Studii genetice: indicații, metode

În ultimii ani sa constatat o creștere a proporției bolilor ereditare în structura generală a bolilor. În acest sens, rolul cercetării genetice în medicina practică este în creștere. Fără cunoașterea geneticii medicale, este imposibil să diagnosticăm eficient, să tratăm și să prevenim bolile ereditare și congenitale.

Predispoziția ereditară este probabil inerentă aproape tuturor bolilor, însă gradul ei variază considerabil. Dacă luăm în considerare rolul factorilor ereditare în apariția diferitelor boli, putem distinge următoarele grupe.

• Boli, a căror origine este complet determinată de factori genetici (expunerea la o gena patologică); Acest grup include bolile monogene, a căror moștenire este supusă regulilor de bază ale legilor lui Mendel (bolile mendelirovannye), iar impactul mediului extern poate afecta doar intensitatea anumitor manifestări ale procesului patologic (pe simptomele acestuia).
• Boli, a căror apariție este determinată în principal de influența mediului extern (infecții, leziuni etc.); ereditatea poate influența doar anumite caracteristici cantitative ale reacției organismului, determină particularitățile procesului patologic.
• Boli în care ereditatea este un factor cauzal, dar anumite manifestații ale mediului extern sunt necesare pentru manifestarea sa, moștenirea lor nu este supusă legilor lui Mendel (boli nememocratice); Ele se numesc multi-torice.

Boli ereditare

Dezvoltarea fiecărui individ este rezultatul interacțiunii factorilor genetici și de mediu. Un set de gene umane este stabilit în timpul fertilizării și apoi determină, împreună cu factorii de mediu, caracteristicile dezvoltării. Corpul genelor din organism este numit genomul. Genomul ca ansamblu este foarte stabil, dar sub influența schimbărilor de mediu pot apărea schimbări în el - mutații.

Unitățile de bază ale eredității sunt genele (părți ale moleculei ADN). Mecanismul de transmitere a informațiilor ereditare se bazează pe capacitatea ADN-ului de a se autoduplica (replicare). ADN-ul conține codul genetic (un sistem de înregistrare a informațiilor despre localizarea aminoacizilor în proteine utilizând secvența de aranjare a nucleotidelor în ADN-ul și ARN-ul mesager), care determină dezvoltarea și metabolizarea celulelor. Genele sunt situate în cromozomi, elementele structurale ale nucleului celular, conținând ADN. Locul ocupat de o genă se numește locus. Boli monogene - boli monogene, poligene (multifactoriale) - multiloc.

Cromozomii (structuri în formă de tije vizibile într-un microscop luminos în nuclee celulare) constau din multe mii de gene. La om, fiecare celulă somatică, adică non-sexuală, conține 46 de cromozomi reprezentați de 23 de perechi. Una dintre perechi - cromozomii sexuali (X și Y) - determină sexul individului. În nucleele celulelor somatice la femei există două cromozomi X, la bărbați - un cromozom X și un cromozom Y. Cromozomii sexului bărbaților sunt heterologi: cromozomul X este mai mare, conține multe gene responsabile pentru determinarea atât a sexului cât și a altor semne ale corpului; Cromozomul Y este mic, are o formă diferită de cromozomul X și poartă în principal gene care determină sexul masculin. Celulele conțin 22 de perechi de autozomi. Cromozomii autozomali umani sunt împărțiți în 7 grupe: A (1, 2, 3 perechi de cromozomi), B (4, 5 perechi), C (6, 7, 8, 9,, Perechi 11, 12, precum și cromozomul X, similar dimensiunilor cu cromozomii 6 și 7), D (13, 14, 15 perechi), E (16, 17, 18 perechi ), F (19, 20 de perechi), G (a 21-a, a 22-a pereche și a cromozomului Y).

Genele sunt situate de-a lungul cromozomilor liniar, și fiecare gen ocupă un loc strict definit (locus). Genele care ocupă loci omoloage sunt numite alelice. Fiecare persoană are două alele ale aceleiași gene: una pentru fiecare cromozom din fiecare pereche, cu excepția celor mai multe gene de pe cromozomii X și Y la bărbați. În cazurile în care aceleași alele sunt prezente în regiunile omoloage ale cromozomului, ele vorbesc despre homozigozitate și când conțin alele diferite ale aceleiași gene, se obișnuiește să se vorbească de heterozygozitate pentru această genă. Dacă o genă (alela) își exercită efectul, fiind prezentă doar într-un singur cromozom, se numește dominantă. Gena recesivă se manifestă numai dacă este prezentă la ambii membri ai perechii cromozomiale (sau la un singur cromozom X la bărbați sau femei cu genotip X0). O genă (și trasatura corespunzătoare acesteia) se numește legătura X dacă este localizată pe cromozomul X. Toate celelalte gene se numesc autosomale.

Distingeți între moștenirea dominantă și recesivă. În cazul moștenirii dominante, trăsătura se manifestă atât în stări homozigote, cât și heterozygioase. În cazul moștenirii recesive, fenotipice (un set de trăsături externe și interne ale corpului) se observă numai în starea homozigotă, în timp ce ele sunt absente cu heterozygozitate. Este posibil, de asemenea, un mod de moștenire dominantă sau recesiv legat de sex; în acest fel, trăsăturile asociate cu gene situate pe cromozomii sexuari sunt moștenite.

Atunci când bolile moștenite dominante afectează de obicei mai multe generații din aceeași familie. Cu moștenire recesivă, o stare de transport heterotizantă latentă a genei mutante poate exista pentru o lungă perioadă de timp în familie și, prin urmare, copii bolnavi se pot naște de la părinți sănătoși sau chiar în familii care nu au avut boala de mai multe generații.

Boli ereditare se bazează pe mutații genetice. Înțelegerea mutațiilor este imposibilă fără o înțelegere modernă a termenului "gena". În prezent, genomul este considerat un construct simbiotic multigenomic constând din elemente obligatorii și opționale. Baza elementelor obligatorii este constituită din loci structurale (genele), numărul și localizarea acestora în genom sunt destul de constante. Genele structurale reprezintă aproximativ 10-15% din genom. Termenul "gena" include regiunea transcrisă: exonii (regiunea reală de codificare) și intronii (o regiune necodificată care separă exonii); și secvențe de flancare - lider, precedând începutul genei și regiunea netranslatată din coadă. Elementele opționale (85-90% din întregul genom) sunt ADN care nu conține informații despre secvența de aminoacizi a proteinelor și nu este strict necesar. Acest ADN poate participa la reglarea exprimării genelor, poate efectua funcții structurale, crește acuratețea împerecherii omoloage și recombinării și contribuie la replicarea cu succes a ADN-ului. Participarea elementelor elective la transmiterea ereditară a personajelor și la formarea variabilității mutaționale este acum dovedită. O astfel de structură complexă a genomului determină diversitatea mutațiilor genetice.

În sensul cel mai larg, mutația este o modificare stabilă, moștenită a ADN-ului. Mutațiile pot fi însoțite de schimbări în structura cromozomilor care sunt vizibile în timpul microscopiei: eliminarea - pierderea unei porțiuni a unui cromozom; duplicarea - dublarea regiunii cromozomiale, inserția (inversiunea) - ruptura regiunii cromozomiale, rotația acesteia cu 180 ° și atașarea la locul de ruptură; translocarea - separarea unei părți a unui cromozom și atașamentul acestuia la altul. Aceste mutații au cel mai mare efect dăunător. În alte cazuri, mutațiile pot implica înlocuirea unuia dintre nucleotidele purinei sau pirimidinei unei singure gene (mutații punctuale). Aceste mutații includ: mutații missense (mutații cu o schimbare a sensului) - înlocuirea nucleotidelor în codoni cu manifestări fenotipice; mutații nonsense (fără semnificație) - substituții nucleotidice la care se formează codoni de terminare, ca rezultat, sinteza proteinei codificată de către gena se termină prematur; mișcările de splicing sunt substituții ale nucleotidelor la joncțiunea exonilor și intronurilor, ceea ce duce la sinteza moleculelor de proteine extinse.

Relativ recent, a fost identificată o nouă clasă de mutații - mutații dinamice sau mutații de expansiune asociate cu instabilitatea în numărul de repetiții trinucleotidice în părțile semnificative din punct de vedere funcțional ale genelor. Multe repetări de trinucleotide localizate în regiunile transcrise sau reglatoare ale genelor sunt caracterizate de un nivel ridicat al variabilității populației, în care nu se observă tulburări fenotipice (adică boala nu se dezvoltă). O boală se dezvoltă numai atunci când numărul de repetări din aceste site-uri depășește un anumit nivel critic. Astfel de mutații nu sunt moștenite conform legii lui Mendel.

Astfel, bolile ereditare sunt bolile cauzate de deteriorarea genomului celulei, care poate afecta întregul genom, cromozomii individuali și poate provoca boli cromozomiale sau afectează genele individuale și provoacă boli genetice.

Toate bolile ereditare pot fi împărțite în trei grupe mari:

• monogenice;
• poligene sau multifactoriale, în care interacționează mutații ale mai multor gene și factori non-genetici;
• anomalii cromozomiale sau anomalii ale structurii sau numărului de cromozomi.

Bolile aparținând primelor două grupuri sunt deseori numite genetice, iar a treia, boli cromozomiale.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Clasificarea bolilor ereditare

Cromozom	Monogenice	Multifactoriali (poligeni)
Anomalii ale numărului de cromozomi sexuali: - sindromul Shereshevsky-Turner; - sindromul Kleinfelter; - sindromul Trisomiei X; - Sindromul 47, XYY Autosome: - sindromul Down; - sindromul Edwards; - sindromul Patau; - trisomia parțială 22 Anomalii structurale ale cromozomilor: Sindromul placilor feline; Sindrom de deleție 4p; Sindroamele de microdelare a genelor vecine	Dominantnye Autosomal: Sindromul Marfan; boala von Willebrand; Anemia Minskskogo-Shophfara și altele Autozomal recesiv: - fenilcetonurie; - galactosemie; - fibroza chistică, etc. Recesiv legat de X: Hemofilia A și B; Miopatia Dushena; și altele X dominantă: - rahitism rezistent la vitamina D; - culoare maro Danturi de dinți etc.	SNC: unele forme de epilepsie, schizofrenie etc. Sistemul cardiovascular: reumatism, boli hipertensive, ateroscleroză etc. Piele: dermatită atopică, psoriazis etc. Sistemul respirator: astm bronșic, alveolită alergică etc. Sistemul urinar: urolitiază, enurezis etc. Sistemul digestiv: ulcerul peptic, colita ulcerativă etc.

Bolile cromozomiale pot fi cauzate de anomalii cromozomiale cantitative (mutații genomice), precum și anomalii cromozomiale structurale (aberații cromozomiale). Din punct de vedere clinic, aproape toate bolile cromozomiale se manifestă ca dezvoltare intelectuală afectată și malformații congenitale multiple, adesea incompatibile cu viața.

Bolile monogene se dezvoltă ca urmare a deteriorării genelor individuale. Majoritatea bolilor metabolice ereditare (fenilcetonurie, galactosemie, mucopolizaharidoză, fibroză chistică, sindrom adrenogenital, glicogenoză etc.) aparțin bolilor monogene. Bolile monogene sunt moștenite conform legilor lui Mendel și pot fi împărțite în autozomal dominant, autosomal recesiv și legat de cromozomul X de tipul moștenirii.

Afecțiunile multifactoriale sunt poligene, pentru că dezvoltarea acestora necesită influența anumitor factori de mediu. Simptomele comune ale bolilor multifactoriale sunt următoarele.

• Înaltă frecvență în rândul populației.
• Pronunțată polimorfism clinic.
• Similitudinea manifestărilor clinice ale probandului și ale rudelor apropiate.
• Diferențe de vârstă și sex.
• Începutul și o anumită amplificare a manifestărilor clinice în generațiile descendente.
• Eficacitatea terapeutică variabilă a medicamentelor.
• Similitudinea manifestărilor clinice și a altor manifestări ale bolii în familia imediată și proband (coeficientul heritabilității pentru bolile multifactoriale depășește 50-60%).
• Inconsistența legilor moștenirii cu legile lui Mendel.

Pentru practica clinică, este important să se înțeleagă esența termenului "malformații congenitale", care poate fi unică sau multiplă, ereditară sau sporadică. Boli ereditare nu pot fi atribuite acelor boli congenitale care apar în perioadele critice de embriogeneză sub influența factorilor de mediu (fizic, chimic, biologic, etc.) și nu sunt moșteniți. Un exemplu al unei astfel de patologii poate fi defectele congenitale ale inimii, care sunt adesea cauzate de efectele patologice în timpul instituirii inimii (trimestrul I al sarcinii), de exemplu, o infecție virală, tropică la țesuturile inimii în curs de dezvoltare; sindromul alcoolic al fătului, dezvoltarea anormală a membrelor, urechilor, rinichilor, tractului digestiv etc. În astfel de cazuri, factorii genetici formează doar predispoziția ereditară sau susceptibilitatea crescută la acțiunea anumitor factori de mediu. Conform OMS, anomaliile de dezvoltare sunt prezente la 2,5% din toate nou-născuții; 1,5% dintre acestea sunt cauzate de acțiunea factorilor exogeni negativi în timpul sarcinii, restul fiind în principal de natură genetică. Distincția dintre bolile ereditare și congenitale care nu sunt moștenite este de o mare importanță practică pentru a prezice puii într-o anumită familie.

[8], [9], [10], [11]

Metode de diagnosticare a bolilor ereditare

În prezent, medicina practică are un întreg arsenal de metode de diagnostic care permit identificarea bolilor ereditare cu o anumită probabilitate. Sensibilitatea și specificitatea diagnosticului acestor metode sunt diferite - unele permit doar să sugereze prezența bolii, altele cu mare acuratețe identifică mutațiile care stau la baza bolii sau definesc caracteristicile cursului.

[12], [13], [14], [15], [16]

Metode citogenetice

Metodele de cercetare citogenetică sunt utilizate pentru a diagnostica bolile cromozomiale. Acestea includ:

• cercetarea cromatinei sexuale - determinarea cromatinei X și Y;
• karyotyping (cariotip - o combinație de cromozomi celulari) - determinarea numărului și structurii cromozomilor pentru a diagnostica bolile cromozomiale (mutații genomice și aberații cromozomiale).

[17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24]