Limfomul limfoplasmocitic cu celule B al lui Waldenström

Referitor la categoria bolilor maligne limfoproliferative (imunoproliferative), limfomul limfoplasmocitar sau macroglobulinemia Waldenström este un neoplasm celular al limfocitelor B mici - celule B care asigură funcții protectoare ale sistemului limfatic și imunitatea umorală a organismului. Diagnosticul trebuie pus numai după ce toate celelalte limfoame cu celule B mici au fost excluse. Macroglobulinemia lui Waldenström a fost descrisă în 1944 de Jan G. Waldenstrom, care a raportat manifestări neobișnuite ale sângerării limfadenopatiei, anemie, viteză crescută de sedimentare, hipervâscozitate și hipergammaglobulinemie la doi pacienți. [1], [2]

Epidemiologie

Acest tip de limfom este o malignitate hematologică rară, indolentă, iar statisticile clinice estimează incidența sa în acest grup de boli la aproximativ 2%. Mai mult, există aproape de două ori mai mulți pacienți bărbați decât femei.

Potrivit unor rapoarte, frecvența cazurilor anuale de limfom limfoplasmocitar în Europa este de una la 102 mii de oameni, iar în Statele Unite - una la 260 de mii. [3] 

Cauze limfom limfoplasmocitar

Până în prezent, etiologia majorității cancerelor rămâne necunoscută, dar cercetările asupra bazei genetice a unora dintre ele continuă. Studiind cauzele  bolilor maligne ale celulelor plasmatice , inclusiv limfomul limfoplasmocitic cu celule B -  macroglobulinemia  lui Waldenström, cercetătorii au descoperit o legătură între proliferarea patologică (diviziunea celulară) a limfocitelor  B într-o etapă târzie a diferențierii lor cu prezența anumitor moleculare. Tulburări genetice care alterează funcțiile celulare de bază. 

La pacienții cu macroglobulinemie Waldenström, au fost dezvăluite modificări ale unor gene - mutații somatice, adică care afectează numai țesuturile cu afectare a genelor unei populații clonale separate de celule și formând variante ale genomului lor, care duc la tulburări ciclice și structurale la nivelul nivel celular.

În primul rând, acestea sunt mutații somatice ale genei MYD88 (L265P) și CXCR4, care codifică o proteină citosolică importantă pentru răspunsul imun înnăscut și adaptativ: ca adaptor, asigură semnalizarea mediatorului proinflamator IL-1. (interleukina-1) și celule Toll-like.receptori care activează răspunsul imun. Ca rezultat al unei mutații somatice, apar anomalii ale lanțului polipeptidic al unei anumite molecule de proteine, baza sa structurală. [4]

Factori de risc

În plus față de factorii de risc generali (expunerea la niveluri ridicate de radiații, substanțe chimice cancerigene etc.), predictorii unei probabilități crescute de a dezvolta macroglobulinemie Waldenström ca boală limfoproliferativă de grad scăzut sunt:

• vârsta înaintată (peste 65 de ani);
• prezența rudelor cu acest diagnostic, precum și cu limfom non-Hodgkin cu celule B sau leucemie limfocitară cronică;
• hepatită cronică  C ;
• antecedente de gammapatie monoclonală benignă, o boală hematologică idiopatică, a cărei esență este producerea de gammaglobuline de tip M alterate anormal de către plasmocitele limfocitare;
• boli autoimune, în special  sindromul Sjögren .

Patogeneza

La contactul cu un antigen sau stimularea din limfocitele T, o parte din limfocitele B se transformă în plasmocite - plasmocite limfocitare, care, după anumite transformări, încep să producă proteine globulare protectoare, adică gama globuline (imunoglobuline sau anticorpi).

Patogenia limfomului limfoplasmocitar/macroglobulinemiei Waldenström constă în hiperproliferarea celulelor B, un exces față de nivelul normal al unei clone de plasmocite limfocitare și un exces în sânge al imunoglobulinei M (IgM) produse de acestea, numită și imunoglobuline monoclonale sau M. -proteină. Este un anticorp pentameric cu greutate moleculară mare, produs la atacul inițial de către antigeni bacterieni sau virali specifici. [5]

Aproape toate simptomele acestei boli sunt asociate cu manifestări ale activității proteinei M, care pot perturba proprietățile reologice ale sângelui, crește vâscozitatea acestuia; impregnează țesuturile limfoide și mieloide ale măduvei osoase, se acumulează în țesuturile limfoide periferice (cu formarea de neoplazii cu creștere lentă care pot pune presiune asupra organelor din jur, fibrelor nervoase sau vaselor de sânge).

Deși leucemia limfocitară cronică, macroglobulinemia Waldenström sau limfomul limfoplasmocitar și  mielomul multiplu  sunt boli separate, toate sunt cauzate de proliferarea crescută a limfocitelor B.

Simptome limfom limfoplasmocitar

Primele semne ale bolii sunt nespecifice și se pot manifesta prin slăbiciune și oboseală (datorită dezvoltării anemiei normocrome), scădere în greutate, dificultăți de respirație, hiperhidroză nocturnă și febră recurentă de grad scăzut.

În plus, în stadiul inițial al bolii, există o încălcare a sensibilității mâinilor și picioarelor, apare neuropatia periferică (amorțeală sau furnicături la picioare și picioare), apar mici hemoragii focale ale capilarelor pielii (purpură), precum și urticaria rece (datorită formării și agregării proteinelor crioglobuline anormale în ser).

Simptomele asociate cu sindromul de hipervâscozitate includ dureri de cap și amețeli, leziuni retiniene și vedere încețoșată, tinitus și pierderea auzului, convulsii, dureri musculare, hipertensiune arterială, sângerări nazale spontane și sângerări ale gingiilor. La femei, sângerarea uterină este posibilă.

De asemenea, se observă: o creștere a ganglionilor limfatici (limfadenopatie); mărirea splinei (splenomegalie); insuficienta cardiaca cu cardialgie si aritmie cardiaca. Deși infiltrația viscerală este rară, stomacul și intestinele pot fi afectate, ducând la diaree (deseori cu scaune grase). [6], [7]

Formulare

Clasificarea Organizației Mondiale a Sănătății din 2017 a tumorilor de țesut hematopoietic și limfoid stabilește patru criterii de diagnostic pentru macroglobulinemia Waldenström, inclusiv:

• Prezența gamapatiei IgM monoclonale
• Infiltrarea măduvei osoase cu limfocite mici care prezintă diferențiere plasmacitoid sau plasmocitoid
• Infiltrarea măduvei osoase cu structură intertrabeculară
• Imunofenotip care susține macroglobulinemia lui Waldenström, care include IgM+, CD19+, CD20+, CD22+, CD25+, CD27+, FMC7+, CD5, CD10-, CD23-, CD103- și CD108- de suprafață.

Complicații și consecințe

Pacienții cu limfom limfoplasmocitar dezvoltă complicații și consecințe sub formă de:

• scăderea imunității;
• insuficiență a măduvei osoase cu o încălcare a funcțiilor sale hematopoietice și dezvoltarea anemiei;
• deficiența unor astfel de elemente sanguine formate, cum ar fi eritrocite, leucocite, trombocite;
• afectarea structurilor tractului gastrointestinal cu diaree cronică și absorbție intestinală afectată (sindrom de malabsorbție);
• inflamația pereților vaselor de sânge (vasculită imună complexă);
• fragilitate osoasă crescută (osteoporoză);
• deficiențe de vedere și auz;
• amiloidoza  secundară  a organelor interne;
• progresia către hemoblastoză paraproteinemică sub formă de mielom multiplu;
• transformare într-un tip de limfom foarte malign - limfom difuz cu celule B mari.

Diagnostice limfom limfoplasmocitar

Diagnosticul limfomului limfoplasmocitar/macroglobulinemiei Waldenström este de obicei dificil din cauza absenței unor modificări morfologice, imunofenotipice sau cromozomiale specifice. Această deficiență face diferențierea acestei boli de alte limfoame cu celule B mici pe baza excluderii. [8], 

Pe lângă evaluarea simptomelor existente, pentru diagnosticul limfomului limfoplasmocitar sunt necesare analize generale și biochimice de sânge, o coagulogramă,  imunoelectroforeza proteinelor din sânge  cu determinarea nivelului de  imunoglobuline M din sânge ; analiza generală a urinei. [9]

Este necesară o biopsie de măduvă osoasă, pentru care se efectuează puncția acesteia.

Diagnosticul instrumental se efectuează: ecografie a ganglionilor limfatici și a splinei, radiografie a oaselor, CT a toracelui și a cavității abdominale, oftalmoscopie.

Diagnostic diferentiat

Limfomul limfoplasmocitar este considerat un diagnostic de excludere, prin urmare, diagnosticul diferențial se realizează cu leucemie limfocitară cronică cu celule B, mielom multiplu, limfom folicular, diferite subtipuri de limfom non-Hodgkin, plasmacitom, plasmocitoză reactivă, boala limfoidă angiofoliculară (hiperplazia limfoidă angiofoliculară), etc.

Tratament limfom limfoplasmocitar

Trebuie avut în vedere că macroglobulinemia Waldenström sau limfomul limfoplasmocitar poate fi asimptomatic de mulți ani și poate fi diagnosticat cu o creștere a nivelului de proteină M din sânge.

Dacă nu există niciun simptom, monitorizarea activă se efectuează cu examinări și teste regulate.

Pe baza simptomelor existente și a rezultatelor analizelor de laborator, se ia decizia de a începe terapia, care depinde de mulți factori (de exemplu, vârsta, progresia bolii etc.).

Conform protocolului, tratamentul inițial al pacienților cu acest tip de limfom este de obicei o combinație de radioterapie și chimioterapie cu introducerea de citostatice, de exemplu,  ciclofosfamidă , doxorubicină, vincristină, precum și corticosteroizi - metprednisolon sau dexametazonă (Dexasone).

Eficacitatea medicamentelor chimioterapice din grupul de anticorpi monoclonali, în special,  Rituximab, a fost dovedită . [10]

În cazurile de boală generalizată, Rituximab este utilizat în asociere cu analogi nucleozidici antitumorali (Pentostatin, Cladribină). Într-o boală cu progresie lent, cu un nivel scăzut de imunoglobuline M monoclonale, pe lângă Rituximab, se utilizează citostaticul Chlorambucil (Leukeran). [11]

Pentru a reduce vâscozitatea sângelui și a stabiliza nivelul elementelor sale formate,  se utilizează hemafereza terapeutică .

Cu un nivel critic scăzut de anticorpi în sânge - pentru a preveni reinfecțiile concomitente - se efectuează terapia de substituție cu imunoglobuline.

Potrivit oncohematologilor, în ciuda faptului că tratamentul poate duce la remiterea bolii, majoritatea pacienților suferă de recidiva. Dacă apare mai devreme de 24 de luni, se poate utiliza un medicament anticancer, cum ar fi Ibrutinib (sub formă de tablete). În cazul recăderilor ulterioare, tratamentul se efectuează conform schemei inițiale. [12].  [13]. [14]

Profilaxie

Specialiștii determină prognosticul rezultatului limfomului limfoplasmocitar în funcție de sistemul internațional de prognostic pentru evaluarea parametrilor principali: vârsta pacientului și nivelurile serice ale hemoglobinei, trombocitelor, beta-2-microglobulinei și imunoglobulinei monoclonale. [15], [16]

Rata medie de supraviețuire pentru acest diagnostic este de aproximativ cinci ani, dar aproape 40% dintre pacienți trăiesc zece ani sau mai mult.