Celulele imune modificate genetic prezintă potențialul de a preveni respingerea organelor

O terapie celulară cu principiu dovedit, care poate „dezarma” pacienții cu imunosensibilitate ridicată înainte de transplantul de organe, a fost prezentată în Frontiers in Immunology. Oamenii de știință au modificat celulele T reglatoare (Treg) cu un receptor himeric de anticorpi anti-HLA (CHAR) - în esență, cu o „momeală” a proteinei HLA-A2 care activează Treg-urile atunci când intră în contact cu celulele B care produc anticorpi anti-HLA-A2. In vitro, aceste CHAR-Treg-uri au recunoscut și au suprimat producția de IgG cu afinitate ridicată la pacienții presensibilizați, menținând în același timp „identitatea” Treg-urilor (FOXP3/HELIOS) și fără a ucide celulele țintă. Aceasta oferă o șansă pentru o desensibilizare țintită fără imunosupresie totală.

Contextul studiului

În transplantologie, principalul „conflict de interese” îl reprezintă anticorpii împotriva antigenelor HLA ale donatorului. După transfuzii, sarcini sau transplanturi anterioare, receptorul dezvoltă adesea sensibilizare: IgG anti-HLA și memoria celulelor B, gata să se „dezvolte” rapid, circulă deja în sânge. Acești pacienți sunt mai puțin compatibili, așteaptă mai mult timp un organ și prezintă un risc mai mare de respingere acută și cronică a anticorpilor. Protocoalele standard de desensibilizare (plasmafereză/imunoadsorbție, doze mari de IVIG, rituximab, inhibitori de proteazom, imlifidază) acționează larg și aproximativ: reduc setul total de anticorpi sau celule, dar nu vizează clone „periculoase” specifice și sunt însoțite de toxicitate și riscuri infecțioase.

Sistemul imunitar are propria „frână” - celulele T reglatoare (Treg), care mențin toleranța la substanțele „străine”. În ultimii ani, terapia cu Treg a devenit o adevărată strategie clinică, dar în versiunea „implicită” este neselectivă: celulele injectate nu disting împotriva cărui antigen se dezvoltă reacția. Prin urmare, cercetătorii încearcă să „perfecționeze ținta” - să doteze Treg-urile cu receptori artificiali care sunt declanșați doar atunci când întâlnesc semnalul potrivit. Așa a apărut ideea receptorilor himerici (similari ca spirit cu tehnologiile CAR), dar asamblați nu pe baza anti-CD19, ci din domeniile moleculelor HLA în sine, astfel încât Treg-urile sunt activate în apropierea celulelor B, producând anticorpii anti-HLA corespunzători.

Cerințele critice pentru astfel de Treg-uri „țintite” sunt duble. În primul rând, acestea trebuie să rămână Treg-uri adevărați (să își mențină programele FOXP3/HELIOS și supresoare), fără a pătrunde în fenotipul efector pe fondul unei stimulări puternice. În al doilea rând, acțiunea lor trebuie să fie țintită: suprimarea precisă a clonelor B și a plasmablastelor alospecifice, interferând minim cu restul sistemului imunitar, astfel încât să nu crească costul tratamentului cu infecții și riscuri tumorale. Dacă această problemă este rezolvată, va apărea o metodă de desensibilizare ușoară și precisă înainte de transplant și reducerea necesității de imunosupresie totală după acesta.

În final, un context practic: la unii pacienți, sensibilizarea este îndreptată către una sau două alele „problematice” (de exemplu, HLA-A2), iar acestea sunt cele care blochează accesul la organe. Terapia celulară care vizează astfel de „blocaje” poate extinde numărul de donatori compatibili, poate accelera transplantul și poate reduce incidența respingerii anticorpilor - în special la copii și la receptorii cu contact „istoric” pe termen lung cu HLA străin (transfuzii multiple, transplanturi repetate). Prin urmare, demonstrarea principiului pentru Treg-urile induse de anti-HLA este un pas important către imunomodularea personalizată în transplantologie.

Cum este structurată noua celulă

• Construcție: domeniu extracelular al HLA-A2 + CD8 balama + CD28 transmembranar + semnalizare „tandem” CD28-CD3ζ. Acest receptor este activat atunci când există un anticorp anti-HLA-A2 pe suprafața celulei B.
• Specificitate: CHAR-Treg „începe” în mod specific asupra celulelor B anti-A2, fără a afecta alte imunități.
• Profil Safe Treg: după activare, nu pierd markeri de linie (FOXP3, HELIOS), adică rămân „frâne” și nu se transformă în „gaz”.
• Non-citotoxic: Spre deosebire de celulele T CD4 convenționale modificate cu același receptor, CHAR-Treg nu distrug celulele anti-A2, ci le suprimă funcția.

Ce a fost verificat mai exact?

• Model de pacient ex vivo: Celulele mononucleare din sângele pacienților presensibilizați cu HLA-A2 au fost amorsate cu stimuli (HLA-A2-K562), apoi s-au adăugat CHAR-Treg și s-au măsurat IgG (ELISA) și compoziția celulelor B (citometrie în flux spectral, UMAP).
• Rezultat: după 48 de ore și 5 zile, producția de IgG a fost redusă semnificativ (la 2 din 3 probe de pacienți), proporția de celule B a scăzut în general fără o „alegere” evidentă între subtipuri (naiv, memorie, zonă marginală, plasmoblaste).
• Interpretarea autorilor: Sensibilitatea testului poate fi crescută prin ELISA specific anti-A2 și evaluarea separată a claselor de IgG; este necesară testarea pe un număr mai mare de pacienți și pentru alte alele HLA (de exemplu, A24).

De ce este important acest lucru pentru transplant?

Astăzi, 20% dintre donatorii primari și până la 75% dintre cei care au primit transplant au deja anticorpi anti-HLA, ceea ce reduce dramatic numărul de donatori potriviți și împinge la necesitatea unor doze mari de imunosupresie. Protocoalele de desensibilizare neselectivă (plasmafereză, „reducerea la zero” a celulelor B) nu funcționează fără probleme și sunt pline de complicații - de la infecții la nefro- și neurotoxicitate (în special la copii). Celulele Treg țintite, acționând doar împotriva clonelor B „periculoase”, permit teoretic un acces extins la organe și o toxicitate generală redusă după transplant.

• Principalele beneficii potențiale:
  • Înainte de transplant: „îndepărtați” sensibilizarea la un anumit HLA și faceți pacientul comparabil cu un pacient nesensibilizat.
  • Post-transplant: reduceți dozele de imunosupresie de bază și riscurile de respingere cronică a anticorpilor.
  • Dincolo de transplant: Abordarea are aplicații potențiale în cazul VHC și chiar în cazurile de avort spontan în care mama dezvoltă anticorpi împotriva HLA-ului tatălui.

Ce spun autorii înșiși și articolele din presă

Echipa MUSC (SUA) numește lucrarea „primul pas către imunosupresia țintită: suprimarea exactă a acelor celule B care amenință transplantul, lăsând în același timp restul sistemului imunitar în pace”. Comunicatul subliniază potențialul de a reduce efectele secundare și de a „echilibra condițiile de concurență” pentru cei care în prezent sunt aproape imposibil de transplantat din cauza sensibilizării severe.

Unde sunt limitele și ce urmează?

• Aceasta este o demonstrație de principiu in vitro/ex vivo pe un număr mic de probe de pacienți: este prea devreme să vorbim despre stadiul clinic. Sunt necesare primele studii pe oameni, validarea pentru diferite HLA-uri și o mecanistică aprofundată (factori secretați, supresie dependentă de contact, transcriptomică CHAR-Treg).
• Este important să se stabilească specificitatea și siguranța: pentru a ne asigura că supresia este strict direcționată către antigen și nu perturbă alte ramuri ale imunității.

Ce să rețineți

• Celulele Treg modificate genetic cu „momeală” HLA-A2 recunosc și suprimă celulele B periculoase pentru transplant.
• In vitro, acestea reduc producția de IgG la pacienții sensibilizați și mențin stabilitatea fenotipului Treg fără citotoxicitate.
• Aceasta este o alternativă specifică la desensibilizarea neselectivă, cu potențialul de a reduce dozele de imunosupresie și de a extinde accesul la transplanturi. Următorul pas îl reprezintă studiile clinice.

Sursa: Valentín-Quiroga J. și colab. Receptorii de anticorpi himerici anti-HLA modificați prin inginerie genetică, celulele T reglatoare umane suprimă celulele B specifice aloantigenului de la pacienții cu transplant presensibilizați. Frontiers in Immunology, publicat pe 15 august 2025. DOI: 10.3389/fimmu.2025.1601385