlnită în mielomul multiplu sau boala Waldenstrom, rareori provoacă leziuni renale.
• Crioglobulinele de tip II și III sunt mixte, deoarece constau din cel puțin 2 imunoglobuline, dintre care una (IgG policlonală) acționează ca antigen, iar cealaltă, care este un anticorp, este o imunoglobulină legată de aceasta (anti-IgG), de obicei din clasa IgM, care are activitate de factor reumatoid. Compoziția crioglobulinelor de tip II include IgM monoclonal (care conține în principal un tip de lanțuri ușoare - k), de tip III - policlonal (care conține lanțuri ușoare k și X).

Crioglobulinemia mixtă de tipuri II și III se poate dezvolta într-o serie de boli infecțioase și autoimune, iar în acest caz se numește crioglobulinemie mixtă secundară. Până de curând, la aproximativ 30% dintre pacienți, nu a fost posibil să se stabilească o legătură între crioglobulinemie și o altă patologie, ceea ce a dus la apariția termenului de „crioglobulinemie esențială”. Crioglobulinemia esențială a fost descrisă de M. Meltzer în 1966 ca un sindrom care include slăbiciune generală, purpură, artralgie (triada Meltzer) în combinație cu crioglobulinemia de tip II.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Diagnostice crioglobulinemie mixtă

Diagnosticul de laborator al crioglobulinemiei mixte

Diagnosticul crioglobulinemiei mixte implică detectarea crioglobulinelor în serul sanguin (nivel criocrit peste 1%). Factorul reumatoid IgM este adesea detectat în titru ridicat. Vasculita crioglobulinemică se caracterizează printr-o scădere a activității hemolitice totale a componentelor complementului CH50, C4 și Clq cu un conținut normal de C3, o scădere tipică pentru glomerulonefrita mezangiocapilară non-crioglobulinemică.

De mare valoare diagnostică este detectarea markerilor hepatitei C în serul sanguin: anticorpi anti-HCV și ARN-ul VHC.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Tratament crioglobulinemie mixtă

Pentru tratamentul glomerulonefritei crioglobulinemice active (sindrom nefritic și/sau nefrotic acut cu dezvoltare rapidă a insuficienței renale), trebuie prescrisă terapia imunosupresoare (o combinație de glucocorticoizi și citostatice) și plasmafereza (criofereza).

• Tratamentul crioglobulinemiei mixte cu glucocorticoizi începe cu administrarea intravenoasă de doze ultra-mari (1 g metilprednisolon) timp de 3 zile, urmată de trecerea la administrarea orală de prednisolon la 1 mg/kg greutate corporală pe zi timp de 4 săptămâni, după care doza de medicament este redusă treptat până la o doză de întreținere, care se menține timp de câteva luni. Ciclofosfamida se administrează în doză de 2 mg/kg greutate corporală pe zi timp de cel puțin 4 luni sau ca terapie pulsată la 800-1000 mg intravenos la intervale de 3-4 săptămâni până la ameliorarea sindroamelor nefritice sau nefrotice acute. Doza de ciclofosfamidă depinde de starea funcției renale: dacă conținutul de creatinină din sânge este mai mare de 450 μmol/l, acesta este redus cu 50%.
• Plasmafereza sau crioafereza se efectuează de 3 ori pe săptămână timp de 2-3 săptămâni numai în combinație cu terapie imunosupresoare activă, ceea ce ajută la evitarea dezvoltării sindromului de rebound, posibil după terminarea procedurilor din cauza creșterii criocritului.

În prezent, abordarea tratamentului vasculitei crioglobulinemice, inclusiv a glomerulonefritei, s-a schimbat, ceea ce a fost facilitat de identificarea unei legături între crioglobulinemie și infecția cu VHC. Se consideră că tratamentul etiotropic al crioglobulinemiei mixte, care vizează eradicarea virusului, va duce la dispariția crioglobulinemiei și a manifestărilor clinice ale vasculitei cauzate de aceasta. În acest scop, se recomandă prescrierea medicamentelor cu alfa-interferon în monoterapie sau în combinație cu ribavirină. De preferință, tratament pe termen lung (timp de 12 luni) cu medicamente cu alfa-interferon în doză de 5 milioane UI zilnic în combinație cu ribavirină (1000-1200 mg/zi).

O serie de studii privind eficacitatea medicamentelor antivirale în vasculita crioglobulinemică asociată cu VHC au arătat că acestea îmbunătățesc cursul procesului cutanat, duc la eliminarea markerilor VHC, la o scădere a nivelului criocritului și la o creștere a CH-50, dar nu afectează activitatea glomerulonefritei și nu împiedică progresia acesteia.

În plus, efectul pozitiv a fost de scurtă durată. Întreruperea tratamentului a dus la recidive ale viremiei și a fost însoțită de o frecvență ridicată a exacerbărilor vasculitei crioglobulinemice în următoarele 3-6 luni. În acest sens, terapia antivirală este recomandată pacienților cu nefrită crioglobulinemică asociată cu VHC cu sindrom urinar sever fără disfuncție renală sau cu semne inițiale de insuficiență renală. Pacienților cu nefrită crioglobulinemică asociată cu VHC activă, manifestată prin sindroame nefritice sau nefrotice acute și insuficiență renală cu creștere rapidă, li se indică administrarea de glucocorticoizi și medicamente citostatice în combinație cu plasmafereză.

Prognoză

Există 2 grupe de criterii prognostice pentru glomerulonefrita crioglobulinemică asociată cu virusul hepatitei C: clinice și morfologice.

• Factorii clinici de prognostic nefavorabil al crioglobulinemiei mixte includ vârsta peste 50 de ani, sexul masculin, combinația de infecție cu VHB și VHC, semnele de replicare virală, ciroza hepatică, purpura cutanată recurentă, hipertensiunea arterială, concentrația creatininei sanguine mai mare de 130 μmol/l la debutul bolii, hipocomplementemia, nivelul criocritului mai mare de 10%.
• Semnele morfologice ale nefritei, cum ar fi trombii intracapilari, infiltrarea monocitară severă a glomerulilor și vasculita acută a arterelor intrarenale, sunt asociate cu un prognostic nefavorabil al crioglobulinemiei mixte.

[ 30 ], [ 31 ]