Anemie hemolitică la copii

Anemia hemolitică la copii reprezintă aproximativ 5,3% din alte boli ale sângelui și 11,5% din afecțiunile anemice. Formele ereditare ale bolilor predomină în structura anemiilor hemolitice.

Anemia hemolitică este un grup de boli a căror caracteristică principală este distrugerea crescută a globulelor roșii din cauza reducerii duratei lor de viață. Se știe că durata normală de viață a globulelor roșii este de 100-120 de zile; aproximativ 1% din globulele roșii sunt eliminate zilnic din sângele periferic și înlocuite cu un număr egal de celule noi provenite din măduva osoasă. Acest proces creează un echilibru dinamic în condiții normale, asigurând un număr constant de globule roșii în sânge. Odată cu reducerea duratei de viață a globulelor roșii, distrugerea lor în sângele periferic este mai intensă decât formarea lor în măduva osoasă și eliberarea în sângele periferic. Ca răspuns la reducerea duratei de viață a globulelor roșii, activitatea măduvei osoase crește de 6-8 ori, ceea ce este confirmat de reticulocitoza din sângele periferic. Reticulocitoza continuă în combinație cu un anumit grad de anemie sau chiar un nivel stabil al hemoglobinei poate indica prezența hemolizei.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Ce cauzează anemia hemolitică?

Hemoglobinurie acută

1. Transfuzia de sânge incompatibil
2. Medicamente și agenți chimici
   1. Medicamente pentru anemie hemolitică cronică: fenilhidrazină, sulfone, fenacetin, acetanilidă (doze mari) substanțe chimice: nitrobenzen, toxine de plumb: mușcături de șarpe și păianjen
   2. Cauzează periodic anemie hemolitică:
      1. Asociate cu deficitul de G6PD: antimalarice (primaquină); antipiretice (aspirină, fenacetină); sulfonamide; nitrofurani; vitamina K; naftalină; favism
      2. Asociat cu HbZurich: sulfonamide
      3. În caz de hipersensibilitate: chinină; chinidină; acid para-aminosalicilic; fenacetină
3. Infecții
   1. bacteriană: Clostridium Perfringens; Bartonella bacilliformis
   2. parazitar: malaria
4. Arsuri
5. Mecanice (de exemplu, valve artificiale)

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Hemoglobinurie cronică

1. Hemoglobinurie paroxistică rece; sifilis;
2. Hemoglobinurie nocturnă paroxistică idiopatică
3. Hemoglobinurie în martie
4. În hemoliza cauzată de aglutinine reci

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Patogeneza anemiei hemolitice

Pacienții cu anemie hemolitică cu hiperplazie compensatorie a germenului eritroid pot prezenta periodic așa-numitele crize aregeneratoare (aplastice), caracterizate prin insuficiență severă a măduvei osoase cu afectare predominantă a germenului eritroid. În criza aregeneratoare se observă o scădere bruscă a numărului de reticulocite, până la dispariția lor completă din sângele periferic. Anemia poate evolua rapid într-o formă severă, care pune viața în pericol, deoarece chiar și compensarea parțială a procesului este imposibilă din cauza duratei de viață reduse a eritrocitelor. Crizele sunt complicații potențial periculoase, care pun viața în pericol, în orice proces hemolitic.

Hemoliza este difuzia hemoglobinei din eritrocite. Când eritrocitele „vechi” sunt distruse în splină, ficat și măduvă osoasă, se eliberează hemoglobină, care se leagă de proteinele plasmatice haptoglobină, hemopexină și albumină. Acești compuși complecși sunt ulterior captați de hepatocite. Haptoglobina este sintetizată în ficat și aparține clasei alfa2 globulinelor. În timpul hemolizei, se formează un complex hemoglobină-haptoglobină, care nu penetrează bariera glomerulară a rinichilor, ceea ce oferă protecție împotriva deteriorării tubulilor renali și împotriva pierderii de fier. Complexele hemoglobină-haptoglobină sunt eliminate din patul vascular de către celulele sistemului reticuloendotelial. Haptoglobina este un indicator valoros al procesului hemolitic; în hemoliza severă, consumul de haptoglobină depășește capacitatea ficatului de a o sintetiza, datorită căruia nivelul acesteia în ser este redus semnificativ.

Bilirubina este un produs al catabolismului hemului. Sub influența hemoxigenazei, conținută în macrofagele splinei, ficatului și măduvei osoase, puntea α-metinică a nucleului tetrapirolic este ruptă în hem, ceea ce duce la formarea verdogemoglobinei. În etapa următoare, fierul este desprins și se formează biliverdină. Sub influența biliverdin reductazei citoplasmatice, biliverdina este transformată în bilirubină. Bilirubina liberă (neconjugată) eliberată din macrofage, atunci când intră în fluxul sanguin, se leagă de albumină, care transportă bilirubina hepatocitelor. În ficat, albumina este separată de bilirubină, apoi în hepatocit, bilirubina neconjugată se leagă de acidul glucuronic și se formează monoglucuronidă de bilirubină (MGB). MGB este excretat în bilă, unde este transformat în diglucuronidă de bilirubină (DBG). DBG este excretat din bilă în intestin, unde sub influența microflorei este redus la pigmentul incolor urobilinogen, și apoi la stercobilină pigmentată. În timpul hemolizei, conținutul de bilirubină liberă (neconjugată, indirectă) din sânge crește brusc. Hemoliza promovează creșterea excreției de pigmenți hemici în bilă. Încă din al 4-lea an de viață, la un copil se pot forma calculi pigmentari constând din bilirubinat de calciu. În toate cazurile de colelitiază pigmentară la copii, este necesar să se excludă posibilitatea unui proces hemolitic cronic.

Dacă cantitatea de hemoglobină liberă din plasmă depășește capacitatea de legare a hemoglobinei de rezervă a haptoglobinei și fluxul de hemoglobină din eritrocitele hemolizate în patul vascular continuă, apare hemoglobinuria. Apariția hemoglobinei în urină îi conferă o culoare închisă (culoarea berii negre sau a unei soluții concentrate de permanganat de potasiu). Acest lucru se datorează conținutului atât de hemoglobină, cât și de methemoglobină formate în timpul repausului urinei, precum și de produși de descompunere a hemoglobinei - hemosiderină și urobilină.

În funcție de localizare, se obișnuiește să se distingă variantele de hemoliză intracelulară și intravasculară. În hemoliza intracelulară, distrugerea eritrocitelor are loc în celulele sistemului reticuloendotelial, în principal în splină și, într-o măsură mai mică, în ficat și măduva osoasă. Clinic, se observă icter al pielii și sclerozei, splenomegalie și hepatomegalie. Se înregistrează o creștere semnificativă a nivelului de bilirubină indirectă, iar nivelul de haptoglobină scade.

În hemoliza intravasculară, distrugerea globulelor roșii are loc direct în fluxul sanguin. Pacienții prezintă febră, frisoane și durere de diferite localizări. Icterul cutanat și sclerotic este moderat, iar splenomegalia nu este tipică. Concentrația de hemoglobină liberă în plasmă crește brusc (serul sanguin devine maroniu atunci când este lăsat în repaus din cauza formării de methemoglobină), nivelul haptoglobinei scade semnificativ până la absența completă a acesteia, apare hemoglobinurie, care poate provoca insuficiență renală acută (obstrucția tubulilor renali de către detritus) și se poate dezvoltasindromul CID. Începând cu a 7-a zi de la debutul crizei hemolitice, hemosiderina este detectată în urină.

[ 21 ], [ 22 ]

Fiziopatologia anemiei hemolitice

Membrana globulelor roșii senescente este distrusă treptat, iar acestea sunt eliminate din fluxul sanguin de către celulele fagocitare ale splinei, ficatului și măduvei osoase. Distrugerea hemoglobinei are loc în aceste celule și hepatocite prin intermediul sistemului de oxigenare, cu conservarea (și reutilizarea ulterioară) fierului, degradarea hemului în bilirubină printr-o serie de transformări enzimatice cu reutilizarea proteinelor.

Creșterea bilirubinei neconjugate (indirecte) și icterul apar atunci când conversia hemoglobinei în bilirubină depășește capacitatea ficatului de a forma glucuronidul de bilirubină și de a-l excreta cu bila. Catabolismul bilirubinei determină creșterea stercobilinei în fecale și a urobilinogenului în urină și, uneori, formarea de calculi biliari.

Anemia hemolitică

Mecanism

Boală

Anemii hemolitice asociate cu anomalii intrinseci ale globulelor roșii

Anemii hemolitice ereditare asociate cu tulburări structurale sau funcționale ale membranei globulelor roșii	Porfirie eritropoietică congenitală. Eliptocitoză ereditară. Sferocitoză ereditară.
Anemii hemolitice dobândite asociate cu tulburări structurale sau funcționale ale membranei eritrocitare	Hipofosfatemie. Hemoglobinurie paroxistică nocturnă. Stomatocitoză
Anemii hemolitice asociate cu metabolismul afectat al globulelor roșii	Defect enzimatic al căii Embden-Meyerhof. Deficit de G6PD
Anemii asociate cu sinteza afectată a globinei	Purtarea de Hb anormală stabilă (CS-CE). Anemia falciformă. Talasemie.

Anemii hemolitice asociate cu influențe externe

Hiperactivitatea sistemului reticuloendotelial	Hipersplenism
Anemii hemolitice legate de anticorpi	Anemii hemolitice autoimune: cu anticorpi calzi; cu anticorpi reci; hemoglobinurie paroxistică rece
Anemii hemolitice asociate cu expunerea la agenți infecțioși	Plasmodium. Bartonella spp.
Anemii hemolitice asociate cu traume mecanice	Anemii cauzate de distrugerea globulelor roșii atunci când acestea intră în contact cu o proteză valvulară cardiacă. Anemia indusă de traume. Hemoglobinurie în martie

Hemoliza are loc în principal pe cale extravasculară în celulele fagocitare ale splinei, ficatului și măduvei osoase. Splina contribuie de obicei la scurtarea supraviețuirii globulelor roșii prin distrugerea globulelor roșii anormale și a celor cu anticorpi calzi la suprafața lor. O splină mărită poate sechestra chiar și globulele roșii normale. Globulele roșii cu anomalii severe și cele cu anticorpi reci sau complement (C3) pe suprafața membranei lor sunt distruse în fluxul sanguin sau în ficat, unde celulele distruse pot fi îndepărtate eficient.

Hemoliza intravasculară este rară și duce la hemoglobinurie atunci când cantitatea de hemoglobină eliberată în plasmă depășește capacitatea de legare a hemoglobinei de către proteine (de exemplu, haptoglobina, care este în mod normal prezentă în plasmă la o concentrație de aproximativ 1,0 g/l). Hemoglobina nelegată este reabsorbită de celulele tubulare renale, unde fierul este transformat în hemosiderină, o parte din care este asimilată pentru reutilizare și o parte din care este excretată în urină atunci când celulele tubulare sunt supraîncărcate.

Hemoliza poate fi acută, cronică sau episodică. Hemoliza cronică poate fi complicată de criză aplastică (eșec temporar al eritropoiezei), cel mai adesea ca urmare a unei infecții, de obicei cauzată de parvovirus.

[ 23 ]

Simptomele anemiei hemolitice

Anemia hemolitică, indiferent de cauzele care provoacă direct hemoliza, are 3 perioade în evoluția sa: perioada de criză hemolitică, perioada de subcompensare a hemolizei și perioada de compensare a hemolizei (remisie). Criza hemolitică este posibilă la orice vârstă și este cel mai adesea provocată de o boală infecțioasă, vaccinare, răcire sau administrare de medicamente, dar poate apărea și fără motive aparente. În perioada de criză, hemoliza crește brusc, iar organismul nu este capabil să refacă rapid numărul necesar de globule roșii și să transforme excesul de bilirubină indirectă în directă. Astfel, criza hemolitică include intoxicația cu bilirubină și sindromul anemic.

Simptomele anemiei hemolitice, și mai precis ale sindromului de intoxicație cu bilirubină, sunt caracterizate prin icter al pielii și mucoaselor, greață, vărsături, dureri abdominale, amețeli, dureri de cap, febră și, în unele cazuri, afectarea stării de conștiență și convulsii. Sindromul anemic este reprezentat de piele și mucoase palide, margini mărite ale inimii, tonuri înăbușite, tahicardie, suflu sistolic la apex, dificultăți de respirație, slăbiciune și amețeli. Hemoliza intracelulară este caracterizată prin hepatosplenomegalie, în timp ce hemoliza intravasculară sau mixtă este caracterizată printr-o modificare a culorii urinei din cauza hemoglobinuriei.

În timpul unei crize hemolitice, sunt posibile următoarele complicații ale anemiei hemolitice: insuficiență cardiovasculară acută (șoc anemic), sindromul CID, criza aregeneratorului, insuficiență renală acută și sindromul de „îngroșare a bilei”. Perioada de subcompensare a hemolizei este, de asemenea, caracterizată prin creșterea activității germenului eritroid al măduvei osoase și ficatului, dar numai în măsura în care nu duce la compensarea sindroamelor principale. În acest sens, pacientul poate păstra simptome clinice moderate: paloare, piele și mucoase subicterică, mărire ușoară (sau pronunțată, în funcție de forma bolii) a ficatului și/sau splinei. Sunt posibile fluctuații ale numărului de eritrocite de la limita inferioară a normei până la 3,5-3,2 x 10 ¹² /l și, în consecință, hemoglobină în limitele a 120-90 g / l, precum și hiperbilirubinemie indirectă până la 25-40 μmol / l. În perioada de compensare a hemolizei, intensitatea distrugerii eritrocitelor este redusă semnificativ, sindromul anemic este complet oprit din cauza hiperproducției de eritrocite în germenul eritroid al măduvei osoase, în timp ce conținutul de reticulocite este mereu crescut. În același timp, activitatea activă a ficatului pentru transformarea bilirubinei indirecte în directă asigură o scădere a nivelului de bilirubină la normal.

Astfel, ambele mecanisme patogenetice principale care determină severitatea stării pacientului în timpul unei crize hemolitice sunt oprite în perioada de compensare din cauza creșterii funcției măduvei osoase și a ficatului. În acest moment, copilul nu prezintă manifestări clinice de anemie hemolitică. În perioada de compensare a hemolizei, sunt posibile și complicații precum hemosideroza organelor interne, diskinezia biliară și patologia splinei (infarcte, rupturi subcapsulare, sindromul de hipersplenism).

[ 24 ]

Structura anemiilor hemolitice

În prezent, este în general acceptat să se facă distincția între formele ereditare și cele dobândite de anemie hemolitică.

Printre anemiile hemolitice ereditare, în funcție de natura afectării eritrocitare, există forme asociate cu o încălcare a membranei eritrocitare (structură proteică membranară alterată sau lipide membranare alterate); forme asociate cu activitatea afectată a enzimelor eritrocitare (ciclul pentozo-fosfatului, glicoliza, metabolismul glutationului etc.) și forme asociate cu structura sau sinteza afectată a hemoglobinei. În anemiile hemolitice ereditare, reducerea duratei de viață a eritrocitelor și hemoliza prematură sunt determinate genetic: există 16 sindroame cu tip dominant de moștenire, 29 cu tip recesiv și 7 fenotipuri ereditare legate de cromozomul X. În structura anemiilor hemolitice predomină formele ereditare.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Anemii hemolitice dobândite

În anemiile hemolitice dobândite, durata de viață a globulelor roșii scade sub influența diferiților factori, așa că acestea sunt clasificate conform principiului specificării factorilor care provoacă hemoliza. Acestea sunt anemii asociate cu influența anticorpilor (imune), cu deteriorarea mecanică sau chimică a membranei globulelor roșii, distrugerea globulelor roșii de către un parazit ( malaria ), deficit de vitamine (deficit de vitamina E), cu o modificare a structurii membranelor cauzată de mutații somatice ( hemoglobinurie paroxistică nocturnă ).

Pe lângă semnele menționate mai sus, comune tuturor anemiilor hemolitice, există simptome patognomonice pentru o formă specifică a bolii. Fiecare formă ereditară de anemie hemolitică are propriile semne de diagnostic diferențial. Diagnosticul diferențial între diferitele forme de anemie hemolitică trebuie efectuat la copiii cu vârsta peste un an, deoarece în acest moment dispar caracteristicile anatomice și fiziologice caracteristice sângelui copiilor mici: macrocitoza fiziologică, fluctuațiile numărului de reticulocite, predominanța hemoglobinei fetale, o limită relativ scăzută a stabilității osmotice minime a eritrocitelor.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

Anemii hemolitice ereditare

Anemii hemolitice ereditare asociate cu o afecțiune a membranei globulelor roșii (membranopatii)

Membranopatiile sunt caracterizate printr-un defect ereditar în structura proteinelor membranare sau o tulburare a lipidelor membranei eritrocitare. Sunt moștenite autosomal dominant sau augozomal recesiv.

Hemoliza este de obicei localizată intracelular, adică distrugerea globulelor roșii are loc în principal în splină și, într-o măsură mai mică, în ficat.

Clasificarea anemiilor hemolitice asociate cu afectarea membranei globulelor roșii:

1. Perturbarea structurii proteinei membranare a eritrocitelor
   1. microsferocitoză ereditară;
   2. eliptocitoză ereditară;
   3. stomatocitoză ereditară;
   4. piropoikilocitoză ereditară.
2. Perturbarea lipidelor membranei eritrocitare
   1. acantocitoză ereditară;
   2. anemie hemolitică ereditară cauzată de deficitul de activitate a lecitinei-colesterol aciltransferazei;
   3. anemia hemolitică nonsferocitară ereditară cauzată de o creștere a fosfatidilcolinei (lecitinei) în membrana eritrocitară;
   4. picnocitoză infantilă.

Perturbarea structurii proteinei membranare a eritrocitelor

Forme rare de anemie ereditară cauzate de o tulburare a structurii proteinelor membranei globulelor roșii

Hemoliza în aceste forme de anemie are loc intracelular. Anemia hemolitică are grade variabile de severitate - de la ușoară la severă, necesitând transfuzii de sânge. Se observă paloare a pielii și a membranelor mucoase, icter, splenomegalie și posibila dezvoltare a colelitiazei.

[ 31 ], [ 32 ]

Diagnosticul anemiei hemolitice

Hemoliza este suspectată la pacienții cu anemie și reticulocitoză, în special în prezența splenomegaliei, precum și a altor cauze posibile de hemoliză. Dacă se suspectează hemoliza, se examinează un frotiu de sânge periferic, se determină bilirubina serică, LDH și ALT. Dacă aceste studii nu dau rezultate, se determină hemosiderina, hemoglobina urinară și haptoglobina serică.

În hemoliză, se poate presupune prezența unor modificări morfologice în globulele roșii. Cel mai tipic semn pentru hemoliza activă este sferocitoza eritrocitară. Fragmentele de globule roșii (schistocite) sau eritrofagocitoza în frotiurile de sânge sugerează prezența hemolizei intravasculare. În sferocitoză, există o creștere a indicelui MCHC. Prezența hemolizei poate fi suspectată prin creșterea nivelurilor de LDH seric și bilirubină indirectă cu o valoare normală a ALT și prezența urobilinogenului urinar. Hemoliza intravasculară este presupusă prin detectarea unui nivel scăzut de haptoglobină serică, dar acest indicator poate fi redus în disfuncția hepatică și crescut în prezența inflamației sistemice. Hemoliza intravasculară este, de asemenea, presupusă prin detectarea hemosiderinei sau a hemoglobinei în urină. Prezența hemoglobinei în urină, precum și a hematuriei și mioglobinuriei, este determinată printr-un test pozitiv la benzidină. Diagnosticul diferențial al hemolizei și hematuriei este posibil pe baza absenței globulelor roșii în timpul microscopiei urinare. Hemoglobina liberă, spre deosebire de mioglobină, poate colora plasma în maro, lucru evident după centrifugarea sângelui.

Modificări morfologice ale eritrocitelor în anemia hemolitică

Morfologie	Motive
Sferocite	Globule roșii transfuzate, anemie hemolitică cu anticorpi calzi, sferocitoză ereditară
Schistocite	Microangiopatie, proteze intravasculare
În formă de țintă	Hemoglobinopatii (Hb S, C, talasemie), patologie hepatică
În formă de seceră	Anemia falciformă
Celule aglutinate	Boala aglutininelor reci
Corpuri Heinz	Activarea peroxidării, Hb instabilă (de exemplu, deficit de G6PD)
Celulele roșii nucleate și bazofilia	Beta-talasemie majoră
Acantocite	Anemia cu celule stimulate

Deși prezența hemolizei poate fi determinată prin aceste teste simple, criteriul decisiv este determinarea duratei de viață a globulelor roșii prin testarea cu un trasor radioactiv, cum ar fi ^51Cr. Determinarea duratei de viață a globulelor roșii marcate poate dezvălui prezența hemolizei și localizarea distrugerii lor. Cu toate acestea, acest test este rar utilizat.

Când se detectează hemoliza, este necesar să se stabilească boala care a provocat-o. O modalitate de a limita căutarea diferențială a anemiei hemolitice este analiza factorilor de risc ai pacientului (de exemplu, locația geografică a țării, ereditatea, bolile existente), identificarea splenomegaliei, determinarea testului direct antiglobulinic (Coombs) și studierea frotiului de sânge. Majoritatea anemiilor hemolitice prezintă abateri la una dintre aceste variante, ceea ce poate orienta căutările ulterioare. Alte teste de laborator care pot ajuta la determinarea cauzei hemolizei sunt electroforeza cantitativă a hemoglobinei, testarea enzimelor eritrocitare, citometria în flux, determinarea aglutininelor reci, rezistența osmotică a eritrocitelor, hemoliza acidă, testul la glucoză.

Deși anumite teste pot ajuta la diferențierea hemolizei intravasculare de cea extravasculară, realizarea acestor distincții poate fi dificilă. În timpul distrugerii intense a globulelor roșii, ambele mecanisme apar, deși în grade diferite.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Tratamentul anemiei hemolitice

Tratamentul anemiei hemolitice depinde de mecanismul specific al hemolizei. Hemoglobinuria și hemosiderinuria pot necesita terapie de substituție a fierului. Terapia transfuzională pe termen lung are ca rezultat depuneri extinse de fier, necesitând terapie de chelare. Splenectomia poate fi eficientă în unele cazuri, în special atunci când sechestrarea splenică este cauza principală a distrugerii globulelor roșii. Splenectomia trebuie amânată cu 2 săptămâni după administrarea vaccinurilor pneumococice, meningococice și Haemophilus influenzae, dacă este posibil.

[ 36 ], [ 37 ]