Hepatită acută indusă de medicamente

Hepatita acută indusă de medicamente se dezvoltă doar la o proporție mică de pacienți care iau medicamentele și apare la aproximativ 1 săptămână după începerea tratamentului. Probabilitatea de a dezvolta hepatită acută indusă de medicamente este de obicei imposibil de prezis. Nu depinde de doză, dar crește odată cu utilizarea repetată a medicamentului.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Izoniazidă

Au fost descrise leziuni hepatice severe la 19 din 2231 de angajați sănătoși cărora li s-a prescris izoniazidă din cauza unui test pozitiv la tuberculină. Simptomele leziunilor au apărut în decurs de 6 luni de la începerea administrării medicamentului; icter a apărut la 13 pacienți, iar 2 pacienți au decedat.

După acetilare, izoniazida este transformată în hidrazină, din care, sub acțiunea enzimelor de liză, se formează o substanță acetilantă puternică, provocând necroză în ficat.

Efectul toxic al izoniazidei este amplificat atunci când este administrat concomitent cu inductori enzimatici, cum ar fi rifampicina, precum și cu alcool, anestezice și paracetamol. Mortalitatea crește semnificativ atunci când izoniazida este combinată cu pirazinamidă. În același timp, PAS încetinește sinteza enzimelor și, probabil, acest lucru explică siguranța relativă a combinației de PAS și izoniazidă utilizată anterior pentru tratarea tuberculozei.

La persoanele care sunt acetilatori „lenți”, activitatea enzimei N-acetiltransferază este redusă sau absentă. Nu se știe cum afectează capacitatea de acetilare hepatotoxicitatea izoniazidei, cu toate acestea, s-a stabilit că la japonezi, acetilatori „rapizi” sunt mai sensibili la izoniazidă.

Leziunile hepatice pot apărea cu participarea mecanismelor imune. Cu toate acestea, nu se observă manifestări alergice, iar frecvența leziunilor hepatice subclinice este foarte mare - de la 12 la 20%.

În primele 8 săptămâni de tratament, se observă adesea o creștere a activității transaminazelor. Aceasta este de obicei asimptomatică și, chiar și cu administrarea continuă de izoniazidă, activitatea acestora scade ulterior. Cu toate acestea, activitatea transaminazelor trebuie determinată înainte și după începerea tratamentului, după 4 săptămâni. Dacă aceasta crește, testele se repetă la intervale de 1 săptămână. Dacă activitatea transaminazelor continuă să crească, administrarea medicamentului trebuie întreruptă.

Manifestări clinice

Hepatita severă se dezvoltă cel mai adesea la persoanele cu vârsta peste 50 de ani, în special la femei. După 2-3 luni de tratament, pot apărea simptome nespecifice: anorexie și pierdere în greutate. Icterul se dezvoltă după 1-4 săptămâni.

După întreruperea administrării medicamentului, hepatita se vindecă de obicei rapid, dar dacă apare icterul, rata mortalității ajunge la 10%.

Severitatea hepatitei crește semnificativ dacă administrarea medicamentului este continuată după apariția manifestărilor clinice sau a creșterii activității transaminazelor. Dacă au trecut mai mult de 2 luni de la începerea tratamentului, hepatita este mai severă. Malnutriția și alcoolismul agravează afectarea hepatică.

Biopsia hepatică relevă hepatită acută. Utilizarea continuă a medicamentului favorizează trecerea de la hepatita acută la cronică. Întreruperea administrării medicamentului previne, aparent, progresia ulterioară a leziunii.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Rifampicină

Rifampicina se utilizează de obicei în combinație cu izoniazidă. Rifampicina în sine poate provoca hepatită ușoară, dar apare de obicei ca manifestare a unei reacții alergice generale.

Metildopa

În timpul tratamentului cu metildopa, a fost descrisă în 5% din cazuri o creștere a activității transaminazelor, care de obicei dispare chiar și cu utilizarea continuă a medicamentului. Această creștere se poate datora acțiunii unui metabolit, deoarece metildopa poate fi transformată într-un agent de arilare puternic în microzomii umani.

În plus, sunt posibile mecanisme imune de hepatotoxicitate a medicamentelor asociate cu activarea metaboliților și producerea de anticorpi specifici.

Leziunea este observată mai des la femeile aflate în postmenopauză care iau metildopa mai mult de 1-4 săptămâni. Hepatita se dezvoltă de obicei în primele 3 luni de tratament. Hepatita poate fi precedată de o febră de scurtă durată. Biopsia hepatică relevă necroză în punți și multilobulară. În stadiul acut, este posibil un rezultat fatal, dar starea pacienților se îmbunătățește de obicei după întreruperea administrării medicamentului.

Alte medicamente antihipertensive

Metabolismul altor medicamente antihipertensive, cum ar fi debrisochina, este determinat de polimorfismul genetic al citocromului P450-II-D6. A fost stabilită hepatotoxicitatea metoprololului, atenololului, labetalolului, acebutololului și derivaților de hidralazină.

Enalaprilul (un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei) poate provoca hepatită cu eozinofilie. Verapamilul poate provoca, de asemenea, o reacție asemănătoare hepatitei acute.

Halotan

Afectarea hepatică cauzată de halotan este foarte rară și este fie ușoară, manifestată doar printr-o creștere a activității transaminazelor, fie fulminantă (de obicei la pacienții deja expuși la halotan).

Mecanism

Hepatotoxicitatea produșilor reacțiilor de reducere crește odată cu hipoxemia. Produșii reacțiilor de oxidare sunt, de asemenea, activi. Metaboliții activi provoacă peroxidarea lipidelor și inactivarea enzimelor care asigură metabolismul medicamentelor.

Halotanul se acumulează în țesutul adipos și este excretat lent; hepatita cu halotan se dezvoltă adesea în contextul obezității.

Având în vedere dezvoltarea hepatitei cu halotan, de regulă, la administrarea repetată a medicamentului, precum și natura febrei și dezvoltarea eozinofiliei și a erupțiilor cutanate în unele cazuri, este posibil să se presupună implicarea mecanismelor imune. În hepatita cu halotan, în ser se detectează anticorpi specifici împotriva proteinelor microsomale hepatice, care leagă metaboliții halotanului.

La pacienți și la membrii familiilor acestora se observă o citotoxicitate limfocitară crescută. Raritatea extremă a hepatitei fulminante sugerează că persoanele predispuse pot biotransforma medicamentul printr-un mecanism neobișnuit și/sau pot avea o reacție tisulară patologică la metaboliții polari ai halotanului.

Manifestări clinice

La pacienții care sunt supuși anesteziilor repetate cu halotan, hepatita cu halotan se dezvoltă semnificativ mai frecvent. Riscul este deosebit de mare la femeile în vârstă obeze. Afectarea hepatică este posibilă și la copii.

Dacă apare o reacție toxică la prima administrare de halotan, febra, de obicei cu frisoane, însoțită de stare generală de rău, simptome dispeptice nespecifice și durere în cadranul superior drept al abdomenului, apare nu mai devreme de 7 zile (de la 8 la 13 zile) după operație. În cazul anesteziilor multiple cu halotan, se observă o creștere a temperaturii în ziua 1-11 după operație. Icterul se dezvoltă la scurt timp după febră, de obicei la 10-28 de zile după prima administrare de halotan și la 3-17 zile în cazul anesteziilor repetate cu halotan. Intervalul de timp dintre febră și apariția icterului, aproximativ egal cu 1 săptămână, are valoare diagnostică și permite excluderea altor cauze ale icterului postoperator.

Numărul de leucocite este de obicei normal, cu eozinofilie ocazională. Nivelurile de bilirubină serică pot fi foarte ridicate, în special în cazurile fatale, dar la 40% dintre pacienți acestea nu depășesc 170 μmol/L (10 mg%). Hepatita cu halotan poate apărea și fără icter. Activitatea transaminazelor este similară cu cea observată în hepatita virală. Activitatea fosfatazei alcaline serice poate crește uneori semnificativ. Mortalitatea crește semnificativ odată cu icterul. Un studiu a constatat că 139 (46%) din 310 pacienți cu hepatită cu halotan au decedat. Dacă apare coma și nivelurile de IIb cresc semnificativ, nu există practic nicio șansă de recuperare.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Modificări ale ficatului

Modificările hepatice pot să nu difere de cele caracteristice hepatitei virale acute. Etiologia medicamentoasă poate fi suspectată pe baza infiltrării leucocitare a sinusoidelor, a prezenței granuloamelor și a modificărilor adipoase. Necroza poate fi submasivă și confluentă sau masivă.

În plus, în prima săptămână, modelul afectării hepatice poate fi compatibil cu afectarea directă a metaboliților cu necroză masivă a hepatocitelor din zona 3, acoperind două treimi sau mai mult din fiecare acinus.

Dacă există cea mai mică suspiciune a unei reacții, chiar și ușoare, după prima anestezie cu halotan, readministrarea halotanului este inadmisibilă. Înainte de administrarea oricărui alt anestezic, trebuie analizat cu atenție istoricul medical al pacientului.

Anestezia repetată cu halotan poate fi administrată nu mai devreme de 6 luni după prima anestezie. Dacă este necesară o intervenție chirurgicală înainte de această perioadă, trebuie utilizat un alt anestezic.

Enfluranul și izofluranul sunt metabolizate într-o măsură mult mai mică decât halotanul, iar solubilitatea lor slabă în sânge duce la excreția lor rapidă în aerul expirat. În consecință, se formează mai puțini metaboliți toxici. Cu toate acestea, odată cu utilizarea repetată a izofluranului, s-a observat dezvoltarea FPN. Deși au fost descrise cazuri de leziuni hepatice după administrarea de enfluran, acestea sunt încă extrem de rare. În ciuda costului lor ridicat, aceste medicamente sunt preferabile halotanului, dar nu trebuie utilizate la intervale scurte de timp. După hepatita cu halotan, rămân anticorpi care pot „recunoaște” metaboliții enfluranului. Prin urmare, înlocuirea halotanului cu enfluran în timpul anesteziilor repetate nu va reduce riscul de leziuni hepatice la pacienții cu predispoziție.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Ketoconazol (nizoral)

Reacțiile hepatice semnificative clinic în timpul tratamentului cu ketoconazol sunt foarte rare. Cu toate acestea, creșteri reversibile ale activității transaminazelor sunt observate la 5-10% dintre pacienții care iau acest medicament.

Leziunea se observă în principal la pacienții vârstnici (vârsta medie 57,9 ani), mai des la femei, de obicei cu o durată de tratament mai mare de 4 săptămâni; administrarea medicamentului mai puțin de 10 zile nu provoacă o reacție toxică. Examinarea histologică evidențiază adesea colestază, care poate provoca deces.

Reacția este idiosincratică, dar nu mediată imun, deoarece febra, erupția cutanată, eozinofilia sau granulomatoza sunt rareori prezente. Au fost raportate două decese cauzate de necroza hepatică masivă, în principal a acinului din zona 3.

Hepatotoxicitatea poate fi caracteristică și agenților antifungici mai moderni - fluconazolul și itraconazolul.

Medicamente citotoxice

Hepatotoxicitatea acestor medicamente și a VOB au fost deja discutate mai sus.

Flutamida, un medicament antiandrogenic utilizat pentru tratarea cancerului de prostată, poate provoca atât hepatită, cât și icter colestatic.

Hepatita acută poate fi cauzată de ciproteronă și etopozidă.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Medicamente care afectează sistemul nervos

Tacrina, un medicament utilizat pentru tratarea bolii Alzheimer, provoacă hepatită la până la 13% dintre pacienți. Activitatea crescută a transaminazelor, de obicei în primele 3 luni de tratament, este observată la jumătate dintre pacienți. Manifestările clinice sunt rare.

Când administrarea medicamentului este întreruptă, activitatea transaminazelor scade, iar când este reluată, de obicei nu depășește norma, ceea ce sugerează posibilitatea adaptării ficatului la tacrină. Nu au fost descrise cazuri de deces cauzate de efectul hepatotoxic al medicamentului; cu toate acestea, activitatea transaminazelor trebuie monitorizată în primele 3 luni de tratament cu tacrină.

Pemolina, un stimulent al sistemului nervos central utilizat la copii, provoacă hepatită acută (probabil din cauza unui metabolit) care poate fi fatală.

Disulfiramul, utilizat pentru tratarea alcoolismului cronic, provoacă hepatită acută, uneori fatală.

Glafenină. Reacția hepatică la acest analgezic se dezvoltă în decurs de 2 săptămâni până la 4 luni de la începerea tratamentului. Clinic, seamănă cu reacția la cinchofen. Dintre cei 12 pacienți cu reacție toxică la glafenină, 5 au decedat.

Clozapină: Acest medicament utilizat pentru tratarea schizofreniei poate provoca FP.

Preparate cu acid nicotinic cu eliberare prelungită (niacină)

Preparatele de acid nicotinic cu eliberare prelungită (spre deosebire de formele cristaline) pot avea un efect hepatotoxic.

O reacție toxică se dezvoltă la 1-4 săptămâni după începerea tratamentului cu o doză de 2-4 mg/zi, se manifestă ca psihoză și poate fi fatală.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Simptome ale hepatitei acute induse de medicamente

În perioada preicterică, apar simptome nespecifice de afectare a tractului gastrointestinal, observate în hepatita acută. Acesta este urmat de icter, însoțit de scaun decolorat și urină închisă la culoare, precum și de un ficat mărit și dureros. Testele biochimice relevă o activitate crescută a enzimelor hepatice, indicând prezența citolizei hepatocitelor. Nivelul de γ-globuline din ser crește.

La pacienții în recuperare, nivelul bilirubinei serice începe să scadă din săptămâna a 2-a - a 3-a. Într-o evoluție nefavorabilă, ficatul se micșorează, iar pacientul decedează din cauza insuficienței hepatice. Mortalitatea în rândul persoanelor cu diagnostic stabilit este ridicată - mai mare decât în rândul pacienților cu hepatită virală sporadică. Odată cu dezvoltarea precomei sau comei hepatice, mortalitatea ajunge la 70%.

Modificările histologice ale ficatului pot să nu difere în niciun fel de imaginea observată în hepatita virală acută. Cu activitate moderată, se detectează necroză pestriță, a cărei zonă se extinde și poate acoperi difuz întregul ficat, cu dezvoltarea colapsului său. Necroza de punte se dezvoltă adesea; infiltrarea inflamatorie este exprimată în grade diferite. Uneori, ulterior se dezvoltă hepatită cronică.

Mecanismul unor astfel de leziuni hepatice poate fi fie efectul direct și dăunător al metaboliților toxici ai medicamentelor, fie acțiunea lor indirectă, atunci când acești metaboliți, acționând ca haptene, se leagă de proteinele celulare și provoacă leziuni imune la nivelul ficatului.

Hepatita indusă de medicamente poate fi cauzată de numeroase medicamente. Uneori, această proprietate a unui medicament este descoperită după ce a fost pus pe piață. Informații despre medicamentele individuale pot fi găsite în manuale speciale. Reacțiile toxice la izoniazidă, metildopa și halotan sunt descrise în detaliu, deși pot apărea și în cazul altor medicamente. Fiecare medicament individual poate provoca mai multe tipuri de reacții, iar manifestările hepatitei acute, colestază și reacție alergică pot fi combinate.

Reacțiile sunt de obicei severe, mai ales dacă medicația nu este întreruptă. Transplantul hepatic poate fi necesar dacă se dezvoltă netezime familială. Eficacitatea corticosteroizilor nu a fost dovedită.

Hepatita acută indusă de medicamente este deosebit de frecventă la femeile în vârstă, în timp ce este rară la copii.