Nivelurile studiilor clinice ale osteoartritei

În cursul studiilor preclinice, se studiază un mecanism potențial de acțiune și o latitudine terapeutică (doza eficientă - toxic) a medicamentului.

Rezultatele cercetărilor preclinice pot scurta durata unui studiu clinic al unui medicament potențial care modifică structura cartilajului.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12]

Etapa I a studiilor clinice de osteoartrită

Studiați farmacocinetica și siguranța medicamentului, câteodată în plus - doza medicamentului. În funcție de sarcinile atribuite, subiecții studiului sunt, de obicei, voluntari sănătoși sau pacienți cu osteoartrită fără patologie concomitentă. Optimal pentru studierea siguranței medicamentului de testat în faza I este un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, cu una sau mai multe doze de medicament. Evaluarea eficienței tratamentului poate acționa ca o sarcină secundară.

Etapa II a studiilor clinice de osteoartrita

Scopul etapei a II-a este de a determina latitudinea terapeutică ideală și regimurile de dozaj pentru medicamentul de studiu. Durata studiului și numărul de pacienți depind de mecanismul de acțiune al medicamentului, durata acțiunii acestuia, criteriile de eficacitate care trebuie utilizate în protocolul de studiu, variabilitatea parametrilor studiați și populația de pacienți. În acest studiu și în studiile ulterioare, este necesar să se determine doza minimă eficientă și maximă tolerată a medicamentului, precum și profilul efectelor acestor doze la pacienții cu osteoartrită.

Studiul fazei II a medicamentului simptomatic ar trebui să fie controlat cu placebo, randomizat și dublu-orb. Eficacitatea medicamentelor poate fi demonstrată în câteva zile de la testare. Un studiu mai lung (în câteva săptămâni) poate fi necesar pentru a demonstra debutul lent al medicamentului sau durata efectului. Pentru a studia siguranța medicamentului, poate fi necesar un studiu și mai lung. Atunci când se efectuează studii pe termen lung de medicamente simptomatice, poate fi necesar să se prescrie medicamente pentru durere. În acest scop, analgezice cu acțiune scurtă trebuie prescrise după o perioadă adecvată de eliminare.

Etapa III a studiilor clinice de osteoartrită

Scopul studiilor clinice de fază III este de a demonstra convingător eficacitatea și siguranța dozelor optime ale regimului de administrare a medicamentului și a dozelor. În cursul studiului, este evaluată o singură articulație (de obicei articulația genunchiului, cu osteoartrita bilaterală - cea mai afectată). În această fază a studiilor clinice, este necesar să se determine în final doza și regimul de dozare care vor fi recomandate pentru utilizarea în practica clinică, să se continue studiul toxicității și să se compare medicamentul testat cu referință și / sau cu placebo. Volumul și durata studiului trebuie planificate astfel încât după o perioadă de timp necesară pentru a determina diferența semnificativă clinic și statistic între parametrii de eficacitate ai medicamentului dintre grupul principal și cel de control al pacienților. Numărul necesar de pacienți și durata studiului privind siguranța medicamentului sunt calculate pe baza recomandărilor privind bolile cronice.

Durata studiilor clinice de fază III privind eficacitatea medicamentelor simptomatice de mare viteză nu trebuie să depășească 4 săptămâni (uneori semnificativ mai puțin). Pentru a obiectifica studiul, este necesară o perioadă de "spălare" adecvată. Pentru un studiu mai aprofundat al siguranței unui agent simptomatic de mare viteză, un studiu dublu-orb scurt poate fi urmat de un studiu dublu-orb sau deschis deschis. Pentru a demonstra eficiența medicamentelor simptomatice cu acțiune lentă, va fi necesară o perioadă mai lungă de timp, precum și o anestezie suplimentară.

Cercetările necesare pentru a demonstra eficacitatea medicamentelor care modifică structura cartilajului nu sunt definite. Durata unui astfel de test nu trebuie să fie mai mică de 1 an. Criteriile principale sau primare de eficacitate ar trebui să fie modificări structurale ale articulațiilor afectate de osteoartrită. Numărul populației studiate trebuie calculat pe baza rezultatelor din faza a II-a.

IV faza a studiilor clinice de osteoartrita

Faza IV a studiilor clinice se desfășoară după aprobarea de către autoritățile competente a utilizării clinice a medicamentului. Studiile de fază IV sunt efectuate pentru a înțelege mai bine datele observațiilor clinice, ca urmare a extinderii listei de indicații. În plus, studiul studiază reacții adverse rare, precum și eficacitatea tratamentului pe termen lung cu medicamentul testat. Anumite studii de fază IV pot fi deschise.

Includerea pacienților în studiu

Pentru a studia efectul simptomatic al agentului de testare, nivelul inițial al severității simptomelor este important, ceea ce va permite evaluarea dinamicii acestora. Astfel, criteriile obligatorii pentru includerea pacienților în studiul eficacității medicamentelor simptomatice sunt următoarele:

• severitatea sindromului durerii în conformitate cu VAS de cel puțin 2,5 cm sau pe scala de 5 puncte a lui Likert - cel puțin 1 punct;
• prezența anumitor criterii osteoartritei radiologice, de exemplu, stadiul II (sau mai mare), în conformitate cu Kellgren și Lawrence TFO articulația genunchiului (adică, prezența anumitor RP) sau stadiul II (sau mai mare) pe scara modificată pentru Croft șold articulațiilor.

Printre criteriile pentru includerea în studiu a eficacității medicamentelor care modifică structura cartilajelor, sunt obligatorii următoarele:

• pentru a studia abilitatea de a preveni dezvoltarea modificărilor caracteristice ale osteoartritei din stadiul 0 sau I pe modelele cu raze X conform lui Kellgren și Lawrence (adică absența anumitor osteofite); pentru a studia abilitatea de a încetini procesul patologic al stadiului II sau III sau de a preveni progresul său în conformitate cu Kellgren și Lawrence, în care gradul de îngustare a spațiului liber permite evaluarea progresiei bolii;
• prezența durerii la nivelul articulațiilor examinate în momentul includerii sau în anamneză nu este necesară; dinamica sindromului durerii poate fi studiată ca un criteriu secundar (complementar) al eficacității.

În studiile privind medicamentele care modifică structura cartilajului, este important să se aleagă o subpopulație a pacienților cu risc crescut de progresie rapidă a osteoartritei. Pentru a determina o astfel de subpopulație, este posibil să se utilizeze niște markeri biologici capabili să prezică evoluția modificărilor pe roentgenogramele articulațiilor afectate.

În plus, printre criteriile de includere trebuie să specifice vârsta și sexul pacienților studiate, criteriile de diagnostic care vor fi utilizate, ceea ce articulațiilor afectate de osteoartrita pentru a fi studiate (de exemplu, la nivelul genunchiului sau șoldului).

De asemenea, criteriile de excludere ar trebui să fie clar definite; acestea trebuie să includă următoarele:

• severitatea simptomelor osteoartritei;
• gradul de modificări radiologice;
• boli concomitente;
• prezența unui ulcer peptic într-o anamneză (dacă se așteaptă toxicitatea medicamentului în raport cu mucoasa tractului digestiv);
• terapie concomitentă;
• sarcină / contracepție;
• injectarea intra-articulară a corticosteroizilor Depot sau a acizilor hialuronici;
• scurgeri de talie;
• prezența osteoartritei secundare.

Intervalul de timp scurs după ultima injecție intraarticulară a unui medicament corticosteroid depus sau a acidului hialuronic este un criteriu important de excludere. Este necesară o minimalizare optimă a posibilei influențe a injecțiilor intraarticulare asupra simptomelor osteoartritei. Intervalul recomandat este de cel puțin 3 luni. Cercetătorul poate crește acest interval când utilizează acid hialuronic, deoarece nu există date fiabile cu privire la durata efectului său simptomatic. Atunci când se efectuează studii de lungă durată (mai mult de 1 an), este necesară stratificarea pacienților care primesc injecții intraarticulare înainte de testare.

Criteriile suplimentare de excludere sunt:

• vătămarea gravă a articulației afectate cu 6 luni înainte de începerea studiului;
• artroscopie timp de 1 an înainte de începerea studiului;
• afectarea coloanei vertebrale sau a articulațiilor membrelor inferioare, însoțită de sindromul de durere severă, care poate face dificilă evaluarea articulațiilor examinate;
• utilizarea dispozitivelor auxiliare de deplasare (cu excepția bastonului, a cârligului);
• bolile reumatismale concomitente (de exemplu, fibromialgie);
• starea generală severă a pacientului.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie examinate pentru sarcină și, atunci când sunt detectate, sunt excluse din studiu. Caracteristicile clinice ale pacienților trebuie să includă:

• localizarea osteoartritei;
• numărul articulațiilor simptomatice cu simptome clinice;
• prezența îmbinărilor periilor afectate de osteoartrită (nodurile lui Geberden, Bushara, osteoartroza erozivă);
• durata simptomelor osteoartritei;
• perioada de la data diagnosticării osteoartritei;
• tratamentul anterior (medicamente, doze, durata terapiei);
• tratamentul chirurgical al articulației examinate în anamneză (inclusiv artroscopia) cu indicarea obligatorie a datelor;
• utilizarea dispozitivelor auxiliare (bastoane, cârje, genunchi);
• injecții intraarticulare în anamneză (medicament, doză, multiplicitate de injecții, durata tratamentului, număr de cursuri), indicând datele ultimelor injecții.

În plus, caracteristicile clinice ale pacienților pot specifica:

• Fumatul (câte țigări pe zi, cât timp a fost fumat, dacă nu fumează în prezent, câți ani au fumat și cu cât timp au refuzat să fumeze);
• statutul hormonal (perioada postmenopauzei);
• boli cronice asociate;
• terapie concomitentă (de exemplu, estrogeni, medicamente antiinflamatoare).

Protocolul de studiu este limitat la evaluarea unui singur grup de articulații (de exemplu, genunchi sau șold). Cu o leziune bilaterală, articulația este evaluată cu cele mai severe simptome ale leziunii. Modificările articulației contralaterale pot fi considerate criterii secundare. La studierea eficacității medicamentelor potențiale care modifică structura cartilajului, schimbările în articulația contralaterală, care la începutul studiului au fost intacte sau cu modificări minime, pot fi semnificative din punct de vedere clinic și statistic. Acest fapt trebuie luat în considerare la întocmirea unui protocol de cercetare și la analiza rezultatelor obținute.

În examinarea fizică a articulațiilor studiate, trebuie acordată atenție prezenței inflamației (de ex., Efuziune articulară), o reducere a volumului de mișcări, deformări și contracții ale articulației. Prezența deformării severe a valgus / varus a articulațiilor mari este un criteriu de excludere.

Atunci când se evaluează gradul de tulburări funcționale în articulația examinată, sistemul WOMAC sau sistemul LEUKEN trebuie utilizat înainte de începerea studiului.

O examinare fizică generală trebuie efectuată la începutul și la sfârșitul studiului.

O condiție importantă pentru includerea unui pacient în studiu este semnarea unui consimțământ informat pentru participarea la un studiu elaborat în conformitate cu Declarația de la Helsinki din ultima revizuire și aprobat de structura relevantă a instituției de cercetare.

Procedura de efectuare a unui studiu clinic

Studiile privind eficacitatea medicamentelor utilizate la osteoartrită trebuie controlate prin dublu-orb, randomizate, care implică grupuri paralele. La începutul studiului sunt utilizate vizite de screening și de bază (randomizate), în timpul cărora se colectează anamneza, sunt efectuate teste de sânge și alte teste, se verifică dacă pacientul îndeplinește criteriile de includere etc .; apoi pacienți randomizați în conformitate cu o schemă pre-proiectată.

În timpul fiecărei vizite, pe lângă examinarea articulației afectate, este de asemenea necesar să se măsoare tensiunea arterială, pulsul, să se determine greutatea corporală a pacientului și, de asemenea, să i se ceară despre efectele secundare ale tratamentului. Pentru a obiectifica informațiile primite, pacientul trebuie să fie examinat de același medic, de preferință în aceeași zi și în ziua săptămânii de-a lungul studiului.

La compilarea unui protocol de studiu, este necesar să se elaboreze un criteriu primar (de preferință unul) de eficacitate. Alegerea acestor criterii depinde de obiectivele de cercetare și de clasa medicamentului de testat. Pentru a consolida proiectul studiului, protocolul trebuie completat cu unul sau mai multe criterii secundare.

Cerințele perioadei de "spălare"

Pentru o anumită perioadă de timp înainte de începerea tratamentului cu medicamentul simptomatic testat, toate analgezicele și medicamentele antiinflamatorii, inclusiv medicamentele topice , ar trebui eliminate. Durata acestei perioade este determinată de timpul necesar pentru stoparea efectului clinic (de exemplu, 5 timpi de înjumătățire ai medicamentului). În timpul perioadei de eliminare, pacienții pot lua paracetamol până la 4 mg pe zi (în SUA) și până la 3 mg pe zi (în țările europene). Acesta din urmă este anulat, luând în considerare faptul că, la începutul administrării medicamentului de testat, efectul acestuia a fost reziliat. Deteriorarea simptomului osteoartritei în perioada de spălare trebuie arătată în protocol.

Atunci când se efectuează studii privind medicamentele care modifică structura cartilajului, nu este necesară o perioadă de eliminare. Dacă este necesară studierea efectului simptomatic al agentului de testare, perioada de eliminare este inclusă în protocol.

Scopul medicamentului de studiu

Preparatele de control pot include un placebo sau un agent activ, de exemplu un analgezic sau un AINS. Al doilea avantaj este capacitatea de a demonstra predominanța eficacității agentului de testare față de medicamentele utilizate în prezent în prezent. În cazul utilizării preparatului de referință, un număr mai mare de pacienți sunt necesari ca martor. Când se administrează injecții intraarticulare, există adesea un efect placebo, astfel încât studiile privind eficacitatea medicamentelor administrate intraarticular trebuie să fie controlate cu placebo.

Preparatele topice trebuie administrate pacienților din aceleași containere ca medicamentele de referință (medicament sau placebo). Placebo trebuie să imite complet medicamentul testat în aspect, miros și efecte locale asupra pielii. Instrucțiunile clare cu privire la utilizarea medicamentului trebuie prezentate medicului pacientului în persoană, în scris, dar și în consimțământul informat. Precizia medicamentului este verificată prin cântărirea tubului returnat al pacientului cu unguent, gel sau altă formă sau prin măsurarea volumului lichidului din flacon.

Tipul de preparate pentru administrare orală și parenterală (inclusiv intraarticulară), precum și ambalajul acestora trebuie să fie identice cu cele ale agenților comparativi sau placebo. Preparatele orale ar trebui, de preferință, să fie administrate în blistere prevăzute cu etichete lipite, care să indice data și ora exactă de livrare. Monitorizarea aportului de droguri de către pacienți se efectuează prin numărarea comprimatelor neutilizate (drajeuri, capsule).

Preparatele pentru terapia concomitentă (de exemplu, analgezice sau AINS în studiile privind medicamentele care modifică structura cartilajului) pot fi administrate în flacoane. În timpul fiecărei vizite, se numără comprimatele numărate. Seara, în ajunul vizitei, precum și în ziua vizitei, nu trebuie să luați un medicament anestezic sau antiinflamator concomitent, deoarece acest lucru poate afecta evaluarea sindromului de durere.

Dacă nu vă poate oferi identitatea medicamentului testat se administrează parenteral, agent de comparație administrarea directă trebuie să efectueze o terță parte (cum ar fi un alt medic sau asistent medical), fără a informa pacientul și investigatorul exact ceea ce a fost administrat medicamentul.

Înainte de injecțiile intraarticulare, extractul este extras din cavitatea articulară, volumul său fiind notat în protocol.

În efectuarea tuturor studiilor clinice privind osteoartrita, este necesară efectuarea unei analize farmacoeconomice.

Tratamentul concomitent cu medicamente pentru osteoartrita

Este ilogic să ne așteptăm ca pacienții să participe la un studiu pe termen lung fără utilizarea suplimentară a medicamentelor simptomatice. Prin urmare, ar trebui să fie permisă administrarea de analgezice, dar limitată. Limitați lista de medicamente, doza maximă, precum și timpul de admitere (cu o zi înainte de vizită și ziua vizitei nu trebuie să luați anestezic). Protocolul trebuie să includă în mod necesar o secțiune care să menționeze utilizarea analgezicelor și AINS, punerea în aplicare a injecțiilor intraarticulare. Dacă injectarea intraarticulară a corticosteroizilor depot nu face parte din protocolul de studiu, utilizarea lor este interzisă.

Tratamentul concomitent poate interfera cu o evaluare adecvată a eficacității DMO AD. Cu toate acestea, în desfășurarea studiilor pe termen lung este impracticabilă și neetică excluderea tuturor medicamentelor concomitente. Excluse sunt numai cele care pot afecta structura articulațiilor. Terapia concomitentă trebuie standardizată, monitorizată și înregistrată în protocol la fiecare vizită. După cum sa menționat deja, paracetamolul este preferat. În ziua vizitei, precum și în seara dinaintea vizitei, terapia concomitentă cu medicamentele nu este acceptată.

Medicamentul non-farmacologic concomitent (fizioterapie, terapie ocupațională, terapie exercițiu) ar trebui, de asemenea, standardizat și armonizat cu protocolul astfel încât să nu afecteze rezultatul studiului. În cadrul protocolului, este necesară selectarea unei secțiuni în care vor fi înregistrate informații despre modificări ale greutății corporale (scădere / creștere), utilizarea dispozitivelor auxiliare (bastoane, cârje etc.), fixarea sau modificarea procedurilor etc.

[13], [14], [15], [16], [17], [18], [19]

Teste de laborator

Pentru cele mai multe studii multicentrice teste de laborator de rutină ( hemoleucograma, analiza urinei, chimia sângelui) ar trebui să fie efectuate în laboratoare centrale.

Analiza de rutină a fluidului sinovial ar trebui să includă studiul celulelor și al cristalelor.

Efectele secundare sunt înregistrate în protocol la fiecare vizită și între vizite. Indicați data apariției, gradul de severitate, relația cu medicamentul de studiu (asociat / fără legătură), tratamentul intenționat și durata acestuia, rezolvarea reacției adverse.

Încălcarea protocolului

O încălcare repetată a protocolului de către pacient reprezintă baza pentru excluderea acestuia din studiu. Trebuie precizate motivele încetării participării la studiu în legătură cu încălcarea protocolului. Acestea pot include administrarea de medicamente neautorizate pentru acest studiu, folosind dispozitive auxiliare pentru ameliorarea durerii etc.

Criterii pentru eficacitatea tratamentului osteoartritei

În studiile clinice de osteoartrită, ar trebui folosite criterii publicate, pe care alți autori le-au folosit în lucrările lor, ceea ce permite compararea rezultatelor studiilor diferiților agenți. Lista principală de criterii include indicatori:

• durere;
• funcția fizică;
• evaluarea generală a stării pacientului;
• X-ray sau alte tehnici imagistice (pentru studii de 1 an).

Criteriile de performanță suplimentare, care sunt de asemenea recomandate pentru includerea în protocol, sunt:

• calitatea vieții (obligatoriu) și
• evaluarea generală a medicului.

Criteriile de selecție pentru studiile privind osteoartrita includ:

• inflamație;
• markeri biologici;
• skovannosti;
• care necesită efectuarea unei anumite lucrări (timpul de trecere a unei anumite distanțe, depășirea unui anumit număr de trepte, tâmplărie etc.);
• numărul de exacerbări;
• administrarea de analgezice;
• volumul mișcărilor;
• distanța dintre glezne;
• distanța dintre condylele mediane ale femurului;
• circumferința articulației etc.

Criteriul principal pentru eficacitatea medicamentelor simptomatice este durerea. Cercetarea ei ar trebui să se desfășoare la intervale regulate, durata cărora depinde de comunitatea studiată și de sarcinile de cercetare (cel puțin o lună).

Evaluarea severității durerii în articulația afectată trebuie făcută folosind o scală cu 5 puncte Likert (0 - fără durere, 1 - durere ușoară, 2 - durere moderată, 3 - durere severă, 4 - durere foarte severă) sau 10 cm VAS. În plus, este necesar să se clarifice care sunt cauzele (de exemplu, ridicarea greutății, exercițiile fizice, urcarea pe scări) și / sau când există durere (de exemplu, pe timp de noapte, în repaus). Pentru caracteristicile durerii suplimentare, pot fi utilizate câteva sisteme de evaluare a sănătății (WOMAC, HAQ, AIMS).

Pentru a evalua funcția articulațiilor genunchiului și / sau șoldului afectate la pacienții cu osteoartrită, se recomandă utilizarea WOMAC sau API Leken, într-o măsură mai mică HAQ și AIMS.

Evaluarea stării generale a pacientului de către el însuși și de către medic trebuie efectuată utilizând scara Likert sau VASH.

Determinarea calității vieții pacienților cu osteoartrită în timpul studiului este obligatorie, deși nu se aplică criteriilor primare. Alegerea finală a sistemului de evaluare a calității vieții (de exemplu, SF-36, EuroQol) - pentru cercetător.

Conținutul informațional al criteriilor de selecție menționate mai sus nu este definit definitiv, prin urmare, includerea lor în protocolul de studiu nu este obligatorie.

[20], [21], [22], [23]

Metode de diagnosticare a osteoartritei

In studiile de medicamente care modifică structura hryasha, criteriul principal de evaluare a eficacității este morfologia comună afectată, care se realizează prin indirectă (radiografie, ecografie, RMN) si tehnici directe (artroscopie) imagistica. Observarea clinică a pacienților care primesc aceste medicamente se efectuează la intervale de 3 luni sau mai puțin.

Radiografie

Evaluați radiografiile unei articulații ( genunchi, șold ) sau articulațiilor afectate ale periei de testare. În ciuda faptului că evaluarea ar trebui să fie dinamică, nu numai cartilagiu morfologia, dar , de asemenea , oasele, criteriile radiografice primare pentru progresia gonartroza cercetare sau coxartroza ar trebui să fie în milimetri de înălțimea spațiului comun, deoarece acest indicator este mai sensibil decât metodele de evaluare pe un sistem de puncte sau în puteri . Osteofitoza și alte modificări ale osului care stau la baza trebuie studiate ca criterii secundare, fie prin măsurarea în milimetri, fie în grade folosind atlasele publicate. În studiul factorilor care împiedică dezvoltarea osteoartritei, criteriul principal este osteofitoză, deoarece această caracteristică este asociată cu durere în articulația genunchiului, intră în criteriile de clasificare ACR pentru gonartroză și un criteriu de clasificare radiografic Kellgren și gonartroza de Lawrence. Criteriile pentru osteoartroza periilor trebuie să se bazeze pe cele publicate în atlase speciale.

Efectuarea unui studiu cu raze X a articulațiilor studiate la fiecare vizită este o condiție importantă pentru o evaluare adecvată a progresiei osteoartritei. Raze X pentru a fi efectuate în strictă conformitate cu condițiile unui protocol standardizat care este dezvoltat pe baza liniilor directoare publicate deoarece măsoară variabilitatea înălțimii spațiului comun depinde de poziția pacientului (vertical sau purtatoare de greutate, pe orizontală), procedura și alți factori de radiografie.

MRT

RMN vă permite vizualizarea tuturor structurilor articulare în același timp, ceea ce face posibilă evaluarea articulației ca organ. În plus, RMN vă permite să cuantificați un număr de parametri morfologici ai osteoartritei. Dezvoltarea metodelor neinvazive pentru cuantificarea volumului cartilajului articular, a grosimii acestuia, a conținutului de apă, în special în stadiile incipiente ale bolii, ar putea fi utilizate pe scară largă în studii terapeutice în viitor.

Ecografia și scintigrafia

Informatizarea tomografiei computerizate, a ultrasunetelor și a scintigrafiei nu a fost suficient studiată, prin urmare, aceste metode nu sunt recomandate pentru utilizarea în studii pe termen lung.

Artroscopia

Artroscopia este capabilă să vizualizeze direct cartilajul articular și alte structuri intraarticulare, inclusiv menisc, membrană sinovială, ligamente, chondrofite. Încercările de cuantificare a acestor informații au condus la dezvoltarea a două tipuri de sisteme semi-cantitative. Una dintre ele codifică informații despre fiecare daune cartilaj ( în principal , - adâncimea și zona de prejudiciu) , în care punctele sunt apoi adăugate împreună, a doua utilizează o degenerare globală hryasha evaluare medic în diverse departamente, care este fixat pe SAV.

Valoarea informativă a markerilor moleculari ca criterii pentru eficacitatea terapiei patogenetice a osteoartritei nu a fost dovedită. Cu toate acestea, markerii biologici pot fi utilizați pentru a evalua efectul medicamentelor asupra anumitor mecanisme patogenetice, precum și pentru a studia farmacodinamica în faza I a studiilor clinice.

[24], [25], [26], [27], [28], [29],