Deficitul de alfa1-antitripsină

Deficitul de alfa-1 antitripsină este un deficit congenital al antiproteazăi alfa-1 antitripsină, predominant pulmonară, care duce la o distrugere tisulară crescută a proteazei și la emfizem la adulți. Acumularea de alfa-1 antitripsină anormală în ficat poate provoca boli hepatice atât la copii, cât și la adulți. Un nivel seric de antitripsină mai mic de 11 mmol/L (80 mg/dL) confirmă diagnosticul. Tratamentul deficitului de alfa-1 antitripsină implică renunțarea la fumat, administrarea de bronhodilatatoare, tratamentul precoce al infecției și, în unele cazuri, terapia de substituție cu alfa-1 antitripsină. Boala hepatică severă poate necesita transplant.

[ 1 ], [ 2 ]

Epidemiologia deficitului de alfa1-antitripsină

Peste 95% dintre persoanele cu deficit sever de alfa-1 antitripsină și emfizem sunt homozigote pentru alela Z (PI*ZZ) și au niveluri de alfa-1 antitripsină de aproximativ 30–40 mg/dl (5–6 μmol/l). Prevalența în populația generală este de 1 la 1.500–5.000. Caucazienii din nordul Europei sunt cei mai afectați; alela Z este rară la asiatici și la persoanele de culoare. Deși emfizemul este frecvent la pacienții cu PI*ZZ, mulți nefumători homozigoți nu dezvoltă emfizem; cei care dezvoltă emfizem au de obicei antecedente familiale de BPOC. Fumătorii cu PI*ZZ au o speranță de viață mai scurtă decât nefumătorii cu PI*ZZ și ambii au o speranță de viață mai scurtă decât nefumătorii și fumătorii cu PI*MM. Heterozigoții cu PI*MM nefumători pot avea un risc crescut de a dezvolta o scădere mai rapidă a FEV1 în timp decât indivizii normali.

Alte fenotipuri rare includ PI*SZ și 2 tipuri cu alele neexprimate, PI*Z-nul și Pl*nul-nul. Fenotipul nul are ca rezultat niveluri serice de alfa1-antitripsină nedetectabile. Niveluri serice normale de alfa1-antitripsină cu funcție scăzută pot fi detectate în cazul mutațiilor rare.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Ce cauzează deficitul de alfa1 antitripsină?

Alfa1-antitripsina este un inhibitor al elastazei neutrofile (antiprotează) a cărui funcție principală este de a proteja plămânii de distrugerea țesuturilor mediată de protează. Cea mai mare parte a alfa1-antitripsinei este sintetizată de celulele hepatice și monocite și distribuită pasiv prin fluxul sanguin către plămâni; o parte este produsă secundar de macrofagele alveolare și celulele epiteliale. Structura proteinei (și, prin urmare, funcționalitatea) și cantitatea de alfa1-antitripsină circulantă sunt determinate de expresia codominantă a alelelor parentale; peste 90 de alele diferite au fost identificate și caracterizate prin fenotipul inhibitorului de protează (PI*).

Moștenirea anumitor variante alele provoacă modificări ale structurii moleculei de alfa1-antitripsină, ducând la polimerizarea și retenția acesteia în hepatocite. Acumularea hepatică de molecule aberante de alfa1-antitripsină provoacă icter colestatic neonatal la 10-20% dintre pacienți; la restul, proteina anormală este probabil distrusă, deși mecanismul precis de protecție nu este pe deplin înțeles. Aproximativ 20% din leziunile hepatice neonatale progresează spre ciroză în copilărie. Aproximativ 10% dintre pacienții fără boli hepatice în copilărie dezvoltă ciroză la vârsta adultă. Afectarea hepatică crește riscul de cancer hepatic.

În plămâni, deficitul de alfa1-antitripsină crește activitatea elastazei neutrofile, ceea ce contribuie la distrugerea țesutului pulmonar, ducând la emfizem (în special la fumători, deoarece fumul de țigară crește și activitatea proteazelor). Se consideră că deficitul de alfa1-antitripsină este responsabil pentru 1-2% din toate cazurile de BPOC.

Alte afecțiuni posibil asociate cu variantele de alfa1-antitripsină includ paniculita, sângerările care pun viața în pericol (datorate unei mutații care redirecționează efectul inhibitor al alfa1-antitripsinei de la elastaza neutrofilă la un factor de coagulare), anevrismele, colita ulcerativă și glomerulonefrita.

Simptomele deficitului de alfa-1 antitripsină

Sugarii cu boli hepatice prezintă icter colestatic și hepatomegalie în prima săptămână de viață; icterul se remite de obicei la vârsta de două până la patru luni. Ciroza hepatică se poate dezvolta în copilărie sau la vârsta adultă.

Deficitul de alfa-1 antitripsină provoacă de obicei emfizem pulmonar precoce; simptomele deficitului de alfa-1 antitripsină sunt aceleași cu cele ale BPOC. Afectarea pulmonară apare mai devreme la fumători decât la nefumători, dar în ambele cazuri se dezvoltă rareori înainte de vârsta de 25 de ani. Severitatea afectării pulmonare este foarte variabilă; funcția pulmonară este bine conservată la unii fumători PI*ZZ și poate fi sever afectată la unii nefumători PI*ZZ. Persoanele PI*ZZ identificate în studiile populaționale (adică cele fără simptome sau boli pulmonare) au o funcție pulmonară mai bună, indiferent dacă fumează sau nu, decât pacienții identificați (care sunt identificați deoarece au boli pulmonare). Persoanele din grupul neidentificat cu deficit sever de antitripsină care nu au fumat niciodată au o speranță de viață normală și doar o ușoară scădere a funcției pulmonare. Obstrucția fluxului de aer este mai frecventă la bărbați și la persoanele cu astm, infecții respiratorii recurente, expunere ocupațională la praf și antecedente familiale de boli pulmonare. Cea mai frecventă cauză de deces în cazul deficitului de alfa-1 antitripsină este emfizemul pulmonar, urmat de ciroză, adesea cu cancer hepatic.

Paniculita, o boală inflamatorie a țesuturilor moi de sub piele, apare sub formă de pete sau noduli indurați, sensibili, decolorați, de obicei pe peretele abdominal inferior, fese și coapse.

[ 7 ]

Diagnosticul deficitului de alfa1-antitripsină

Deficitul de alfa-1 antitripsină este suspectat la fumătorii care dezvoltă emfizem înainte de vârsta de 45 de ani; la nefumătorii neocupați care dezvoltă emfizem la orice vârstă; la pacienții cu emfizem predominant în lobii inferiori (pe baza radiografiei toracice); la pacienții cu antecedente familiale de emfizem sau ciroză inexplicabilă; la pacienții cu paniculită; la nou-născuții cu icter sau enzime hepatice crescute; și la orice pacient cu boală hepatică inexplicabilă. Diagnosticul este confirmat prin măsurarea nivelurilor serice de alfa-1 antitripsină (< 80 mg/dl sau < 11 μmol/l).

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Tratamentul deficitului de alfa1-antitripsină

Tratamentul formei pulmonare a bolii se face cu alfa1-antitripsină umană purificată (60 mg/kg intravenos timp de 45-60 de minute administrată o dată pe săptămână sau 250 mg/kg timp de 4-6 ore administrată o dată pe lună), care poate menține nivelurile serice de alfa1-antitripsină peste nivelul țintă de protecție de 80 mg/dl (35% din normal). Deoarece emfizemul are ca rezultat modificări structurale permanente, terapia nu poate îmbunătăți structura sau funcția pulmonară afectată, ci este utilizată pentru a opri progresia. Tratamentul deficitului de alfa1-antitripsină este extrem de costisitor și, prin urmare, este rezervat pacienților care nu fumează, au anomalii ușoare până la moderate ale funcției pulmonare și au niveluri serice de alfa1-antitripsină < 80 mg/dl (< 11 μmol/l). Tratamentul deficitului de alfa1-antitripsină nu este indicat la pacienții cu boală severă sau cu fenotip normal sau heterozigot.

Renunțarea la fumat, utilizarea bronhodilatatoarelor și tratamentul precoce al infecțiilor tractului respirator sunt deosebit de importante pentru pacienții cu deficit de alfa1-antitripsină și emfizem. Medicamente experimentale precum acidul fenilbutiric, care pot inversa metabolismul proteinelor antitripsinice anormale din hepatocite, stimulând astfel eliberarea de proteine, sunt în curs de studiu. Pentru persoanele cu deficit sever sub 60 de ani, trebuie luat în considerare transplantul pulmonar. Reducerea volumului pulmonar pentru tratarea emfizemului în deficitul de antitripsină este controversată. Terapia genică este în curs de studiu.

Tratamentul bolilor hepatice este eficient. Terapia de substituție enzimatică este ineficientă deoarece deficitul de alfa1-antitripsină este cauzat de un metabolism anormal, nu de un deficit enzimatic. Transplantul hepatic poate fi efectuat la pacienții cu insuficiență hepatică.

Tratamentul paniculitei nu este bine dezvoltat. Se utilizează glucocorticoizi, medicamente antimalarice și tetracicline.

Care este prognosticul deficitului de alfa1 antitripsină?

Deficitul de alfa-1 antitripsină are un prognostic variabil, legat în principal de gradul de afectare pulmonară.