Hepatita indusă de medicamente acută

Hepatita acută de medicament se dezvoltă doar într-o mică proporție de pacienți care iau medicamente și se manifestă aproximativ o săptămână după începerea tratamentului. Probabilitatea producerii hepatitelor acute de droguri nu este de obicei previzibilă. Nu depinde de doză, dar crește odată cu utilizarea repetată a medicamentului.

[1], [2], [3], [4], [5]

Izoniazidă

Anumite leziuni hepatice au fost raportate la 19 din 2231 de angajați sănătoși, care au primit isoniazid din cauza unui test pozitiv de tuberculină. Simptomele leziunii au apărut în termen de 6 luni de la începerea tratamentului; icterul sa dezvoltat la 13 pacienți, 2 pacienți au decedat.

După acetilare, izoniazida este transformată în hidrazină, din care se formează un puternic agent de acetilare sub acțiunea enzimelor de liză, care cauzează necroza în ficat.

Efectul toxic al izoniazidei este crescut atunci când este luat cu inductori enzimatici, de exemplu cu rifampicină, dar și cu alcool, anestezice și paracetamol. Creșterea semnificativă a mortalității prin combinarea ioniazidei cu pirazinamida. În același timp, PASK încetinește sinteza enzimelor și, probabil, acest lucru explică siguranța relativă a combinației de PASK cu izoniazid, utilizat anterior pentru tratamentul tuberculozei.

La persoanele care aparțin acetilatanților "lenți", activitatea enzimei N-acetiltransferază este redusă sau absentă. Deoarece capacitatea de a acetila pe hepatotoxicitatea izoniazidei afectează, este necunoscut, totuși se constată că în japonezii acetilatori "rapizi" sunt mai sensibili la izoniazid.

Poate că afecțiunile hepatice au loc cu participarea mecanismelor imunitare. Cu toate acestea, nu se observă manifestări alergice, iar incidența leziunilor hepatice subclinice este foarte mare - de la 12 la 20%.

În primele 8 săptămâni de tratament, se observă adesea o creștere a activității transaminazelor. De obicei, este asimptomatică, și chiar și cu utilizarea continuă a isoniazidului, activitatea lor este redusă. Cu toate acestea, activitatea transaminazelor trebuie determinată înainte și după începerea tratamentului după 4 săptămâni. Când crește, testul se repetă la intervale de 1 săptămână. Cu o creștere suplimentară a activității transaminazelor, medicamentul trebuie întrerupt.

Manifestări clinice

Hepatitele hepatice se dezvoltă adesea la persoanele mai în vârstă de 50 de ani, în special la femei. După 2-3 luni de tratament, pot să apară simptome nespecifice: anorexie și scădere în greutate. După 1-4 săptămâni, apare icter.

După întreruperea tratamentului, hepatita este de obicei rezolvată rapid, dar dacă icterul se dezvoltă, rata mortalității ajunge la 10%.

Severitatea hepatitei crește semnificativ dacă, după dezvoltarea manifestărilor clinice sau a creșterii activității transaminazelor, medicamentul este continuat. Dacă, după începerea tratamentului, au trecut mai mult de 2 luni, hepatita se trage mai grav. Malnutriția și alcoolismul agravează afectarea ficatului.

Când o biopsie hepatică dezvăluie o imagine a hepatitei acute. Continuarea administrării medicamentului promovează trecerea hepatitei acute în cronică. Eliminarea medicamentului, aparent, împiedică progresia ulterioară a leziunii.

[6], [7], [8], [9], [10],

Rifampicină

Rifampicina este de obicei utilizată în asociere cu izoniazid. Rifampicina și ea însăși pot provoca hepatită ușoară, dar de obicei apare ca o manifestare a unei reacții alergice generale.

Metildofa

În tratamentul metildopa, o creștere a activității transaminazelor, care de obicei dispare chiar și pe fondul utilizării continue a medicamentului, este descrisă în 5% din cazuri. Poate că această creștere se datorează metabolitului, deoarece în microzomii umani, metildopa poate fi transformată într-o substanță puternică de arilare.

În plus, sunt posibile mecanisme imune de hepatotoxicitate a medicamentului asociate cu activarea metaboliților și producerea de anticorpi specifici.

Leziunea este mai frecventă la femeile aflate în postmenopauză care iau methyldofu mai mult de 1-4 săptămâni. De obicei, hepatita se dezvoltă în primele 3 luni de tratament. Hepatita poate fi precedată de o febră pe termen scurt. În biopsia hepatică, sunt identificate punțile și necroza multilobulară. În stadiul acut, este posibil un rezultat letal, dar, de obicei, după întreruperea tratamentului, starea pacienților se îmbunătățește.

Alte medicamente antihipertensive

Metabolismul altor medicamente antihipertensive, cum ar fi debrisochina, este determinat de polimorfismul genetic al citocromului P450-II-D6. Sa stabilit hepatotoxicitatea metoprololului, atenololului, labetalolului, acebutololului și derivatelor hidralazinei.

Enalapril (un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei) poate provoca hepatită însoțită de eozinofilie. Verapamil este, de asemenea, capabil să provoace o reacție asemănătoare hepatitei acute.

în Halle

Înfrângerea ficatului cauzată de halotan este foarte rară. Aceasta se desfășoară fie ușor, manifestată numai prin creșterea activității transaminazelor, fie fulminant (de obicei la pacienții expuși deja la halotan).

Mecanism

Hepatotoxicitatea produselor de reacții de reducere este sporită de hipoxemie. Produsele reacțiilor oxidative sunt, de asemenea, active. Metaboliții activi determină LPO și inactivarea enzimelor care asigură metabolizarea medicamentului.

Halotanul se acumulează în țesutul adipos și este secretat încet; Hepatita hepatită se dezvoltă adesea pe fondul obezității.

Având în vedere dezvoltarea hepatitei halotan, de obicei, după administrarea repetată a medicamentului, precum și de natura febrei și dezvoltarea într-un număr de cazuri de eozinofilie și erupții cutanate, își poate asuma o parte a mecanismelor imune. În cazul hepatitei halotanice, anticorpii specifici pentru proteinele hepatice microzomale cu care se leagă metaboliții halotanici sunt detectați în ser.

Pacienții și familiile acestora sunt diagnosticați cu o citotoxicitate crescută a limfocitelor. Raritatea extremă a hepatitei fulminante demonstrează posibilitatea persoanelor indispensabile de biotransformare a medicamentului în conformitate cu mecanismul neobișnuit și / sau reacția patologică a țesuturilor la metaboliții polari halotani.

Manifestări clinice

La pacienții cu anestezie halotoxică efectuată în mod repetat, hepatita halotanică se dezvoltă semnificativ mai frecvent. Risc deosebit de mare la femeile vârstnice obeze. Posibile leziuni hepatice la copii.

Dacă reacția toxică în prima introducere a halotan, febra, de obicei, cu răceală însoțită indispoziție, fenomene dispeptice nespecifice și dureri în cadranul din dreapta sus, nu există mai devreme de 7 zile (de la 8 x 13-x zile) după intervenția chirurgicală . În cazul anesteziei halotanice multiple, se observă o creștere a temperaturii în ziua 1-11 după operație. La scurt timp după febră, de obicei, după 10-28 de zile de la prima administrare a halotanului și după 3-17 zile în cazul anesteziei cu halotan repetate, icter. Intervalul de timp dintre febră și icter, aproximativ egală cu 1 săptămână, are o semnificație de diagnostic și evită alte cauze de icter postoperatorii.

Numărul de leucocite din sânge este de obicei normal, uneori este posibilă eozinofilia. Nivelul seric al bilirubinei poate fi foarte mare, în special în caz de deces, dar 40% dintre pacienți nu depășesc 170 μmol / l (10 mg%). Halotanul hepatitic poate să apară și fără icter. Activitatea transaminazelor corespunde valorilor caracteristice hepatitei virale. Uneori există o creștere semnificativă a activității fosfatazei alcaline serice. Odată cu dezvoltarea icterului, letalitatea crește semnificativ. Potrivit unui studiu, 139 (46%) dintre cei 310 de pacienți cu hepatită halotanică au decedat. Odată cu dezvoltarea comăi și o creștere semnificativă a IIb, practic nu există nici o șansă de recuperare.

[11], [12], [13]

Modificări ale ficatului

Schimbările în ficat nu pot fi diferite în ceea ce privește cele specifice hepatitei virale acute. Etiologia medicamentului poate fi suspectată pe baza infiltrării leucocitare a sinusoidelor, a prezenței granuloamelor și a modificărilor de grăsime. Necroza poate fi supusă și drenarea sau masivă.

În plus, în săptămâna 1, imaginea afectării hepatice poate corespunde unei leziuni directe a metaboliților cu necroză masivă a hepatocitelor din zona 3, acoperind două treimi din fiecare acinus și mai mult.

La cea mai mică suspiciune, chiar și o reacție ușoară după prima anestezie halotanică, administrarea repetată de halotan este inacceptabilă. Înainte de introducerea oricărui alt anestezic ar trebui să se analizeze cu atenție istoricul bolii.

Anestezia repetată cu halotan poate fi efectuată nu mai devreme de 6 luni după prima. Dacă este necesară o intervenție chirurgicală înainte de expirarea acestei perioade, trebuie utilizat un alt anestezic.

Enfluranul și izofluranul sunt metabolizate într-o măsură mult mai mică decât halothanul și solubilitatea scăzută din sânge determină eliberarea rapidă a acestora cu aer expirat. În consecință, se formează metaboliți mai puțin toxici. Cu toate acestea, utilizarea repetată a isofluranului a marcat dezvoltarea FPN. Deși au fost descrise cazuri de leziuni hepatice după administrarea enfluranului, acestea sunt extrem de rare. În ciuda costului ridicat, aceste medicamente sunt mai preferabile decât halothanul, dar nu trebuie utilizate la intervale scurte. După hepatita halotanică, rămân anticorpi care pot "recunoaște" metaboliții enfluranului. Prin urmare, înlocuirea halotanului cu enfluran în anestezie repetată nu va reduce riscul de leziuni hepatice la pacienții cu predispoziție.

[14], [15], [16], [17], [18], [19], [20],

Ketoconazol (nizoral)

Reacțiile hepatice semnificative clinic în tratamentul ketoconazolului se dezvoltă foarte rar. Cu toate acestea, 5-10% dintre pacienții care iau acest medicament au o creștere reversibilă a activității transaminazelor.

Leziunea se observă în special la pacienții vârstnici (vârsta medie de 57,9 ani), mai des la femei, de obicei cu o durată de tratament mai mare de 4 săptămâni; Administrarea medicamentului timp de mai puțin de 10 zile nu determină o reacție toxică. Examenul histologic dezvăluie deseori colestază, care poate provoca moartea.

Reacția se referă la idiosincrazie, dar nu este imună, deoarece rareori prezintă febră, erupție cutanată, eozinofilie sau granulomatoză. Sunt descrise două cazuri de deces din necroză hepatică masivă, în principal din zona 3 acini.

Hepatotoxicitatea poate fi caracteristică agenților antifungici mai moderni - fluconazol și itraconazol.

Medicamente citotoxice

Hepatotoxicitatea acestor medicamente și BEP au fost deja discutate mai sus.

Flutamida, un medicament antiandrogen utilizat pentru tratarea cancerului de prostată, poate provoca atât hepatită cât și icter colestatic.

Hepatita acută poate provoca ciproteron și etopozid.

[21], [22], [23], [24]

Mijloace care afectează sistemul nervos

Tacrin, un medicament utilizat pentru tratarea bolii Alzheimer, provoacă hepatită la aproape 13% dintre pacienți. O creștere a activității transaminazelor, de obicei în primele 3 luni de tratament, este observată la jumătate dintre pacienți. Manifestările clinice sunt rare.

Odată cu retragerea medicamentului, activitatea transaminazelor scade, iar reluarea recepției nu depășește de obicei norma, ceea ce sugerează posibilitatea adaptării ficatului la tacrine. Cu toate acestea, în primele 3 luni de tratament cu tacrine nu se descriu cazuri de deces cauzate de efectul hepatotoxic al medicamentului, activitatea transaminazelor ar trebui monitorizată.

Pemolina, un stimulant al sistemului nervos central utilizat la copii, provoacă hepatită acută (probabil cauzată de un metabolit), care poate duce la decesul pacienților.

Disulfiramul, utilizat pentru tratamentul alcoolismului cronic, cauzează hepatită acută, uneori fatală.

Glafenin. Reacția hepatică la acest analgezic se dezvoltă în 2 săptămâni - 4 luni după începerea procedurii. Din punct de vedere clinic, seamănă cu o reacție la zinhoven. Din 12 pacienți cu o reacție toxică la glafenina 5 ucisă.

Clozapină. Acest medicament pentru tratamentul schizofreniei poate determina FPN.

Medicamentele de acid nicotinic cu acțiune îndelungată (niacină)

Medicamentele de acid nicotinic cu acțiune îndelungată (spre deosebire de formele cristaline) pot avea un efect hepatotoxic.

Reacția toxică se dezvoltă la 1-4 săptămâni după începerea tratamentului la o doză de 2-4 mg pe zi, se manifestă ca o psihoză și poate fi fatală.

[25], [26], [27], [28], [29]

Simptomele hepatitei acute de droguri

În perioada pre-zheltushnom există simptome nespecifice ale leziunilor tractului gastro-intestinal, observate la hepatitele acute. După aceasta se produce icter, însoțit de scaunul decolorat și întunecarea urinei, precum și o creștere și durere a ficatului. Un studiu biochimic relevă o creștere a activității enzimelor hepatice, indicând prezența citolizei hepatocitelor. Nivelul de y-globulinelor din ser crește.

La pacienții convalescabili, nivelul seric al bilirubinei începe să scadă din săptămâna a 2-3-a. Dacă debitul este nefavorabil, ficatul scade și pacientul moare de insuficiență hepatică. Mortalitatea în rândul celor diagnosticați este mai mare - mai mare decât la pacienții cu hepatită virală sporadică. Odată cu dezvoltarea precomiei hepatice sau a comă, rata mortalității atinge 70%.

Schimbările histologice în ficat nu pot diferi în niciun fel de modelul observat în hepatitele virale acute. Cu activitate moderată, se dezvăluie motes necrotice, a căror zonă se extinde și poate să acopere difuz întregul ficat odată cu dezvoltarea colapsului său. De multe ori necrozarea podului se dezvoltă; Infiltrarea inflamatorie este exprimată în grade diferite. Cateodata se dezvolta hepatita cronica.

Mecanismul acestor leziuni hepatice poate consta fie un efect dăunător în direct metaboliți toxici de medicamente sau acțiunea lor indirectă, atunci când acești metaboliți acționând ca haptene, proteinele legate la celulele si cauza leziuni hepatice imun.

Hepatita hepatică poate provoca multe medicamente. Uneori, această proprietate a medicamentului este detectată după ce acesta merge la vânzare. Informațiile despre produse individuale pot fi obținute în manuale speciale. Reacțiile toxice la izoniazid, metilldofu și halotan sunt descrise în detaliu, deși pot apărea cu utilizarea altor medicamente. Fiecare medicament individual poate provoca mai multe tipuri de reacții, iar manifestările de hepatită acută, colestază și reacții alergice pot fi combinate.

Reacțiile durează de obicei foarte tare, mai ales dacă nu întrerupeți administrarea medicamentelor. În cazul dezvoltării FPN, poate fi necesară transplantul de ficat. Eficacitatea corticosteroizilor nu a fost dovedită.

Hepatita hepatică acută este mai frecventă la femeile în vârstă, în timp ce la copii este rară.