Hemocromatoza

Hemocromatoza ( ciroza pigmentară a ficatului, diabetul bronșic) este o boală ereditară caracterizată prin absorbția crescută a fierului în intestin și depunerea de pigmenți care conțin fier în organe și țesuturi (în principal sub formă de hemosiderină) cu dezvoltarea fibrozei. Pe lângă hemocromatoza ereditară (idiopatică, primară), există și hemocromatoza secundară, care se dezvoltă pe fondul anumitor boli.

Această boală a fost descrisă pentru prima dată în 1886 sub numele de diabet zaharat de bronz. Hemocromatoza ereditară este o tulburare metabolică autosomal recesivă în care există o absorbție crescută a fierului în intestin pe parcursul mai multor ani. În țesuturi se acumulează cantități excesive de fier, care pot ajunge la 20-60 g. Dacă 5 mg de fier consumate cu alimente sunt reținute zilnic în țesuturi, atunci va dura aproximativ 28 de ani pentru a acumula 50 g.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Cauze hemocromatoză

În prezent, rolul factorilor genetici în dezvoltarea hemocromatozei idiopatice a fost dovedit. Prevalența genei hemocromatozei ereditare (este localizată pe brațul scurt al cromozomului VI și este strâns asociată cu regiunea antigenelor sistemului de histocompatibilitate HLA) este de 0,03-0,07%, cu o frecvență a heterozigoției în populația europeană de aproximativ 10%. Hemocromatoza se dezvoltă în 3-5 cazuri la 1000 de purtători ai genei hemocromatozei ereditare și se transmite pe cale autosomal recesivă. S-a stabilit o legătură între hemocromatoza ereditară - un defect enzimatic congenital care duce la acumularea de fier în organele interne - și antigenele sistemului de histocompatibilitate HLA - A3, B7, B14, A11.

Mecanismele genetice moleculare ale hemocromatozei

Sheldon, în monografia sa clasică, a descris hemocromatoza idiopatică ca o eroare metabolică înnăscută. Descoperirea unei legături genetice între hemocromatoză și antigenele HLA a permis stabilirea faptului că moștenirea are loc într-o manieră autosomal recesivă și că gena este localizată pe cromozomul 6. În rândul populației albe, frecvența homozigoției (boală) este de 0,3%, frecvența purtătorilor heterozigoți este de 8-10%.

Legătura genetică cu HLA-A este stabilă, frecvența de recombinare fiind de 0,01 (1%). Prin urmare, inițial gena defectivă care reglează absorbția fierului a fost căutată în regiunea genei HLA-A, dar nu a fost găsită acolo. Metodele de genetică moleculară au făcut posibilă obținerea unor regiuni de ADN situate mai aproape de telomer și identificarea de noi markeri polimorfici. Un studiu al dezechilibrului de linkage utilizând acești markeri a arătat o asociere a hemocromatozei cu D6S105 și D6S1260. Studii ulterioare în această direcție și analiza haplotipului ne permit să considerăm că gena este situată între D6S2238 și D6S2241 _,la 3-4 _megabaze de _HLA - _{Aîndirecțiatelomerului}. O căutare amănunțită într-o regiune lungă de 250 de kilobaze, situată între acești markeri, a relevat o nouă genă, denumită HLA-H. Mutația acestei gene (Cis282Tyr) se regăsește în cromozomii pacienților cu hemocromatoză în 85% din cazuri, în timp ce în cromozomii de control frecvența acesteia a fost de 3%. 83% dintre pacienții cu hemocromatoză au fost homozigoți pentru această mutație.

Gena presupusă a hemocromatozei este omoloagă cu HLA, iar mutația pare să afecteze o regiune importantă din punct de vedere funcțional. Cu toate acestea, proteina codificată de această genă, rolul său în metabolismul fierului și, prin urmare, confirmarea faptului că această genă este gena hemocromatozei rămân de elucidat. Anterior, asocierea dintre antigenele HLA și metabolismul fierului a fost demonstrată doar la șoareci cu deficit de beta ₂ -microglobulină, la care fierul se acumula în organele parenchimatoase printr-un mecanism necunoscut.

Studiile au arătat că în aproximativ 50% din cazuri, cromozomii cu gena defectă care cauzează hemocromatoza conțin între HLA-A și D6S1260 același _setde alele marker, care se găsește rar la persoanele fără hemocromatoză. Acesta a fost numit haplotipul ancestral. Se crede că este haplotipul primei persoane care a dezvoltat hemocromatoză și că conține gena mutată descrisă recent. Corelarea haplotipului cu gradul de acumulare de fier a arătat că haplotipul ancestral este asociat cu o depunere excesivă de fier mai severă. În plus, rezultatele determinării nivelului de fier sugerează că heterozigoții pot fi protejați de deficitul de fier. Acest lucru poate oferi o supraviețuire mai mare și poate ajuta la explicarea motivului pentru care hemocromatoza este una dintre cele mai frecvente boli asociate cu o singură mutație genetică.

Întrucât hemocromatoza este strâns asociată cu antigenele HLA, serotiparea acestora este importantă pentru detectarea timpurie (înainte de acumularea de fier) a hemocromatozei la frații/surorile pacientului. Cu toate acestea, în viitor, analiza mutațiilor genei hemocromatozei va înlocui acest test.

• Heterozigoți

Un sfert dintre heterozigoți au niveluri serice ușor crescute de fier, dar fără acumulare excesivă de fier sau leziuni tisulare. Totuși, acest lucru se poate întâmpla dacă heterozigoții au și alte tulburări care implică metabolismul fierului, cum ar fi anemia hemolitică.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Patogeneza

Până în prezent, nu au fost identificate anomalii în structura feritinei sau transferinei în hemocromatoza ereditară. Cu toate acestea, a fost stabilită o tulburare în procesul de blocare a receptorilor de transferină în duoden (dar nu și în ficat). Gena defectă este localizată pe cromozomul 6, ceea ce ne permite să excludem un defect primar al subunităților de feritină exprimate de gene situate pe cromozomul 11 (subunitatea H) și 19 (subunitatea L), transferinei și receptorului său exprimat de gene de pe cromozomul 3 și proteinei de reglare, a cărei genă este localizată pe cromozomul 9. Dacă se dovedește că gena situată pe cromozomul 6 este responsabilă de dezvoltarea hemocromatozei, descrierea proteinei pe care o codifică ne va permite să aruncăm o nouă perspectivă asupra reglării metabolismului fierului.

În hemocromatoza idiopatică, defectul funcțional primar este o încălcare a reglării absorbției fierului de către celulele mucoasei gastrointestinale, ceea ce duce la absorbția nelimitată a fierului, cu depunerea excesivă ulterioară a pigmentului hemosiderină care conține fier în ficat, pancreas, inimă, testicule și alte organe (absența „limitării absorbției”). Aceasta provoacă moartea elementelor funcțional active și dezvoltarea unui proces sclerotic. Apar simptome clinice de ciroză hepatică, diabet zaharat și cardiomiopatie metabolică.

Corpul unei persoane sănătoase conține 3-4 g de fier, în timp ce în hemocromatoză este de 20-60 g. Acest lucru se datorează faptului că în hemocromatoză se absorb zilnic aproximativ 10 mg de fier, în timp ce la un adult sănătos este de aproximativ 1,5 mg (maxim 2 mg). Astfel, într-un an, în corpul unui pacient cu hemocromatoză se acumulează aproximativ 3 g de fier în exces. Acesta este motivul pentru care principalele semne clinice ale hemocromatozei apar la aproximativ 7-10 ani de la debutul bolii.

Hemocromatoza secundară se dezvoltă cel mai adesea în cazul cirozei hepatice, abuzului de alcool și nutriției proteice inadecvate.

În ciroza hepatică, sinteza transferinei, care leagă fierul din sânge și îl transportă în măduva osoasă (pentru eritropoieză), în țesuturi (pentru activitatea enzimelor respirației tisulare) și în depozitul de fier, este redusă. În lipsa transferinei, se acumulează fier care nu este utilizat pentru metabolism. În plus, în ciroza hepatică, sinteza feritinei, care este o formă de depozit de fier, este perturbată.

Abuzul de alcool duce la o absorbție crescută a fierului în intestin, ceea ce contribuie la o apariție mai rapidă a simptomelor de hemocromatoză ereditară sau afectare hepatică și la dezvoltarea unei forme secundare a bolii.

Prezența anastomozelor în sistemul portal sporește depunerea de fier în ficat.

În anemia refractară la fier (sideroacroză) și talasemia majoră, fierul absorbit nu este utilizat, se dovedește a fi excesiv și se depune în ficat, miocard și alte organe și țesuturi.

Patomorfologia hemocromatozei

Oriunde se depune fierul, acesta provoacă o reacție tisulară sub formă de fibroză.

În stadiile incipiente ale ficatului, se poate observa doar fibroză a zonelor portale, cu depunere de fier în hepatocitele periportale și, într-o măsură mai mică, în celulele Kupffer. Apoi, septurile fibroase înconjoară grupuri de lobuli și ganglioni de formă neregulată (o imagine asemănătoare unei frunze de ilex). Arhitectura ficatului este parțial păstrată, deși în cele din urmă se dezvoltă ciroză cu noduli mari. Modificările adipoase sunt mai puțin frecvente, iar conținutul de glicogen din hepatocite este normal.

Pacienții cu ciroză hepatică cu zone ale ficatului care nu conțin fier prezintă un risc crescut de a dezvolta carcinom hepatocelular.

În pancreas, fibroza și degenerarea parenchimului sunt detectate prin depozite de fier în celulele acinare, macrofage, insulele Langerhans și în țesutul fibros.

Modificări pronunțate se dezvoltă în mușchiul inimii, în fibrele căruia se observă acumulări de pigment care conține fier. Degenerarea fibrelor este necaracteristică, observându-se adesea scleroza arterelor coronare.

Depozitele de fier nu pot fi detectate în splină, măduvă osoasă și epiteliul duodenal. De obicei, acesta lipsește din creier și țesutul nervos.

Atrofia epidermică poate provoca o subțiere semnificativă a pielii. Foliculii de păr și glandele sebacee nu sunt exprimate. Conținutul crescut de melanină în stratul bazal este caracteristic. Fierul este de obicei absent în epidermă, dar se găsește în straturile sale profunde, în special în stratul bazal.

Depunerea de fier și fibroza se găsesc în glandele endocrine, inclusiv cortexul suprarenal, glanda pituitară anterioară și glanda tiroidă.

Testiculele sunt mici și moi. Prezintă atrofie a epiteliului germinativ fără depunere de fier, fibroză interstițială, iar fierul se găsește în pereții capilare.

• Legătura cu alcoolismul

Alcoolismul este frecvent la pacienții cu manifestări clinice de hemocromatoză, dar este rar la rudele cu boală asimptomatică. Abuzul de alcool poate accelera acumularea de fier la persoanele predispuse genetic la hemocromatoză. La pacienții cu hemocromatoză, consumul de alcool agravează leziunile hepatice. Într-un experiment cu leziuni hepatice cauzate de alcool, adăugarea de fier în alimente a dus la ciroză.

Simptome hemocromatoză

Hemocromatoza afectează predominant bărbații (raportul bărbați-femei este de 20:1), simptomele complete apărând la vârsta de 40-60 de ani. Incidența mai mică a bolii la femei se explică prin faptul că femeile pierd fier odată cu sângele menstrual pe parcursul a 25-35 de ani. Excesul de fier la femei este eliminat în timpul menstruației și sarcinii. Femeile cu hemocromatoză de obicei (dar nu întotdeauna) nu au menstruație sau au menstruație rară sau au antecedente de histerectomie sau postmenopauză prelungită (pe parcursul a mulți ani). Au fost descrise cazuri de hemocromatoză familială, în care menstruația a fost menținută la două femei din generații diferite. De asemenea, a fost descrisă hemocromatoza juvenilă familială. La bărbați, simptomele hemocromatozei apar la o vârstă mai tânără decât la femei.

Hemocromatoza este rar diagnosticată la pacienții sub 20 de ani, cel mai adesea fiind detectată la vârsta de 40 până la 60 de ani. La copii, hemocromatoza este mai acută și se manifestă prin pigmentarea pielii, tulburări endocrine și leziuni cardiace.

Simptome clasice ale hemocromatozei: letargie, apatie, pigmentare a pielii, ficat mărit, activitate sexuală scăzută, căderea părului în zonele cu creștere secundară a părului și adesea diabet zaharat.

Posibilitatea hemocromatozei trebuie luată în considerare în toate cazurile de hepatomegalie asimptomatică la un bărbat cu indici biochimici practic normali ai funcției hepatice. Având în vedere frecvența mare a heterozigoților în populație, considerăm că boala se dezvoltă mai des decât este diagnosticată. În medie, trec 5-8 ani din momentul apariției primelor simptome până la stabilirea diagnosticului.

Principalele simptome ale hemocromatozei:

1. Pigmentarea pielii (melasma) este observată la 52-94% dintre pacienți. Este cauzată de depunerea de pigmenți non-ferici (melanină, lipofuscină) și hemosiderină în epidermă. Severitatea pigmentării depinde de durata bolii. Pielea are o culoare fumurie, bronz, cenușie, cel mai vizibilă pe zonele expuse ale corpului (față, mâini), în zonele anterior pigmentate, la axile, în zona genitală.
2. Mărirea ficatului se observă la 97% dintre pacienții aflați în stadiul avansat al bolii; ficatul este dens și adesea dureros.

În 37% din cazuri, se observă durere abdominală, de obicei surdă, însoțită de sensibilitate hepatică. Cu toate acestea, durerea este uneori atât de intensă încât simulează un abdomen acut și poate fi însoțită de colaps și poate duce la moarte subită. Mecanismul unor astfel de manifestări clinice este neclar. Un anumit rol este atribuit eliberării feritinei din ficat, care are proprietăți vasoactive.

Semnele de insuficiență hepatocelulară sunt de obicei absente, ascita este rară. Splina poate fi palpată, dar rareori atinge dimensiuni semnificative. Sângerarea din varicele esofagiene este mai puțin frecventă.

Cancerul hepatic primar se dezvoltă la 15-30% dintre pacienții cu ciroză. Poate fi diagnosticat la primele manifestări clinice ale bolii, în special la pacienții vârstnici. Trebuie suspectat atunci când starea pacientului se agravează, însoțită de mărirea rapidă a ficatului, dureri abdominale și ascită. Este posibilă o creștere a nivelului seric de alfa-fetoproteină.

4. Tulburări endocrine.

Aproximativ două treimi dintre pacienți dezvoltă manifestări clinice ale diabetului, care pot fi complicate de nefropatie, neuropatie, boli vasculare periferice și retinopatie proliferativă. La unii pacienți, diabetul este ușor de tratat, în timp ce la alții, chiar și doze mari de insulină sunt ineficiente. Dezvoltarea diabetului poate fi facilitată de predispoziția ereditară, ciroza hepatică, care duce la toleranță alterată la glucoză, și afectarea directă a pancreasului prin depozite de fier.

Aproximativ două treimi dintre pacienți prezintă grade diferite de disfuncție hipofizară. Aceasta se poate datora depunerii de fier în glanda pituitară anterioară și este independentă de severitatea afectării hepatice sau de gradul de tulburare a metabolismului fierului. Celulele producătoare de hormoni gonadotropi sunt afectate selectiv, ceea ce se manifestă printr-o scădere a nivelului bazal de prolactină și hormon luteinizant în ser și un răspuns redus la introducerea hormonului de eliberare a tiroidei și gonadotropinei și la administrarea de clomifen. Insuficiența funcției gonadotropine a glandei pituitare duce la atrofie testiculară, impotență, pierderea libidoului, atrofie a pielii și căderea părului în zonele cu creștere secundară a părului. Nivelurile de testosteron cresc odată cu introducerea gonadotropinelor, ceea ce indică faptul că testiculele rămân sensibile la acești hormoni.

Mai puțin frecvent este panhipopituitarismul cu hipotiroidism și insuficiență a cortexului suprarenal.

5. Insuficienţă cardiacă.

Cardiomiopatia este însoțită de o inimă mărită, tulburări de ritm și dezvoltarea treptată a insuficienței cardiace rezistente la tratamentul cu glicozide cardiace. Insuficiența cardiacă congestivă este cauza decesului pentru 35% dintre pacienții cu hemocromatoză.

Modificările ECG la momentul diagnosticului sunt observate la 88% dintre pacienții cu hemocromatoză ereditară. Uneori, în special la pacienții tineri, boala se poate manifesta inițial prin semne de insuficiență cardiacă. Boala cardiacă se caracterizează prin insuficiența progresivă a secțiunilor drepte, tulburări de ritm și uneori duce la moarte subită. Poate semăna cu pericardita constrictivă sau cardiomiopatia. Inima este adesea sferică. „Inima de fier” este o inimă slabă.

Funcția cardiacă afectată este asociată în principal cu depunerea de fier în miocard și sistemul de conducere.

6. Sindromul de malabsorbție metabolică este cauzat de disfuncția intestinului subțire și a pancreasului din cauza depunerii de pigment care conține fier în aceste organe.
7. Artropatie

Aproximativ două treimi dintre pacienți dezvoltă o artropatie caracteristică care afectează articulațiile metacarpofalangiene. Articulațiile șoldului și încheieturii mâinii pot fi, de asemenea, afectate. Artropatia poate fi prima manifestare a hemocromatozei și se datorează sinovitei acute cauzate de depunerea de cristale de pirofosfat de calciu. Examinarea radiografică relevă o imagine de osteoartrită hipertrofică, condrocalcinoză a meniscurilor și cartilajului articular.

Simptomele hemocromatozei se pot manifesta pentru o perioadă lungă de timp (15 ani sau mai mult), odată cu dezvoltarea cirozei hepatice, speranța de viață nu depășește 10 ani. În cazul hemocromatozei secundare, speranța de viață este mai scurtă.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Formulare

1. Hemocromatoză ereditară (idiopatică, primară).
2. Hemocromatoza secundară, formează:
   1. Post-transfuzie (în anemia cronică, în tratamentul căreia se utilizează transfuzii de sânge pentru o perioadă lungă de timp).
   2. Alimentare (hemocromatoza tribului african Bantu din cauza consumului excesiv de fier cu alimente și apă; ciroză hepatică alcoolică; probabil boala Kashin-Beck etc.).
   3. Metabolice (tulburare a metabolismului fierului în B-talasemie intermediară, la pacienții cu ciroză hepatică în timpul dezvoltării sau impunerii unei anastomoze portocavale, în timpul obstrucției canalului pancreatic, porfirie cutanată etc.).
   4. Origine mixtă (talasemie majoră, unele tipuri de anemie diseritropoietică - refractară la fier, sideroacrestică, sideroblastică).

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Diagnostice hemocromatoză

• Date de laborator în hemocromatoză

1. Hemoleucogramă completă: semne de anemie (nu la toți pacienții), VSH crescută.
2. Analiza generală a urinei: sunt posibile proteinurie moderată, urobilinurie, glucozurie; excreția de fier în urină crește până la 10-20 mg pe zi (normal - până la 2 mg/zi).
3. Analiză biochimică a sângelui: nivel seric de fier peste 37 μmol/l, feritină serică peste 200 μmol/l, procent de saturație a transferinei peste 50%, ALT crescută, gamaglobuline, test timol, toleranță alterată la glucoză sau hiperglicemie.
4. Scăderea nivelurilor sanguine de 11-OCS, 17-OCS, sodiu, cloruri, hidrocortizon, scăderea excreției urinare zilnice de 17-OCS, 17-KS, scăderea nivelurilor sanguine și urinare ale hormonilor sexuali.
5. Puncția sternală: lichidul de puncție conține un conținut ridicat de fier.
6. În biopsiile cutanate - depunere excesivă de melanină, în biopsiile hepatice - depunere de hemosiderină, lipofuscină, imagine a cirozei hepatice micronodulare. Conform datelor cercetărilor, conținutul de fier din ficat în hemocromatoza primară crește față de normă de aproape 40 de ori, în secundară - de 3-5 ori.
7. Testul Desferal - se bazează pe capacitatea desferalului de a lega feritina și hemosiderina de fier și de a le elimina din organism. Testul este considerat pozitiv dacă după administrarea intramusculară a 0,5-1 g de desferal, se elimină în urină mai mult de 2 mg de fier pe zi.
8. Feritina serică

Feritina este principala proteină celulară care acumulează fierul. În mod normal, feritina, detectată în serul sanguin, conține o cantitate mică de fier, iar funcția pe care o îndeplinește este necunoscută. Concentrația sa este proporțională cu rezervele de fier din organism. Cu toate acestea, are valoare diagnostică doar în excesul de fier necomplicat și nu permite un diagnostic fiabil al stadiului precirrotic al hemocromatozei. Valorile normale nu exclud acumularea excesivă de fier. Acest indicator poate fi utilizat pentru a monitoriza eficacitatea tratamentului.

În necroza hepatocitară severă, nivelurile serice de feritină cresc din cauza eliberării acesteia din celulele hepatice. În plus, în unele tumori maligne se observă niveluri ridicate de feritină serică.

9. Biopsie hepatică

Biopsia hepatică este cea mai bună metodă de confirmare a diagnosticului și poate determina, de asemenea, extinderea fibrozei hepatice sau a cirozei, precum și gradul de acumulare a fierului. Cantitatea de fier din biopsie se corelează cu rezervele totale de fier din organism. În ficatul fibrozat dens, o biopsie hepatică poate fi dificil de efectuat, dar dacă se obține o biopsie, aceasta poate dezvălui ciroza pigmentată caracteristică.

Secțiunile hepatice sunt colorate cu reactiv Perls. Gradul de acumulare a fierului se evaluează vizual (de la 0 la 4+) în funcție de procentul de celule parenchimatoase colorate (0-100%). Cantitatea de fier se determină și chimic. Dacă nu este disponibilă o preparare proaspătă, se poate examina țesut încorporat într-un bloc de parafină. Cunoscând conținutul de fier (în micrograme sau micromoli la 1 g de greutate uscată), se calculează indicele de fier hepatic (conținutul de fier în micromoli la 1 g de greutate uscată împărțit la vârsta în ani). La pacienții cu hemocromatoză, conținutul de fier din ficat depinde de vârstă. S-a demonstrat că indicele de fier hepatic permite diferențierea homozigoților (indice peste 1,9) de heterozigoți (indice sub 1,5) și de pacienții cu hepatopatie alcoolică. Atât heterozigoții, cât și pacienții cu hepatopatie alcoolică pot prezenta o creștere a nivelului de feritină și/sau a procentului de saturație.

În absența altor patologii (de exemplu, supraîncărcarea cu fier cauzată de transfuzii de sânge, alcoolism, hepatită virală C, boli ale sângelui), sideroza moderată și severă (3+ până la 4+) indică hemocromatoză ereditară. Pentru confirmarea diagnosticului, cantitatea de fier se determină prin metode chimice și prin indicele de fier hepatic. În cazul siderozei ușoare (1+ până la 2+) sau al prezenței oricărei boli concomitente (alcoolism, hepatită virală C), trebuie determinat indicele de fier hepatic pentru a exclude hemocromatoza ereditară.

Totuși, la pacienții cu supraîncărcare cu fier cauzată de transfuzii de sânge, acest indice nu are valoare diagnostică.

Pentru a monitoriza scăderea conținutului de fier în timpul tratamentului, biopsia hepatică nu este necesară. Este suficientă determinarea indicilor metabolismului seric al fierului.

• Date instrumentale

1. Ecografie și scanare cu radioizotopi: mărirea ficatului, pancreasului, modificări difuze ale acestora, splenomegalie.
2. FEGDS: odată cu dezvoltarea cirozei hepatice, se detectează varice ale esofagului și stomacului.
3. Ecocardiografie: inimă mărită, contractilitate miocardică scăzută.
4. ECG: modificări difuze ale miocardului (scăderea undei T, a intervalului ST), prelungirea intervalului QT, aritmie cardiacă.
5. În tomografia computerizată (CT) cu emisie de foton unic, gradul de atenuare hepatică se corelează cu nivelurile serice de feritină, dar această metodă de examinare nu permite detectarea supraîncărcării cu fier hepatic în cazurile în care conținutul acestuia este mai mic de 5 ori față de normă (40% dintre pacienți).

Precizia detecției este crescută semnificativ prin CT utilizând două niveluri de energie.

Fierul, care este un agent de contrast paramagnetic natural, poate fi detectat prin rezonanță magnetică. Supraîncărcarea cu fier reduce semnificativ timpul de relaxare în imagistica T2.

Deși CT și RMN pot detecta o supraîncărcare semnificativă cu fier, ele nu determină cu exactitate concentrația de fier din ficat.

Diagnostic diferentiat

În ciroza neasociată cu hemocromatoză ereditară (de exemplu, boala hepatică alcoolică și hepatita virală C), nivelurile serice de fier și feritină, precum și saturația transferinei cu fier, pot fi uneori crescute. Tabloul clinic nu permite întotdeauna un diagnostic, deoarece asocierea diabetului zaharat și a cirozei hepatice nu este neobișnuită, iar pacienții cu ciroză pot prezenta impotență, scăderea pilozității și pigmentarea pielii. Cu toate acestea, în hemocromatoză, manifestările insuficienței hepatocelulare sunt de obicei minime. Orice îndoieli sunt rezolvate prin biopsie hepatică. Deși sideroza hepatică este frecventă (57%) la pacienții cu alcoolism, este rareori semnificativă (7%). Determinarea indicelui de fier hepatic permite diferențierea între hemocromatoza ereditară (în care indicele este peste 1,9) și alte cauze ale acumulării excesive de fier în ficat.

Tratament hemocromatoză

Fierul poate fi eliminat prin hemoragie; din rezervele tisulare se elimină până la 130 mg pe zi. Regenerarea sângelui are loc extrem de rapid, sinteza hemoglobinei se accelerează de 6-7 ori față de normă. Trebuie eliminate volume mari de sânge, deoarece din 500 ml de sânge se excretă doar 250 mg de fier, în timp ce țesuturile conțin de 200 de ori mai mult. În funcție de rezervele inițiale, trebuie eliminate între 7 și 45 g de fier. Hemoragia de 500 ml se efectuează o dată pe săptămână și, cu acordul pacientului, de două ori pe săptămână, până când nivelurile de fier și feritină din ser, precum și gradul de saturație a transferinei cu fier, scad la limita inferioară a normei. Speranța medie de viață a pacienților tratați cu hemoragie a fost semnificativ mai mare decât cea a pacienților care nu au suferit hemoragie și s-a ridicat la 8,2 și, respectiv, 4,9 ani, iar rata mortalității pe 5 ani a fost de 11 și, respectiv, 67%. Hemoragia îmbunătățește bunăstarea și crește greutatea corporală. Pigmentarea și hepatosplenomegalia scad. Indicii biochimici ai funcției hepatice se îmbunătățesc. La unii pacienți, tratamentul diabetului este facilitat. Cursul artropatiei nu se modifică. Severitatea insuficienței cardiace poate scădea. Dacă boala este diagnosticată la bărbații sub 40 de ani, hemorroidele pot duce la o slăbire a manifestărilor hipogonadismului. Au fost descrise două observații, când la pacienții cu hemocromatoză, biopsiile repetate în timpul tratamentului au relevat o dezvoltare inversă a cirozei. Acest lucru se explică aparent prin tipul de fibroză din hemocromatoză, la care arhitectura hepatică este păstrată.

Rata de acumulare a fierului variază între 1,4 și 4,8 mg/zi, așa că după normalizarea nivelului de fier, este necesară o hemoragie cu prelevarea a 500 ml de sânge la fiecare 3 luni pentru a preveni acumularea acestuia. Este imposibil să se aleagă o dietă cu un conținut scăzut de fier.

Atrofia gonadică poate fi tratată cu substituție intramusculară a preparatelor de testosteron cu acțiune prelungită. Injecțiile cu gonadotropină corionică umană pot crește volumul testicular și numărul de spermatozoizi.

Pe lângă dietă, se prescrie insulină, dacă este necesar, pentru tratarea diabetului. La unii pacienți, diabetul nu poate fi corectat.

Complicațiile cardiace sunt dificil de tratat cu tratamentul convențional, dar pot fi inversate prin sângerare.

• Transplant hepatic

Supraviețuirea după transplantul hepatic în hemocromatoza ereditară este mai mică decât în alte boli (53% vs. 81% la 25 de luni). Supraviețuirea mai mică este asociată cu complicații cardiace și sepsis, ceea ce subliniază importanța diagnosticului și tratamentului precoce.

În studiile efectuate pe pacienți cu hemocromatoză care au primit un transplant de ficat sănătos și pe pacienți cu alte patologii care au primit ficat de la donatori cu hemocromatoză nediagnosticată, nu a fost posibil să se stabilească dacă ficatul este sediul unui defect metabolic.

• Screeningul rudelor pentru detectarea precoce a hemocromatozei

Pentru tratamentul precoce (înainte de apariția leziunilor tisulare), este important să se efectueze un screening al familiei apropiate a pacientului, în special al fraților/surorilor. Nivelurile serice normale de fier și feritină, precum și gradul de saturație a transferinei, corespund unor rezerve normale de fier. Un test de screening pentru hemocromatoză bazat pe o combinație între saturația crescută a transferinei (mai mult de 50%) și nivelurile serice de feritină (mai mult de 200 μg/l la bărbați și 150 μg/l la femei) la tinerii homozigoți are o sensibilitate de 94% și o specificitate de 86%. Dacă valorile crescute ale cel puțin unuia dintre acești parametri persistă mult timp, este indicată o biopsie hepatică cu determinarea conținutului de fier și a indicelui hepatic. Dacă diagnosticul de hemocromatoză (homozigoție) este confirmat la o rudă, aceasta trebuie tratată cu sângerare chiar și în absența simptomelor.

Boala poate fi detectată și prin compararea serotipului HLA-A al rudelor și al pacientului. Frații/surorile pacientului care au același serotip prezintă un risc crescut de a dezvolta hemocromatoză. În viitorul apropiat, analiza mutațiilor ar putea fi utilizată în locul tipizării HLA. Heterozigoții nu dezvoltă supraîncărcare progresivă cu fier.

Riscul de a dezvolta hemocromatoză la urmașii unei persoane afectate este scăzut, deoarece șansele ca un al doilea părinte să fie heterozigot (purtător) sunt de aproximativ 1 din 10. Cu toate acestea, nivelurile serice de fier și feritină, precum și saturația transferinei, ar trebui măsurate la toți adolescenții pentru a detecta din timp supraîncărcarea cu fier. Odată ce gena defectă responsabilă de hemocromatoză a fost identificată cu exactitate, boala poate fi diagnosticată prin analiza mutațiilor.

• Screening în masă

Determinarea în masă a gradului de saturație a transferinei cu fier la reprezentanții rasei caucaziene pentru identificarea pacienților cu hemocromatoză ereditară s-a dovedit a fi rentabilă. De asemenea, se justifică o examinare selectivă a populației. Printre pacienții internați în clinica de reumatologie, hemocromatoza ereditară a fost detectată la 1,5%. Un alt aspect pozitiv al studiului a fost detectarea deficitului de fier la 15% dintre pacienți.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Prognoză

Prognosticul hemocromatozei este determinat în mare măsură de gradul și durata supraîncărcării cu fier. Prin urmare, diagnosticul și tratamentul precoce sunt importante.

Boala nu afectează speranța de viață dacă tratamentul este început în stadiul precirrotic, înainte de apariția diabetului și dacă nivelurile normale de fier sunt menținute prin hemoragii. Acest lucru este important de luat în considerare atunci când se asigură viața unor astfel de pacienți.

Insuficiența cardiacă agravează prognosticul, iar pacienții cu această complicație care nu sunt tratați rareori supraviețuiesc mai mult de un an. Simptomul terminal la acești pacienți este rareori insuficiența hepatică sau sângerarea din varicele esofagiene.

Prognosticul pentru pacienții cu hemocromatoză este mai bun decât pentru pacienții cu ciroză alcoolică care au renunțat la consumul de alcool. Cu toate acestea, severitatea bolii la pacienții cu hemocromatoză este agravată semnificativ dacă aceștia consumă abuziv de alcool.

Riscul de a dezvolta carcinom hepatocelular la pacienții cu hemocromatoză în prezența cirozei hepatice crește de aproximativ 200 de ori și nu scade odată cu eliminarea fierului din organism. La o proporție mică de pacienți cu hemocromatoză (aproximativ 15%), carcinomul hepatocelular se dezvoltă în absența cirozei, adică cu o frecvență similară cu frecvența carcinomului hepatocelular din alte cauze.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]