Diabetul ereditar cu fosfat (rezistent la vitamina D, hipofosfatemic, rahitism)

Diabetul fosfatic ereditar este un grup eterogen de afecțiuni ereditare care implică metabolismul fosfatului și al vitaminei D. Rahitismul hipofosfatemic este o tulburare caracterizată prin hipofosfatemie, malabsorbție de calciu și rahitism rezistent la vitamina D sau osteomalacie. Simptomele includ dureri osoase, fracturi și întârzieri de creștere. Diagnosticul se face prin măsurarea fosfatului seric, a fosfatazei alcaline și a 1,25-dihidroxivitaminei D3. Tratamentul include fosfat și calcitriol administrat oral.

[ 1 ], [ 2 ]

Cauzele și patogeneza diabetului cu fosfat

Rahitismul hipofosfatemic familial este moștenit într-o manieră dominantă legată de cromozomul X. Cazurile de rahitism hipofosfatemic dobândit sporadic sunt uneori asociate cu tumori mezenchimale benigne (rahitism oncogen).

Boala se bazează pe scăderea reabsorbției tubulare proximale a fosfatului, rezultând hipofosfatemie. Acest defect se datorează circulației factorilor și este asociat cu anomalii primare ale funcției osteoblastelor. Există, de asemenea, o absorbție intestinală scăzută a calciului și fosfatului. Afectarea mineralizării osoase se datorează mai mult nivelurilor scăzute de fosfat și disfuncției osteoblastelor decât nivelurilor scăzute de calciu și nivelurilor crescute de hormon paratiroidian în rahitismul cu deficit de calciu. Deoarece nivelurile de 1,25-dihidroxicolecalciferol (1,25-dihidroxivitamină D) sunt normale sau ușor scăzute, se poate suspecta un defect în formarea formelor active de vitamina D; hipofosfatemia ar trebui să provoace în mod normal niveluri crescute de 1,25-dihidroxivitamină D.

Rahitismul hipofosfatemic (diabetul fosfatic) se dezvoltă din cauza scăderii reabsorbției fosfatului în tubulii proximali. Această disfuncție tubulară se observă izolat, tipul de moștenire fiind dominant, legat de cromozomul X. În plus, diabetul fosfatic este una dintre componentele sindromului Fanconi.

Diabetul cu fosfat paraneoplazic este cauzat de producerea factorului asemănător hormonului paratiroidian de către celulele tumorale.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Simptomele diabetului cu fosfat

Rahitismul hipofosfatemic se manifestă ca o serie de afecțiuni, de la hipofosfatemie asimptomatică la întârziere a creșterii și statură mică, până la caracteristici clinice de rahitism sever sau osteomalacie. Manifestările la copii sunt de obicei diferite după ce încep să meargă, cu picioare arcuite și alte deformări osoase, pseudofracturi, dureri osoase și statură mică. Creșterile osoase la locurile de atașare a mușchilor pot limita mișcarea. Modificările rahititice ale coloanei vertebrale sau ale oaselor pelvine, defectele de smalț și spasmofilia, care se dezvoltă în rahitismul cu deficit de vitamina D, sunt rareori observate în rahitismul hipofosfatemic.

Pacienții ar trebui să aibă niveluri serice de calciu, fosfat, fosfatază alcalină, 1,25-dihidroxivitamină D și GPT, precum și excreție urinară de fosfat. În rahitismul hipofosfatemic, nivelurile serice de fosfat sunt scăzute, dar excreția urinară este ridicată. Nivelurile serice de calciu și PTH sunt normale, dar fosfataza alcalină este adesea crescută. În rahitismul cu deficit de calciu, hipocalcemia este prezentă, hipofosfatemia este absentă sau ușoară, iar excreția urinară de fosfat nu este crescută.

Hipofosfatemia este detectată deja la un nou-născut. În primul-al doilea an de viață, se dezvoltă simptome clinice ale bolii: retard de creștere, deformări pronunțate ale extremităților inferioare. Slăbiciunea musculară este moderată sau absentă. Extremitățile disproporționat de scurte sunt caracteristice. Osteomalacia se dezvoltă treptat la adulți.

Până în prezent, au fost descrise 4 tipuri de afecțiuni ereditare în rahitismul hipofosfatemic.

Tipul I - hipofosfatemie legată de cromozomul X - rahitism rezistent la vitamina D (tubulopatie hipofosfatemică, hipofosfatemie familială, diabet renal fosfatic ereditar, diabet renal fosfatic, diabet fosfatic persistent familial, rahitism tubular renal, sindrom Albright-Butler-Bloomberg) - o boală cauzată de scăderea reabsorbției fosfatului în tubii proximali ai rinichiului și manifestată prin hiperfosfaturie, hipofosfatemie și dezvoltarea unor modificări asemănătoare rahitismului rezistente la dozele normale de vitamina D.

Se presupune că în rahitismul hipofosfatemic legat de cromozomul X, reglarea activității 1-α-hidroxilazei de către fosfat este afectată, ceea ce indică un defect în sinteza metabolitului 1,25(OH)2D3 al vitaminei D. Concentrația de 1,25(OH)2D3 la pacienți este redusă inadecvat pentru gradul existent de hipofosfatemie.

Boala se manifestă înainte de vârsta de 2 ani. Cele mai caracteristice semne sunt:

• întârziere în creștere, ghemuire, forță musculară ridicată; nu există hipoplazie a smalțului la dinții permanenți, dar are loc expansiunea spațiului pulpar; alopecie;
• hipofosfatemie și hiperfosfaturie cu niveluri normale de calciu în sânge și activitate crescută a fosfatazei alcaline;
• deformări pronunțate ale picioarelor (odată cu debutul mersului);
• Modificări osoase asemănătoare rahitismului, observate la radiografie - diafize largi cu îngroșarea stratului cortical, model trabecular grosier, osteoporoză, deformare vagală a extremităților inferioare, întârzierea formării scheletice; conținutul total de calciu din schelet este crescut.

Nu se observă încălcări ale echilibrului acido-bazic și ale conținutului de electroliți din plasmă. Nivelul hormonului paratiroidian din sânge este normal. Nivelul fosforului anorganic din serul sanguin este redus la 0,64 mmol/l și mai puțin (norma fiind 1,29-2,26 mol/l). Conținutul de calciu din serul sanguin este normal.

Reabsorbția fosfatului în rinichi scade la 20-30% sau mai puțin, excreția de fosfor în urină crește la 5 g/zi; activitatea fosfatazei alcaline este crescută (de 2-4 ori față de normă). Hiperaminoaciduria și glucozuria nu sunt tipice. Excreția de calciu este neschimbată.

Există 4 variante clinice și biochimice ale diabetului zaharat de fosfat, bazate pe reacția la introducerea vitaminei D. În prima variantă, creșterea conținutului de fosfați anorganici din sânge în timpul terapiei este asociată cu o reabsorbție crescută în tubulii renali, în a doua, reabsorbția fosfaților în rinichi și intestine crește, în a treia, reabsorbția crescută are loc doar în intestine, iar în a patra, sensibilitatea la vitamina D crește semnificativ, astfel încât chiar și doze relativ mici de vitamina D provoacă semne de intoxicație.

Tipul II - o formă de rahitism hipofosfatemic - este o boală autosomal dominantă, nelegată de cromozomul X. Boala este caracterizată prin:

• debutul bolii la vârsta de 1-2 ani;
• curbura picioarelor odată cu debutul mersului, dar fără modificări ale înălțimii, constituție fizică puternică, deformări scheletice;
• hipofosfatemie și hiperfosfaturie cu niveluri normale de calciu și creștere moderată a activității fosfatazei alcaline;
• Radiologic: semne ușoare de rahitism, dar cu osteomalacie pronunțată.

Nu se observă modificări ale compoziției electroliților, echilibrului acido-bazic, concentrației hormonului paratiroidian, compoziției aminoacizilor din sânge, nivelului creatininei sau azotului rezidual din ser. Modificările urinei nu sunt tipice.

Tipul III - dependență autosomal recesivă de vitamina D (rahitism hipocalcemic, osteomalacie, rahitism hipofosfatemic dependent de vitamina D cu aminoacidurie). Cauza bolii este o încălcare a formării 1,25 (OH) 2 D3 în rinichi, ceea ce duce la o încălcare a absorbției calciului în intestin și o încălcare a efectului direct al vitaminei D asupra receptorilor osoși specifici, hipocalcemie, hiperaminoacidurie, hiperparatiroidism secundar, reabsorbție deficitară a fosforului și hipofosfatemie.

Debutul bolii are loc între vârstele de 6 luni și 2 ani. Cele mai caracteristice semne sunt:

• excitabilitate, hipotensiune arterială, convulsii;
• hipocalcemie, hipofosfatemie, hiperfosfaturie și creșterea activității fosfatazei alcaline în sânge. Se observă, de asemenea, concentrații crescute de hormon paratiroidian în plasmă, aminoacidurie generalizată și un defect, uneori un defect de acidificare a urinei;
• debut tardiv al mersului, statură mică, deformități severe cu dezvoltare rapidă, slăbiciune musculară, hipoplazie a smalțului, anomalii dentare;
• Examinarea cu raze X relevă modificări rahitice severe în zonele de creștere ale oaselor tubulare lungi, subțierea stratului cortical și o tendință la osteoporoză. Nu există modificări ale echilibrului acido-bazic sau ale conținutului rezidual de azot, dar concentrația de l,25(OH)2D3 din sânge este redusă drastic.

Tipul IV - deficitul de vitamina D3 - este moștenit autosomal recesiv sau apare sporadic și afectează predominant fetele. Debutul bolii se observă în copilăria timpurie; se caracterizează prin:

• curbura picioarelor, deformarea scheletului, convulsii;
• alopecie frecventă și uneori anomalii dentare;
• Radiologic, se evidențiază modificări rahitice de grade diferite.

Diagnosticul diabetului cu fosfat

Unul dintre markerii care permite suspectarea diabetului fosfatic este ineficacitatea dozelor standard de vitamina D (2000-5000 UI/zi) la un copil care suferă de rahitism. În același timp, termenul „rahitism rezistent la vitamina D”, folosit anterior pentru a desemna diabetul fosfatic, nu este în întregime corect.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Diagnosticul de laborator al diabetului cu fosfat

La pacienții cu rahitism hipofosfatemic se detectează hiperfosfaturie și hipofosfatemie. Conținutul de hormon paratiroidian din sânge este neschimbat sau crescut. La unii pacienți, sensibilitatea celulelor epiteliale tubulare la hormonul paratiroidian este redusă. Uneori, activitatea fosfatazei alcaline este crescută. Hipocalcemia se observă la pacienții tratați cu doze inadecvate de preparate cu fosfor.

Diagnosticul instrumental al diabetului cu fosfat

Examinarea cu raze X a oaselor relevă o metafiză largă, îngroșarea stratului cortical al oaselor tubulare. Conținutul de calciu din oase este de obicei crescut.

Diagnosticul diferențial al diabetului cu fosfat

Este necesară diferențierea diabetului zaharat ereditar cu fosfat de rahitismul cu deficit de vitamina D, care răspunde bine la tratament complex, de sindromul de Toni-Debre-Fanconi și de osteopatia în insuficiența renală cronică.

Dacă simptomele diabetului fosfatic apar pentru prima dată la un adult, trebuie suspectată osteomalacia hipofosfatemică oncogenă. Această variantă a sindromului paraneoplazic este observată în multe tumori, inclusiv în tumorile cutanate (nevi displazici multipli).

[ 10 ], [ 11 ]

Tratamentul diabetului cu fosfat

Tratamentul implică administrarea orală de fosfat 10 mg/kg de 4 ori pe zi sub formă de soluție sau comprimate de fosfat neutru. Deoarece fosfatul poate provoca hiperparatiroidism, vitamina D se administrează sub formă de calcitriol, începând cu 0,005-0,01 mcg/kg oral o dată pe zi, apoi 0,015-0,03 mcg/kg oral o dată pe zi ca doză de întreținere. Nivelurile de fosfat cresc și nivelurile de fosfatază alcalină scad, simptomele rahitismului dispar și rata de creștere crește. Hipercalcemia, hipercalciuria și nefrocalcinoza cu funcție renală scăzută pot complica tratamentul. La pacienții adulți cu rahitism oncogen, o ameliorare dramatică apare după îndepărtarea unei tumori mezenchimale cu celule mici care produce un factor umoral ce reduce reabsorbția fosfatului în tubulii proximali ai rinichilor.

Tratamentul diabetului zaharat cu fosfat se recomandă să înceapă cu introducerea preparatelor cu fosfor (1-2 g/zi), iar apoi să se treacă la utilizarea vitaminei D. Această metodă permite obținerea efectului prin introducerea vitaminei D în doze moderate. Doza inițială este de 20.000-30.000 UI pe zi. După 4-6 săptămâni, aceasta se crește cu 10.000-15.000 UI zilnic, până când nivelul fosforului din sânge se normalizează, activitatea fosfatazei alcaline scade, durerea din oasele extremităților inferioare dispare și structura țesutului osos se reface. Monitorizarea excreției de calciu în urină (testul Sulkovich) este obligatorie. Absența simptomelor de intoxicație și o excreție mică de calciu în urină sunt indicații pentru creșterea dozei de vitamina D. În majoritatea cazurilor, doza optimă de vitamina D este de 100.000-150.000 UI/zi. Sunt indicate combinațiile de vitamina D cu difosfonat (xidifonă) sau cu amestec Albright (80 ml de amestec-soluție pe zi în 5 doze). Prezența deformărilor macroscopice ale sistemului osos servește drept indicație pentru tratament ortopedic (imobilizarea membrelor).

Diabetul fosfatic în formele I și II are un prognostic favorabil pe viață. La adulții cu forma II, practic nu există deformări scheletice. Cu tratament constant, pe tot parcursul vieții, cu vitamina D, prognosticul pe viață și normalizarea metabolismului mineral în formele III și IV este favorabil.