Sindromul Goodpasture și afectarea rinichilor

Sindromul Goodpasture, cauzat de prezența anticorpilor specifici împotriva membranei bazale a capilarelor glomerulare și/sau alveolelor, se manifestă prin hemoragii pulmonare și glomerulonefrită rapid progresivă.

[ 1 ], [ 2 ]

Epidemiologie

Sindromul Goodpasture a fost descris pentru prima dată în 1919 de către EW Goodpasture la un băiat în vârstă de 18 ani cu hemoragie pulmonară masivă și insuficiență renală acută, care a decedat în timpul unei epidemii de gripă.

Incidența sindromului Goodpasture în Europa nu depășește 1 caz la 2.000.000 de locuitori. Ponderea sindromului Goodpasture printre toate tipurile de glomerulonefrită este de 1-5%, iar în structura cauzelor glomerulonefritei extracapilare cu semilune - 10-20%. Deși boala este răspândită, se dezvoltă cel mai adesea la reprezentanții rasei caucaziene. Sindromul Goodpasture poate apărea la persoane de orice vârstă. Primul vârf al bolii se observă la vârsta de 20-30 de ani, și suferă în principal bărbații, care prezintă semne atât de afectare renală, cât și pulmonară. Al doilea val al bolii apare la vârsta de peste 50-60 de ani, iar bărbații și femeile se îmbolnăvesc cu aceeași frecvență.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Cauze Sindromul Goodpasture

Cauzele sindromului Goodpasture sunt necunoscute.

• Dezvoltarea sindromului Goodpasture este asociată cu o infecție virală, în special virusul gripal A2.
• Factorii de mediu joacă probabil un rol declanșator în dezvoltarea bolii: există raportări despre apariția sindromului Goodpasture după contactul cu benzină, solvenți organici și utilizarea anumitor medicamente (penicilamină). Indiferent de rolul factorilor de mediu în dezvoltarea procesului autoimun, aceștia sunt importanți în apariția leziunilor pulmonare: se știe că hemoragiile pulmonare se dezvoltă în principal la fumători.
• În ultimii 10 ani, au existat descrieri ale dezvoltării sindromului Goodpasture după litotripsie cu unde de șoc și obstrucție ureterală.
• Mecanismele de producere a anticorpilor împotriva membranei bazale capilare glomerulare sunt necunoscute, dar predispoziția genetică ar putea contribui. A fost stabilită o legătură între dezvoltarea sindromului Goodpasture și antigenele HLA din clasa DR (HLA-DR15 și HLA-DR4).

Sindromul Goodpasture este un exemplu clasic de boală autoimună cu un mecanism de dezvoltare bazat pe anticorpi. Anticorpii la membrana bazală a capilarelor glomerulare joacă un rol cheie în patogeneză.

• Ținta acestor anticorpi este domeniul non-colagenic al lanțului 3 de colagen de tip IV al membranei bazale glomerulare (antigenul Goodpasture, NCI 3IV).
  • Colagenul de tip IV se găsește doar în membranele bazale. Se știe că este alcătuit din 6 tipuri de lanțuri: α1-α6. În majoritatea membranelor bazale ale diferitelor organe, predomină lanțurile α1 și α2, în timp ce în membrana bazală a glomerulilor _{sunt prezente lanțurile α3,} α4 _și α5. Fiecare lanț de colagen de tip IV este format dintr-un domeniu central de colagen, o regiune de colagen N-terminală (domeniu 7S) și un domeniu C-terminal necolagen (domeniu NCI). Trei lanțuri α de colagen de tip IV formează o structură monomerică care se leagă de domeniile sale NC1 prin legături disulfidice.
  • În sindromul Goodpasture, antigenul antigenic (AT) de la nivelul membranei bazale capilare glomerulare este îndreptat împotriva domeniului NC1 al lanțului _α3 al colagenului de tip IV (NC1 3IV-AT). Pe lângă membranele bazale renale și pulmonare, acest antigen se găsește și în alte membrane bazale: capilarele retiniene, cohleea și plexul coroidian al creierului.
• Legarea anticorpilor de membrana bazală capilară glomerulară la țintele lor din membranele glomerulare și alveolare este însoțită de activarea complementului și provoacă leziuni tisulare severe.
• Recent, în patogeneza nefritei asociate cu anticorpi împotriva membranei bazale capilare glomerulare, un rol semnificativ a fost atribuit și activării mecanismelor imune celulare.

[ 6 ], [ 7 ]

Patogeneza

Afectarea renală în sindromul Goodpasture este reprezentată morfologic printr-o imagine de glomerulonefrită necrozantă segmentară focală.

• Deja într-un stadiu incipient al bolii, în glomeruli se detectează necroza segmentară a anselor vasculare, infiltrarea masivă a leucocitelor și rupturile membranei bazale glomerulare.
• Aceasta este urmată de formarea intensivă a semilunelor constând din celule epiteliale ale capsulei și macrofage. O caracteristică distinctivă importantă a nefritei asociate cu anticorpi împotriva membranei bazale capilare glomerulare în sindromul Goodpasture este aceea că toate semilunele se află simultan în același stadiu de evoluție (epitelial), spre deosebire de alte variante de glomerulonefrită rapid progresivă, în care semilunele epiteliale din biopsii sunt combinate cu cele fibroase.
• Pe măsură ce boala progresează, toți glomerulii pot fi implicați în procesul patologic (glomerulonefrită difuză) cu necroză totală a anselor capilare, ceea ce duce rapid la nefroscleroză generalizată și insuficiență renală terminală.

Modificările interstițiale sunt de obicei combinate cu cele glomerulare și sunt reprezentate de infiltrarea inflamatorie a interstițiului, care se poate dezvolta ca urmare a efectului dăunător al anticorpilor împotriva membranei bazale tubulare. Ulterior, se dezvoltă fibroza interstițială. Microscopia cu imunofluorescență relevă o luminescență IgG de tip liniar pe membrana bazală glomerulară în combinație cu o luminescență liniară a componentei complementului C3 la 60-70% dintre pacienți. Nefrita asociată cu anticorpi împotriva membranei bazale capilare glomerulare în sindromul Goodpasture este clasificată drept glomerulonefrită rapid progresivă de tip I conform clasificării lui R. Glassock (1997).

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Simptome Sindromul Goodpasture

Sindromul Goodpasture poate debuta cu apariția unor simptome nespecifice (slăbiciune generală, stare generală de rău, febră, artralgie, pierdere în greutate), mai puțin pronunțate în comparație cu simptome similare din vasculita sistemică. Deja la debutul bolii, semnele de anemie sunt posibile chiar și în absența hemoptiziei. Cu toate acestea, principalele simptome ale sindromului Goodpasture sunt insuficiența renală progresivă datorată glomerulonefritei cu progresie rapidă și hemoragiei pulmonare.

Leziuni pulmonare

Hemoptizia este primul simptom al sindromului Goodpasture la aproape 70% dintre pacienți, apărând de obicei cu câteva luni înainte de semnele de afectare renală. În prezent, există o ușoară scădere a incidenței hemoragiilor pulmonare, despre care se crede că este o consecință a reducerii prevalenței fumatului. Împreună cu hemoptizia, pacienții sunt deranjați de dificultăți de respirație și tuse.

Severitatea hemoptiziei în sindromul Goodpasture nu se corelează cu intensitatea hemoragiei pulmonare, care se poate dezvolta brusc și poate duce la moartea pacientului în câteva ore. În cazul hemoragiei pulmonare, se observă dezvoltarea rapidă a insuficienței respiratorii cu dispnee și cianoză crescânde. În timpul auscultării plămânilor, se aud crepitații în secțiunile bazale, uneori respirație bronșică. Atât hemoptizia persistentă, cât și hemoragia pulmonară duc la dezvoltarea anemiei feriprive posthemoragice. O scădere rapidă a conținutului de hemoglobină din sânge, chiar și cu hemoptizie minoră, permite diagnosticarea hemoragiei pulmonare. Examinarea cu raze X relevă infiltrate focale sau difuze în secțiunile bazale și centrale ale ambilor plămâni, de obicei situate simetric. Infiltratele dispar de obicei în 48 de ore, dar afectarea pulmonară este adesea complicată de dezvoltarea edemului pulmonar sau a infecției secundare, ceea ce se reflectă în imaginea radiografică. După oprirea episodului acut, fibroza pulmonară interstițială nu se dezvoltă de obicei.

[ 11 ]

Leziuni renale

Afectarea renală în sindromul Goodpasture poate fi izolată, dar mai des este combinată cu hemoragie pulmonară. În acest ultim caz, simptomele glomerulonefritei apar la câteva săptămâni după debutul pulmonar al bolii. Glomerulonefrita se manifestă fie prin microhematurie cu proteinurie moderată care nu depășește 2-3 g/zi, fie prin sindrom nefritic acut. Sindromul nefrotic și hipertensiunea arterială în sindromul Goodpasture se dezvoltă rar. În majoritatea cazurilor, boala capătă imediat o evoluție rapid progresivă cu dezvoltarea insuficienței renale oligurice în următoarele săptămâni după apariția primelor simptome de glomerulonefrită. Oliguria în sindromul Goodpasture este un semn prognostic nefavorabil. Progresia insuficienței renale la acești pacienți este cauzată și de hemoragie pulmonară cu hipoxie, anemie, hiperhidratare și adăugarea unei infecții secundare.

Diagnostice Sindromul Goodpasture

Diagnosticul de laborator al sindromului Goodpasture

Cele mai caracteristice simptome de laborator ale sindromului Goodpasture sunt anemia feriprivă și prezența siderofagelor în spută. Analizele de laborator relevă, de asemenea, leucocitoză și o creștere a VSH-ului.

Semnul diagnostic al sindromului Goodpasture este detectarea anticorpilor împotriva membranei bazale capilare glomerulare în sânge folosind un test imunoenzimatic.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Diagnostic diferentiat

Sindromul Goodpasture trebuie suspectat în primul rând clinic: combinația dintre afectarea pulmonară și renală la o persoană tânără, fără semne de boală sistemică, face ca acest diagnostic să fie foarte probabil. Pot apărea dificultăți în stabilirea diagnosticului de „sindrom Goodpasture” atunci când afectarea renală precede afectarea pulmonară. Cu toate acestea, chiar și în absența simptomelor de hemoragie pulmonară, prezența glomerulonefritei rapid progresive, fără semne de boală sistemică, indică cel mai probabil sindromul Goodpasture. Acest diagnostic este confirmat de anticorpii anti-membrana bazală capilară glomerulară din sânge și de fluorescența liniară a IgG, adesea în combinație cu componenta C3 a complementului de pe membrana bazală glomerulară într-o biopsie renală.

Diagnosticul diferențial al sindromului Goodpasture se efectuează în principal cu vasculitele sistemice, în tabloul clinic al cărora sindromul pulmonar-renal ocupă un loc central. Severitatea hemoragiilor pulmonare în prezența glomerulonefritei cu progresie rapidă apropie în special tabloul clinic al sindromului Goodpasture de poliangeita microscopică. Dificultățile diagnosticului diferențial în aceste situații sunt agravate de faptul că aproape 10% dintre pacienții cu vasculite asociate cu ANCA, majoritatea având beta-ANCA (anticorpi împotriva mieloperoxidazei), au și anticorpi circulanți împotriva membranei bazale capilare glomerulare în serul sanguin. La acești pacienți, evoluția bolii amintește mai mult de vasculită decât de o boală asociată cu prezența anticorpilor împotriva membranei bazale capilare glomerulare, cu un răspuns mai bun la tratament.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Tratament Sindromul Goodpasture

Tratamentul sindromului Goodpasture necesită utilizarea glucocorticoizilor și a medicamentelor citostatice în combinație cu sesiuni de plasmafereză.

• Dacă concentrația creatininei în sânge este mai mică de 600 μmol/l, prednisolonul se administrează oral în doză de 1 mg/kg greutate corporală pe zi, iar ciclofosfamida în doză de 2-3 mg/kg greutate corporală pe zi. După obținerea unui efect clinic stabil, doza de prednisolon se reduce treptat în următoarele 12 săptămâni, iar ciclofosfamida se întrerupe complet după 10 săptămâni de tratament. Terapia cu medicamente imunosupresoare se combină cu plasmafereză intensivă, care se efectuează zilnic. În caz de risc de hemoragie pulmonară, o parte din plasma prelevată se înlocuiește cu plasmă proaspătă congelată. Un efect stabil se dezvoltă după 10-14 ședințe de plasmafereză. Acest regim de tratament pentru sindromul Goodpasture permite îmbunătățirea funcției renale la aproape 80% dintre pacienți, cu o scădere a azotemiei începând la câteva zile după începerea plasmaferezei.
• Când conținutul de creatinină din sânge este mai mare de 600 μmol/l, terapia agresivă este ineficientă, iar îmbunătățirea funcției renale este posibilă doar la un număr mic de pacienți cu antecedente recente ale bolii, progresie rapidă (în decurs de 1-2 săptămâni) și prezența unor modificări potențial reversibile la biopsia renală. În aceste situații, terapia principală se efectuează în combinație cu ședințe de hemodializă.

În cazul exacerbării sindromului Goodpasture, se utilizează același regim terapeutic ca la debutul bolii.

Există puține date privind transplantul renal la pacienții cu sindrom Goodpasture. Având în vedere faptul că, după transplant, producția de anticorpi împotriva membranei bazale glomerulare poate crește, se recomandă efectuarea acestuia în sindromul Goodpasture nu mai devreme de 6 luni de la dispariția anticorpilor din circulație. Toți pacienții cu un rinichi transplantat trebuie să fie monitorizați atent, inclusiv, pe lângă monitorizarea hematuriei și a concentrației de creatinină, determinarea titrului de anticorpi împotriva membranei bazale glomerulare în dinamică. Recidiva nefritei asociate cu anticorpi împotriva membranei bazale glomerulare în transplant se observă în 1-12% din cazuri.

Prognoză

Dacă sindromul Goodpasture nu este diagnosticat în timp util, ceea ce duce la o întârziere a tratamentului, prognosticul pentru pacienții cu sindrom Goodpasture este nefavorabil. În aceste cazuri, pacienții decedează din cauza hemoragiei pulmonare fulminante sau a uremiei cu dezvoltare rapidă.

Tratamentul precoce al sindromului Goodpasture, care vizează eliminarea anticorpilor împotriva membranei bazale capilare glomerulare din sânge și suprimarea producției acestora (folosind plasmafereza în combinație cu glucocorticoizi și citostatice), poate duce la ameliorarea episodului acut al bolii. Cu toate acestea, o concentrație de creatinină în sânge care depășește 600 μmol/l în momentul diagnosticului este un factor nefavorabil în ceea ce privește prognosticul renal, chiar și în absența hemoragiei pulmonare. Acești pacienți, de regulă, dezvoltă insuficiență renală cronică ireversibilă, în ciuda terapiei imunosupresoare active.

În sindromul Goodpasture, sunt posibile recidive precoce ale sindromului renal-pulmonar, care se dezvoltă în cazurile în care principalele semne clinice ale bolii au fost deja suprimate cu glucocorticoizi și medicamente imunosupresoare, iar titrul de anticorpi împotriva membranei bazale capilare glomerulare din sânge nu a devenit încă normal. La acești pacienți, întreruperea ședințelor de plasmafereză sau, mai des, adăugarea unei infecții intercurente poate provoca o nouă creștere a titrurilor de anticorpi împotriva membranei bazale capilare glomerulare și dezvoltarea simptomelor clinice. Au fost descrise exacerbări ale sindromului Goodpasture după tratamentul adecvat al primului episod, dar acestea se dezvoltă extrem de rar și apar la mulți ani după debutul bolii spontan sau după o infecție. Deoarece în aceste cazuri diagnosticul de „sindrom Goodpasture” nu cauzează dificultăți, tratamentul se începe mai devreme, iar rezultatul este mai bun decât în primul episod al bolii.

În ciuda utilizării actuale a terapiei imunosupresoare agresive, mortalitatea în faza acută a sindromului Goodpasture variază de la 10 la 40%.

[ 22 ], [ 23 ]