Boala Fabry

Boala Fabry (sinonim: boala Fabry (sindrom), boala Anderson, angiokeratom difuz) este o sfingolipidoză cauzată de deficitul de alfa-galactozidază A, care provoacă angiokeratoame, acroparestezii, opacitate corneană, episoade recurente de febră până la niveluri febrile și insuficiență renală sau cardiacă.

Deficitul de alfa-galactozidază A (ceramidază) duce la o perturbare a scindării alfa-galactozilului din molecula de ceramidă. Boala se transmite recesiv, legată de cromozomul X, defectul fiind localizat la Xq22. Nu au fost identificate caracteristici etnice ale bolii. Rezultatul defectului enzimatic este acumularea de tri- și dihexozilceramidă nedivizată, în principal în mușchiul cardiac și rinichi, precum și în endoteliul vascular, glanda pituitară, neuronii trunchiului cerebral, regiunea diencefalică, plexurile nervoase ale tractului gastrointestinal și mușchii scheletici.

[ 1 ]

Simptomele bolii Farbi

Boala se manifestă de obicei la copii cu vârste cuprinse între unu și 10 ani, posibil la adulți și rareori în copilăria timpurie. Primele simptome ale bolii sunt de obicei durere și arsură la nivelul brațelor și picioarelor (parestezii) care apar în perioada pre- sau pubertară, care pot crește odată cu contactul cu apă caldă (de exemplu, apă fierbinte) și sunt provocate de efort fizic, slăbiciune, oboseală, dureri la nivelul membrelor, scăderea transpirației, proteinurie inexplicabilă, febră și mici elemente purpurii pe piele. Erupțiile maculopapulare (angiokeratoame) sunt localizate pe fese, în zona buricului, zona inghinală, în zona buzelor și a degetelor. Copiii au adesea tulburări vegetative cu tulburări vasomotorii până la hipotensiune ortostatică pronunțată. Aproximativ 1/3 dintre copiii cu boala Fabry au un sindrom articular asemănător celui reumatic. Pe măsură ce boala progresează, apar sau se intensifică durerile musculare și oboseala, vederea scade (afectarea vaselor retiniene, cataractă), apar semne de afectare a sistemului cardiovascular și a rinichilor, crește tensiunea arterială, iar până la vârsta de 30-40 de ani se dezvoltă insuficiența cardiacă și/sau renală.

Afectarea cardiovasculară în boala Fabry este caracterizată printr-o varietate de manifestări și determină adesea prognosticul bolii: se pot observa cardiomiopatie hipertrofică, disfuncție valvulară, tulburări de ritm și conducere cardiacă, manifestări tromboembolice și hipertensiune renovasculară.

Durerea în boala Fabry poate fi sub formă de „crize”, sub forma unor atacuri de durere intensă, chinuitoare, arzătoare în brațe și picioare, care iradiază în alte părți ale corpului, durând de la câteva minute până la câteva zile, febră, cauzalgie și creșterea VSH-ului.

Angiokeratoamele au aspectul unei erupții vasculare punctiforme, keratinizate, cu diametrul de cel mult câțiva milimetri, localizate în zona buricului, pe genunchi, coate, adică acolo unde pielea este supusă celei mai mari întinderi. În biopsiile cutanate în boala Fabry se detectează edeme și umflare mucoidă a pereților vaselor de piele, telangiectazii pronunțate, degenerarea și moartea endoteliocitelor, proliferarea compensatorie a pericitelor și hiperplazia mastocitelor. La nivel ultrastructural, se detectează transformarea endoteliocitelor și pericitelor în depocite datorită acumulării în citoplasmă a unor granule polimorfe specifice mari, cu densitate electronică variabilă, cu striații fine regulate, patognomonice pentru boala Fabry. Complexul modificărilor structurale enumerate poate fi interpretat ca o manifestare a vasculopatiei sistemice. Cel mai adesea, angiokeratoamele apar în adolescență și, în unele cazuri, pot fi prima manifestare a bolii.

Unul dintre primele simptome poate fi, de asemenea, un simptom cornean caracteristic sub forma unei stele, relevat cu o lampă cu fantă și care nu afectează acuitatea vizuală.

Cardiomiopatia hipertrofică în boala Fabry este cel mai adesea simetrică, neobstructivă, mai rar - obstructivă sau apicală. În unele cazuri, cardiomiopatia hipertrofică la adolescenți poate apărea izolat, fără angiokeratoză și proteinurie. Boala Fabry poate fi suspectată în cazuri de cardiomegalie neclară, cu o combinație de interval PR scurtat (mai mic sau egal cu 0,12 s), voltaj complex ventricular ridicat în derivațiile toracice stângi și unde T gigant negative. În cazul hipertensiunii vasorenale, hipertrofia miocardică, împreună cu o leziune specifică (acumulare de glicolipide), este asociată cu hipertensiune arterială persistentă și provoacă insuficiență ventriculară stângă. Cu hipertrofia excesivă a septului interventricular (de obicei mai mare de 20 mm), se dezvoltă o formă obstructivă de cardiopatie hipertrofică.

Examenul ecocardiografic evidențiază compactarea miocardică cu incluziuni „granulare”, hipertrofia septului interventricular și a peretelui posterior al ventriculului stâng. Scintigrafia miocardică cu TL-201 evidențiază o creștere a intrării izotopilor în miocard, în principal în apexul inimii, cauzată de depunerea de glicosfingolipide și înregistrată chiar înainte de dezvoltarea unei hipertrofii cardiace evidente. Microscopia optică a biopsiei endomiocardice a ventriculului drept evidențiază vacuolizarea citoplasmei, iar microscopia electronică evidențiază depozite electron-dense, asemănătoare mielinei.

Disfuncția valvulară se manifestă cel mai adesea ca insuficiență aortică asociată cu depunerea de depozite de fosfolipide în stroma valvei sau, mai rar, din cauza dilatării rădăcinii aortice.

Aproximativ 50% dintre pacienți prezintă prolaps de valvă mitrală în combinație cu dilatare aortică și cardiomiopatie latentă.

Tulburările de ritm și conducere cardiacă se manifestă prin diverse variante de aritmii și blocuri heterotopice și sunt asociate cu afectarea nodurilor sinusale și atrioventriculare. Este posibilă slăbiciunea nodului sinusal, manifestată prin bradicardie patologică, fibrilație/flutter atrial, bloc atrioventricular transvers și combinarea acestora. Slăbiciunea nodurilor sinusale și atrioventriculare stă la baza sindromului de moarte subită la pacienții cu boala Fabry.

Tulburările tromboembolice sunt asociate cu creșterea agregării plachetare și niveluri ridicate de beta-tromboglobuline în plasma sanguină. Tromboza venoasă periferică profundă și tromboembolismul sistemului portal în sistemul arterial pulmonar sunt mai frecvente.

Disfuncția renală, asociată în principal cu depunerea de glicolipide în endoteliul glomerulilor renali, se manifestă prin hipertensiune arterială, proteinurie și dezvoltarea ulterioară a insuficienței renale cronice.

Adesea, în cazul bolii Fabry, apar dureri abdominale după masă, greață și diaree.

Diagnosticul bolii Fabry

Diagnosticul la pacienții de sex masculin este clinic, bazat pe prezența leziunilor cutanate tipice (angiokeratoame) în partea inferioară a trunchiului, precum și pe semne caracteristice de neuropatie periferică (care provoacă dureri arzătoare la nivelul extremităților), opacitate corneană și episoade recurente de febră până la niveluri febrile. Decesul survine din cauza insuficienței renale sau a complicațiilor cardiace sau cerebrale ale hipertensiunii arteriale sau ale altor leziuni vasculare. Femelele heterozigote sunt de obicei asimptomatice clinic, dar pot avea o formă ușoară a bolii, adesea caracterizată prin opacitate corneană.

Diagnosticul se bazează pe testarea activității galactozidazei, fie prenatal în amniocite sau vilozități corionice, fie postnatal în ser sau leucocite.

Cea mai accesibilă metodă de diagnosticare a bolii Fabry este determinarea activității alfa-galactozidazei în leucocite sau fibroblaste cutanate cultivate. Studiul materialului bioptic, inclusiv pielea și rinichii, are, de asemenea, o semnificație diagnostică. Diagnosticul prenatal al bolii este posibil prin determinarea activității alfa-galactozidazei în celulele cultivate obținute din lichidul amniotic.

[ 2 ]

Tratamentul bolii Fabry

Cea mai promițătoare terapie de până acum este terapia de substituție cu alfa-galactozidază A umană recombinantă, care se administrează intravenos o dată la două săptămâni. Eficacitatea semnificativă a medicamentului a fost demonstrată, exprimată atât printr-o scădere (până la dispariția completă) a depunerii de glicolipide în endoteliul vascular, cât și printr-o scădere a severității manifestărilor clinice ale bolii. Tratamentul cu Fabrazyme este suplimentat de prescrierea de agenți simptomatici, însă, dacă este imposibil să se utilizeze acest medicament, terapia simptomatică devine principala și este determinată de natura manifestărilor clinice la un anumit pacient. Transplantul renal este eficient în tratamentul insuficienței renale.