Nivelurile de cercetare clinică privind osteoartrita

Studiile preclinice examinează mecanismul potențial de acțiune și intervalul terapeutic (doza eficientă - toxică) al unui medicament.

Rezultatele unui studiu preclinic ar putea scurta durata unui studiu clinic al unui potențial medicament care modifică structura cartilajului.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Studii clinice de fază I pentru osteoartrita

Se studiază farmacocinetica și siguranța medicamentului, iar uneori se studiază și doza medicamentului. În funcție de obiective, subiecții studiului sunt de obicei voluntari sănătoși sau pacienți cu osteoartrită fără patologie concomitentă. Un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, cu una sau mai multe doze de medicament este optim pentru studierea siguranței medicamentului testat în faza I. Evaluarea eficacității tratamentului poate fi o sarcină secundară.

Studii clinice de fază II pentru osteoartrita

Obiectivul fazei II este de a determina intervalul terapeutic ideal și schemele de dozare ale medicamentului studiat. Durata studiului și numărul de pacienți depind de mecanismul de acțiune al medicamentului, durata sa de acțiune, criteriile de eficacitate care vor fi utilizate în protocolul studiului, variabilitatea parametrilor studiați și populația de pacienți. În acest studiu și în studiile ulterioare, este necesar să se determine dozele minime eficiente și maxime tolerate ale medicamentului, precum și profilul efectului acestor doze la pacienții cu osteoartrită.

Un studiu clinic simptomatic de fază II ar trebui să fie controlat cu placebo, randomizat și dublu-orb. Eficacitatea poate fi demonstrată în câteva zile de la testare. Poate fi necesar un studiu clinic mai lung (pe parcursul a mai multor săptămâni) pentru a demonstra debutul lent al acțiunii medicamentului sau durata efectului obținut. Poate fi necesar un studiu și mai lung pentru a studia siguranța medicamentului. Studiile clinice pe termen lung ale medicamentelor simptomatice pot necesita administrarea de analgezice. În acest scop, analgezicele cu acțiune scurtă ar trebui administrate după o perioadă de eliminare adecvată.

Studii clinice de fază III pentru osteoartrita

Obiectivul studiilor clinice de fază III este de a demonstra în mod convingător eficacitatea și siguranța dozelor optime ale medicamentului studiat și a schemelor de dozare. În timpul studiului, se evaluează o singură articulație (de obicei genunchiul, în osteoartrita bilaterală - cea mai afectată). În această fază a studiilor clinice, este necesar să se determine în final dozele medicamentului și schema de dozare care vor fi recomandate pentru utilizare în practica clinică, să se continue studierea toxicității acestuia și să se compare medicamentul testat cu cel de referință și/sau placebo. Volumul și durata studiului trebuie planificate astfel încât să se determine, după perioada de timp necesară, o diferență semnificativă clinic și statistic în parametrii de eficacitate ai medicamentului între grupurile principale și cele de control de pacienți. Numărul necesar de pacienți și durata studiului privind siguranța medicamentului se calculează pe baza recomandărilor pentru boli cronice din Ghidurile pentru Industrie.

Durata studiilor clinice de fază III privind eficacitatea medicamentelor simptomatice cu acțiune rapidă nu trebuie să depășească 4 săptămâni (uneori semnificativ mai puțin). O perioadă de eliminare adecvată este necesară pentru obiectivarea studiului. Pentru un studiu mai aprofundat al siguranței unui agent simptomatic cu acțiune rapidă, un studiu scurt, dublu-orb, poate fi urmat de un studiu mai lung, dublu-orb sau deschis. Pentru a demonstra eficacitatea agenților simptomatici cu acțiune lentă, vor fi necesare o perioadă mai lungă și o ameliorare suplimentară a durerii.

Mărimea studiului necesar pentru a demonstra eficacitatea medicamentelor care modifică structura cartilajului nu este definită. Durata unui astfel de studiu nu trebuie să fie mai mică de 1 an. Criteriile principale sau primare de eficacitate ar trebui să fie modificările structurale ale articulațiilor afectate de osteoartrită. Mărimea populației studiate trebuie calculată pe baza rezultatelor fazei II.

Studii clinice de fază IV pentru osteoartrita

Studiile clinice de fază IV sunt efectuate după ce autoritățile relevante au aprobat utilizarea clinică a medicamentului. Studiile de fază IV sunt efectuate pentru a studia observațiile clinice în profunzime, ceea ce extinde lista indicațiilor. În plus, studiul examinează efectele secundare rare, precum și eficacitatea tratamentului pe termen lung cu medicamentul testat. Unele studii de fază IV pot fi deschise.

Includerea pacienților în studiu

Pentru a studia efectul simptomatic al agentului testat, este important nivelul inițial al severității simptomelor, care ne va permite să evaluăm dinamica acestora. Prin urmare, următoarele sunt criterii obligatorii pentru includerea pacienților în studiul eficacității medicamentelor simptomatice:

• severitatea sindromului durerii conform VAS este de cel puțin 2,5 cm sau conform scalei Likert în 5 puncte - nu mai puțin de 1 punct;
• prezența anumitor criterii radiografice pentru osteoartrita, cum ar fi stadiul II (sau superior) conform lui Kellgren și Lawrence pentru articulația genunchiului (adică prezența anumitor OF) sau stadiul II (sau superior) conform scalei Croft modificate pentru articulațiile șoldului.

Printre criteriile de includere în studiul eficacității medicamentelor care modifică structura cartilajului, următoarele sunt obligatorii:

• să studieze capacitatea de a preveni dezvoltarea modificărilor caracteristice osteoartrozei în stadiul 0 sau I pe radiografii conform lui Kellgren și Lawrence (adică absența anumitor osteofite); să studieze capacitatea de a încetini procesul patologic al stadiului II sau III sau de a preveni progresia acestuia conform lui Kellgren și Lawrence, în care gradul de îngustare a spațiului articular ne permite să evaluăm progresia bolii;
• Prezența durerii în articulațiile studiate în momentul includerii sau în anamneză nu este necesară; dinamica sindromului durerii poate fi studiată ca un criteriu secundar (suplimentar) de eficacitate.

În studiile privind medicamentele care modifică structura cartilajului, este important să se selecteze o subpopulație de pacienți cu risc crescut de progresie rapidă a osteoartritei. Pentru a identifica o astfel de subpopulație, se pot utiliza anumiți markeri biologici care pot prezice progresia modificărilor radiografiilor articulațiilor afectate.

În plus, criteriile de includere trebuie să includă vârsta și sexul pacienților studiați, ce criterii de diagnostic vor fi utilizate și ce articulații afectate de osteoartrită vor fi studiate (de exemplu, genunchii sau șoldurile).

Criteriile de excludere ar trebui, de asemenea, să fie clar definite și să includă următoarele:

• severitatea simptomelor de osteoartrită;
• gradul modificărilor radiografice;
• boli concomitente;
• antecedente de ulcer peptic (dacă se suspectează toxicitatea medicamentului asupra mucoasei gastrointestinale);
• terapie concomitentă;
• sarcină/contracepție;
• injecții intraarticulare cu corticosteroizi depot sau acid hialuronic;
• lavaj mareic;
• prezența osteoartritei secundare.

Intervalul de timp scurs de la ultima injecție intraarticulară cu corticosteroid depot sau acid hialuronic este un criteriu important de excludere. Este necesar să se minimizeze în mod optim impactul posibil al injecțiilor intraarticulare asupra simptomelor osteoartritei. Intervalul recomandat este de cel puțin 3 luni. Investigatorul poate crește acest interval atunci când utilizează acid hialuronic, deoarece lipsesc date fiabile privind durata efectului său simptomatic. Atunci când se efectuează studii pe termen lung (mai mult de 1 an), este necesară stratificarea pacienților care au primit injecții intraarticulare înainte de începerea studiului.

Criteriile suplimentare de excludere sunt:

• traumatism grav al articulației afectate în ultimele 6 luni anterioare începerii studiului;
• artroscopie în decurs de 1 an înainte de începerea studiului;
• leziuni ale coloanei vertebrale sau articulațiilor extremităților inferioare, însoțite de sindrom de durere severă, care poate complica evaluarea articulației examinate;
• utilizarea de către pacient a dispozitivelor de asistență pentru mobilitate (cu excepția bastonului sau a cârjei);
• boli reumatice concomitente (de exemplu, fibromialgie);
• starea generală gravă a pacientului.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie examinate pentru depistarea sarcinii și excluse din studiu dacă se detectează o sarcină. Caracteristicile clinice ale pacientelor trebuie să includă:

• localizarea osteoartritei;
• numărul de articulații simptomatice cu simptome clinice;
• prezența articulațiilor mâinii afectate de osteoartrită (ganglioni Heberden, ganglioni Bouchard, osteoartrită erozivă);
• durata simptomelor de osteoartrită;
• perioada de la momentul diagnosticării osteoartritei;
• tratament anterior (medicamente, doze, durata terapiei);
• istoricul tratamentului chirurgical al articulației examinate (inclusiv artroscopie) cu indicarea obligatorie a datelor;
• utilizarea dispozitivelor auxiliare (bastoane, cârje, genunchiere);
• istoricul injecțiilor intraarticulare (medicament, doză, frecvența injecțiilor, durata tratamentului, numărul de cure) cu indicarea datelor ultimelor injecții.

În plus, caracteristicile clinice ale pacienților pot include:

• fumatul (câte țigări pe zi, de cât timp fumează; dacă nu fumează în prezent, de câți ani fumează și de cât timp s-a lăsat de fumat);
• status hormonal (perioada postmenopauză);
• boli cronice concomitente;
• terapie concomitentă (de exemplu, estrogeni, medicamente antiinflamatoare).

Protocolul studiului este limitat la evaluarea unui grup de articulații (de exemplu, genunchi sau șold). În cazul leziunilor bilaterale, se evaluează articulația cu cele mai pronunțate simptome ale leziunii. Modificările articulației contralaterale pot fi considerate criterii secundare. Atunci când se studiază eficacitatea potențialelor medicamente care modifică structura cartilajului, modificările articulației contralaterale, care era intactă sau cu modificări minime la începutul studiului, pot fi semnificative clinic și statistic. Acest fapt trebuie luat în considerare la elaborarea protocolului studiului și la analizarea rezultatelor.

În timpul examinării fizice a articulațiilor studiate, trebuie acordată atenție prezenței inflamației (de exemplu, revărsat articular), diminuării amplitudinii de mișcare, deformărilor și contracturilor articulare. Prezența deformității severe în valgus/varus a articulațiilor mari este un criteriu de excludere.

Atunci când se evaluează gradul de afectare funcțională la nivelul articulației studiate, este necesară utilizarea sistemului WOMAC sau AFI Lekena înainte de începerea studiului.

Un examen fizic general trebuie efectuat la începutul și la sfârșitul studiului.

O condiție importantă pentru includerea unui pacient în studiu este semnarea unui consimțământ informat de participare la studiu, întocmit în conformitate cu Declarația de la Helsinki, revizuită ultima dată, și aprobat de structura relevantă a instituției de cercetare.

Procedura de efectuare a unui studiu clinic

Studiile privind eficacitatea medicamentelor utilizate în osteoartrita ar trebui să fie studii controlate, randomizate, dublu-orb și cu grupuri paralele. La începutul studiului se utilizează vizite de screening și vizite inițiale (randomizare), în timpul cărora se colectează anamneza, se efectuează analize de sânge și alte analize, se verifică dacă pacientul îndeplinește criteriile de includere etc.; apoi pacienții sunt randomizați conform unei scheme pre-elaborate.

În timpul fiecărei vizite, pe lângă examinarea articulației afectate, este necesară și măsurarea tensiunii arteriale, a pulsului, determinarea greutății corporale a pacientului și întrebări despre efectele secundare ale tratamentului. Pentru a obiectiva informațiile primite, pacientul trebuie examinat de același medic, de preferință la aceeași oră din zi și în aceeași zi a săptămânii pe tot parcursul examinării.

La elaborarea unui protocol de studiu, este necesar să se identifice un criteriu principal (de preferință unul) de eficacitate. Alegerea acestui/acestor criterii depinde de obiectivele studiului și de clasa medicamentului testat. Pentru a consolida designul studiului, protocolul ar trebui completat cu unul sau mai multe criterii secundare.

Cerințe privind perioada de spălare

Toate analgezicele și medicamentele antiinflamatoare, inclusiv agenții topici, trebuie întrerupte pentru o anumită perioadă înainte de începerea tratamentului cu medicamentul simptomatic testat. Durata acestei perioade este determinată de timpul necesar pentru încetarea efectului clinic (de exemplu, 5 timpi de înjumătățire ai medicamentului). În perioada de eliminare, pacienții pot lua paracetamol până la 4 mg/zi (în SUA) și până la 3 mg/zi (în țările europene). Acesta din urmă este, de asemenea, întrerupt, ținând cont de faptul că, până la începerea administrării medicamentului testat, efectul acestuia a încetat. Agravarea simptomelor de osteoartroză în timpul perioadei de eliminare trebuie menționată în protocol.

Atunci când se efectuează studii asupra medicamentelor care modifică structura cartilajului, nu este necesară o perioadă de eliminare. Dacă este nevoie să se studieze efectul simptomatic al agentului testat, în protocol este inclusă o perioadă de eliminare.

Scopul medicamentului studiat

Medicamentele de control pot include un placebo sau un agent activ, cum ar fi un analgezic sau un AINS. Avantajul acestuia din urmă este capacitatea de a demonstra superioritatea agentului studiat față de medicamentele utilizate pe scară largă în prezent. În cazul utilizării unui medicament de referință ca și control, este necesar un număr mai mare de pacienți. Injecțiile intraarticulare au adesea ca rezultat un efect placebo, așadar studiile privind eficacitatea medicamentelor administrate intraarticular ar trebui să fie controlate cu placebo.

Preparatele topice trebuie administrate pacienților în aceleași recipiente ca și preparatele de comparație (medicament sau placebo). Placebo trebuie să imite complet preparatul studiat în ceea ce privește aspectul, mirosul și efectul local asupra pielii. Instrucțiuni clare privind utilizarea preparatului trebuie oferite pacientului de către medic personal, în scris, și incluse și în consimțământul informat. Acuratețea utilizării preparatului se verifică prin cântărirea tubului cu unguent, gel sau altă formă returnată de pacient sau prin măsurarea volumului de lichid din flacon.

Tipul de preparate pentru administrare orală și parenterală (inclusiv intraarticulară), precum și ambalajul acestora, trebuie să fie identice cu cele ale agenților de comparație sau placebo. Preparatele orale se administrează cel mai bine în blistere cu etichete adezive care indică data și ora exactă a eliberării. Monitorizarea aportului de medicament de către pacienți se efectuează prin numărarea comprimatelor neutilizate (pilule, capsule).

Medicația administrată concomitent (de exemplu, analgezice sau AINS în studiile privind medicamentele modificatoare de cartilaj) poate fi administrată în flacoane. Comprimatele utilizate sunt numărate la fiecare vizită. Analgezicele sau medicamentele antiinflamatoare administrate concomitent nu trebuie administrate în seara precedentă sau în ziua vizitei, deoarece acest lucru poate afecta evaluarea durerii.

Dacă nu este posibil să se asigure că medicamentul testat administrat parenteral este identic cu cel comparator, administrarea propriu-zisă trebuie efectuată de o terță parte (de exemplu, un alt medic sau asistentă medicală) fără a informa pacientul și investigatorul ce medicament a fost administrat.

Înainte de injecțiile intraarticulare, revărsatul este îndepărtat din cavitatea articulară, iar volumul acestuia este notat în protocol.

Analiza farmacoeconomică ar trebui inclusă în toate studiile clinice privind osteoartrita.

Tratamentul medicamentos concomitent al osteoartritei

Este ilogic să ne așteptăm ca pacienții să participe la un studiu pe termen lung fără utilizarea suplimentară de medicamente simptomatice. Prin urmare, utilizarea analgezicelor ar trebui permisă, dar limitată. Lista de medicamente, dozele maxime și timpul de administrare sunt limitate (analgezicele nu trebuie luate cu o zi înainte de vizită și în ziua vizitei). Protocolul trebuie să includă în mod obligatoriu o secțiune care să menționeze utilizarea analgezicelor și AINS, precum și efectuarea injecțiilor intraarticulare. Dacă administrarea intraarticulară de corticosteroizi depot nu face parte din protocolul studiului, utilizarea acestora este interzisă.

Terapia concomitentă poate interfera cu evaluarea adecvată a eficacității DMO AD. Cu toate acestea, în studiile pe termen lung, nu este nici practic, nici etic să se excludă toate medicamentele administrate concomitent. Trebuie excluse doar cele care pot afecta structura articulară. Terapia concomitentă trebuie standardizată, monitorizată și înregistrată în protocol la fiecare vizită. După cum s-a menționat deja, se preferă paracetamolul. Nu trebuie administrată nicio medicație concomitentă în ziua vizitei sau în seara dinaintea acesteia.

Terapia concomitentă non-medicamentoasă (fizioterapie, terapie ocupațională, terapie prin exerciții fizice) ar trebui, de asemenea, standardizată și adusă în conformitate cu protocolul, astfel încât să nu afecteze rezultatul studiului. Protocolul ar trebui să includă o secțiune care să înregistreze informații despre modificările greutății corporale (scădere/creștere), utilizarea dispozitivelor de asistență (bastoane, cârje etc.), precum și numirea sau modificarea procedurilor etc.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Teste de laborator

Pentru majoritatea studiilor multicentrice, testele de laborator de rutină ( hemoleucogramă completă, analiză de urină, chimie sanguină) trebuie efectuate în laboratoare centrale.

Analiza de rutină a lichidului sinovial trebuie să includă examinarea celulelor și cristalelor.

Reacțiile adverse sunt înregistrate în protocol la fiecare vizită și între vizite. Sunt indicate data apariției, severitatea, relația cu medicamentul studiat (asociat/neasociat), tratamentul prescris și durata acestuia, rezoluția reacției adverse.

Încălcarea protocolului

Încălcarea repetată a protocolului de către pacient constituie motiv pentru excluderea acestuia din studiu. Trebuie specificate motivele pentru încetarea participării la studiu din cauza încălcării protocolului. Acestea pot include administrarea de medicamente nepermise pentru acest studiu, utilizarea de dispozitive auxiliare pentru ameliorarea durerii etc.

Criterii pentru eficacitatea tratamentului osteoartritei

În studiile clinice privind osteoartrita, este necesar să se utilizeze criterii publicate care au fost utilizate de alți autori în studiile lor, ceea ce permite compararea rezultatelor studiilor efectuate cu diferiți agenți. Lista principală de criterii include indicatori:

• durere;
• funcție fizică;
• evaluarea generală a stării pacientului;
• Radiografie sau alte metode imagistice (pentru studii de 1 an).

Criteriile de performanță suplimentare care sunt, de asemenea, recomandate a fi incluse în protocol includ următorii indicatori:

• calitatea vieții (obligatoriu) și
• Evaluare generală de către medic.

Criteriile de selecție pentru studiile despre osteoartrita includ indicatori de:

• inflamaţie;
• markeri biologici;
• rigiditate;
• necesitând efectuarea unei anumite cantități de muncă (timpul necesar pentru parcurgerea unei anumite distanțe, urcarea unui anumit număr de trepte, forța încheieturii mâinii etc.);
• numărul de exacerbări;
• luarea de analgezice;
• amplitudinea mișcării;
• distanța dintre glezne;
• distanța dintre condilii mediali ai femurului;
• circumferința articulației etc.

Criteriul principal pentru eficacitatea medicamentelor simptomatice este durerea. Studiul acesteia trebuie efectuat la intervale regulate, a căror durată depinde de articulația studiată și de obiectivele studiului (cel puțin 1 lună).

Severitatea durerii în articulația afectată trebuie evaluată folosind o scală Likert în 5 puncte (0 - fără durere, 1 - durere ușoară, 2 - durere moderată, 3 - durere severă, 4 - durere foarte severă) sau o scală VAS de 10 cm. În plus, este necesar să se specifice ce anume declanșează durerea (de exemplu, transportul de obiecte grele, exercițiile fizice, urcatul scărilor) și/sau când apare durerea (de exemplu, noaptea, în repaus). Unele sisteme de evaluare a stării de sănătate (WOMAC, HAQ, AIMS) pot fi utilizate pentru a caracteriza în detaliu durerea.

Pentru a evalua funcția articulațiilor afectate ale genunchiului și/sau șoldului la pacienții cu osteoartrită, se recomandă utilizarea WOMAC sau AFI Lequesne, într-o măsură mai mică HAQ și AIMS.

Starea generală a pacientului trebuie evaluată de către pacientul însuși și de către medic folosind scala Likert sau VAS.

Determinarea calității vieții pacienților cu osteoartrită pe parcursul studiului este obligatorie, deși nu are legătură cu criteriile primare. Alegerea finală a sistemului de evaluare a calității vieții (de exemplu, SF-36, EuroQol) aparține cercetătorului.

Caracterul informativ al criteriilor de selecție de mai sus nu a fost stabilit definitiv, prin urmare includerea lor în protocolul de cercetare nu este obligatorie.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Metode de diagnosticare a osteoartritei

În studiile privind medicamentele modificatoare de cartilaj, criteriul principal de eficacitate este evaluarea morfologiei articulației afectate, care se efectuează utilizând metode imagistice indirecte (radiografie, ecografie, RMN) și directe (artroscopie). Observația clinică a pacienților care primesc aceste medicamente se efectuează la intervale de 3 luni sau mai puțin.

Radiografie

Se evaluează radiografiile unei articulații ( genunchi, șold ) sau ale articulațiilor afectate ale mâinii examinate. În ciuda faptului că este necesar să se evalueze nu doar dinamica morfologiei cartilajului, ci și a osului, criteriul radiografic principal pentru studiile progresiei gonartrozei sau coxartrozei ar trebui să fie măsurarea în milimetri a înălțimii spațiului articular, deoarece acest indicator este mai sensibil decât metodele de evaluare prin sistemul de puncte sau prin grade. Osteofitoza și alte modificări ale osului subiacent ar trebui studiate ca criterii secundare, fie măsurate în milimetri, fie în grade, utilizând atlase publicate. Atunci când se studiază factorii care împiedică dezvoltarea osteoartritei, criteriul principal este osteofitoza, deoarece acest semn este asociat cu durerea în articulația genunchiului, este inclus în criteriile de clasificare ACR pentru gonartroză și este un criteriu pentru clasificarea radiografică a gonartrozei conform lui Kellgren și Lawrence. Criteriile pentru osteoartrita mâinilor ar trebui să se bazeze pe cele publicate în atlase speciale.

Efectuarea examinării radiografice a articulațiilor studiate la fiecare vizită este o condiție importantă pentru evaluarea adecvată a progresiei osteoartritei. Radiografia trebuie efectuată în strictă conformitate cu condițiile unui protocol standardizat, elaborat pe baza recomandărilor publicate, deoarece variabilitatea măsurării înălțimii spațiului articular depinde de poziția pacientului (drept sau cu sprijin, orizontal), de procedura de radiografie în sine și de alți factori.

RMN

RMN-ul permite vizualizarea simultană a tuturor structurilor articulare, ceea ce face posibilă evaluarea articulației ca organ. În plus, RMN-ul permite evaluarea cantitativă a unui număr de parametri morfologici ai osteoartritei. Metodele neinvazive dezvoltate pentru evaluarea cantitativă a volumului cartilajului articular, a grosimii acestuia, a conținutului de apă, în special în stadiile incipiente ale bolii, vor fi probabil utilizate pe scară largă în studiile terapeutice în viitor.

Ecografie și scintigrafie

Conținutul informațional al tomografiei computerizate, ecografiei și scintigrafiei nu a fost suficient studiat, prin urmare, metodele enumerate nu sunt recomandate pentru utilizare în studii pe termen lung.

Artroscopie

Artroscopia poate vizualiza direct cartilajul articular și alte structuri intra-articulare, inclusiv meniscurile, sinoviul, ligamentele și condrofitele. Încercările de a cuantifica aceste informații au condus la dezvoltarea a două tipuri de sisteme de scor semi-cantitative. Unul codifică informațiile despre fiecare leziune a cartilajului (în principal adâncimea și suprafața deteriorării) în scoruri care sunt apoi însumate; celălalt utilizează evaluarea globală a medicului asupra degenerării cartilajului în diferite compartimente, care este înregistrată pe un VAS.

Informativitatea markerilor moleculari ca și criterii pentru eficacitatea terapiei patogenetice pentru osteoartroză nu a fost demonstrată. Cu toate acestea, markerii biologici pot fi utilizați pentru a evalua efectul medicamentelor asupra anumitor mecanisme patogenetice, precum și pentru a studia farmacodinamica în studiile clinice de fază I.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]