Sindromul ovarului polichistic

Sindromul ovarelor polichistice - patologii heterogeni multifactoriale caracterizate prin tulburari ale ciclului menstrual, anovulatie cronica, hiperandrogenism, modificari chistice ale ovarelor si infertilitate. Sindromul ovarului polichistic se caracterizează prin obezitate moderată, lunar neregulat sau amenoree și simptome de exces de androgeni (hirsutism, acnee). De obicei, ovarele conțin multe chisturi. Diagnosticul se bazează pe teste de sarcină, niveluri hormonale și examinare pentru a exclude tumorile virilizante. Tratamentul este simptomatic.

[1], [2], [3], [4], [5], [6],

Epidemiologie

Incidența sindromului ovarului polichistic la femei de vârstă reproductivă este de 8-15%, printre cauzele infertilității 20-22%, în rândul femeilor cu infertilitate endocrină - 50-60%.

[7], [8], [9], [10], [11], [12]

Cauze sindromul ovarului polichistic

Sindromul ovarului polichistic este o patologie endocrină comună a sistemului reproducător, care apare la 5-10% dintre pacienți; caracterizată prin prezența anovulației și a unui exces de androgeni cu o etiologie neclară. Ovarii pot avea dimensiuni normale sau măriți, cu o capsulă netedă, îngroșată. De regulă, ovarele conțin multe perii foliculare groase de 26 mm; uneori există chisturi mari care conțin celule atretice. Se observă o creștere a nivelurilor de estrogen, ceea ce conduce la un risc crescut de hiperplazie endometrială și, în cele din urmă, de cancer endometrial. Deseori există o creștere a nivelului androgenului, ceea ce crește riscul de sindrom metabolic și hirsutism.

[13]

Patogeneza

Femeile cu sindromul ovarului polichistic (PCOS) prezintă anomalii ale metabolismului androgenelor și estrogenilor, sinteza ruptă a androgenelor. Boala este însoțită de concentrații mari în serul hormonilor androgeni, cum ar fi testosteronul, androstendiona, sulfatul de dehidroepiandrosteron și (DHEA-S). Cu toate acestea, nivelurile normale de androgeni pot fi uneori determinate.

PCOS este, de asemenea, asociat cu rezistența la insulină, hiperinsulinemia și obezitatea. Hiperinsulinemia poate duce, de asemenea, la suprimarea sintezei SHBG, care, la rândul său, poate spori semnele androgenismului.

În plus, rezistența la insulină în sindromul ovarului polichistic este asociată cu adiponectina, un hormon secretat de adipocite, care reglează metabolismul lipidic și nivelurile de glucoză din sânge.

Nivelurile crescute de androgeni este însoțită de o creștere a acțiunii stimulatoare a hormonului luteinizant (LH) secretat de glanda pituitară anterioară, având ca rezultat cresterea celulelor tecale ovariene. Aceste celule, la rândul lor, cresc sinteza androgenilor (testosteron, androstenedione). Din cauza nivelului redus al hormonului foliculostimulant (FSH), în raport cu LH, celulele granuloase ovariene nu pot parfuma androgeni in estrogeni, ceea ce duce la o reducere a nivelului de estrogen si anovulation ulterioare. 

Unele dovezi sugerează că pacienții au o tulburare funcțională a citocromului P450c17, 17-hidroxilază, care inhibă biosinteza androgenelor.

Sindromul ovarului polichistic este un sindrom genetic eterogen. Studiile membrilor familiei cu PCOS se dovedesc a fi dominante autosomale dominante. O legătură genetică între PCOS și obezitate a fost recent confirmată. Varianta gena FTO (rs9939609, care predispune la obezitate generala) este semnificativ asociat cu susceptibilitatea la polimorfismul dezvoltare SPKYa.Byli identificate locusul 2p16 (2p16.3, 2p21 și 9q33.3), care sunt asociate cu sindromul ovarului polichistic, precum și gena care codifică receptor de hormon luteinizant (LH) și gonadotrofina corionică (hCG).

[14], [15], [16], [17], [18]

Simptome sindromul ovarului polichistic

Simptomele sindromului ovarelor polichistice apar în timpul pubertății, manifestarea acestora scade cu timpul. Prezența menstruației regulate de ceva timp după menarche exclude diagnosticul de sindrom ovarian polichistic. În timpul examinării, de obicei există mucus cervical abundent (acest lucru reflectă niveluri ridicate de estrogen). Diagnosticul sindromului ovarului polichistic poate fi suspectat dacă femeia are cel puțin două simptome tipice (obezitate moderată, hirsutism, menstrual neregulat sau amenoree).

Cea mai comună combinație a următoarelor simptome clinice:

• încălcarea ciclului menstrual (oligomenoree, sângerare uterină disfuncțională, amenoree secundară);
• anovulyatsiya;
• infertilitate;
• girsutizm;
• încălcarea metabolismului grăsimilor (obezitatea și sindromul metabolic);
• diabet;
• obstructivă a sindromului de apnee în somn.

Formulare

În mod convențional, se pot distinge următoarele forme ale sindromului ovarelor polichistice:

• geneza centrală;
• suprarenală;
• geneza ovariană.

[19], [20], [21], [22]

Diagnostice sindromul ovarului polichistic

Diagnosticul se bazează pe excluderea sarcinii (testul de sarcină), precum și pe studiul estradiolului, FSH, TSH și prolactinei în ser. Diagnosticul este confirmat prin ultrasonografie, care dezvăluie mai mult de 10 foliculi în ovar; Folicile apar de obicei pe periferie și seamănă cu un șir de perle. Dacă există o prezență de foliculi la nivelul ovarelor și hirsutismului, este necesar să se determine nivelul de testosteron și DHEAS. Nivelurile patologice sunt evaluate ca în amenoree.

[23], [24], [25], [26], [27], [28]

Anamneză și examen fizic

Efectuând o colecție atentă de anamneză, se dezvăluie factorii ereditori ai dezvoltării sindromului ovarelor polichistice. La examinare, indicele de masă corporală și raportul dintre circumferința taliei și circumferința șoldului (în norma ≤ 0,8) sunt calculate pentru diagnosticarea excesului de greutate corporală și a obezității.

Sindromul ovarului polichistic este caracterizat prin polimorfismul semnelor clinice și de laborator.

[29], [30]

Metode speciale pentru diagnosticarea sindromului ovarului polichistic

Asigurați-vă că pentru a efectua cercetări asupra hormonale 3-5 zile de reacție menstrualnopodobnoe în sânge determină nivelul de LH, FSH, prolactina, testosteron, androgeni suprarenale - DHEAS, 17-oksiprogesterona. Sindromul ovarului polichistic este caracterizat printr-un indice înalt de LH / FSH -> 2,5-3 (datorită nivelurilor crescute ale LH) și hiperandrogenismului.

Pentru a clarifica sursa hyperandrogenism testul de stimulare cu ACTH este efectuat pentru diagnosticul diferențial cu hiperandrogenism cauzată de mutația genei care codifică enzima 21-hidroxilaza in glandele suprarenale (diagnostic șters și formele latente sindromul adrenogenital). Tehnica: la 9 a.m. Produc probe de sânge din vena cubital, apoi injectat intramuscular 1 mg depoului medicamentului sinakten după 9 ore - repetată prelevarea probelor de sânge. In ambele porțiuni, concentrația de cortizol din sânge și 17 oksiprogesterona suplimentar formula valoare specială coeficient calculat care nu trebuie să depășească 0,069. În aceste cazuri, proba este negativ și feminin (sau bărbat) nu este un nativ de mutație a genei 21-hidroxilazei.

O probă cu difenină este utilizată pentru a detecta formele centrale de ovar polichistic și posibilitatea tratamentului cu medicamentele neurotransmitatorului. Metodă de eșantion: concentrația inițială de LH și testosteron este determinată în sânge, apoi difenina este administrată de 1 comprimat de 3 ori pe zi timp de 3 zile, după care concentrația acelorași hormoni este determinată în mod repetat în sânge. Eșantionul este considerat pozitiv dacă nivelul LH și testosteronul scade.

• Definiți ecran mărită a ovarelor (10 cm ultrasunetelor genital ³ sau mai mult), o pluralitate de diametru foliculară și 9 mm, compactarea stroma ovariană, capsulă de îngroșare.

• În plus, dacă este suspectată rezistența la insulină, se efectuează un test de toleranță la glucoză pentru a determina nivelul de insulină și glucoză înainte și după sarcină.
• Dacă se recomandă geneza suprarenale suspectă a sindromului ovarului polichistic, se recomandă consilierea genetică și genotiparea HLA.
• Histerosalpingografie.
• Laparoscopie.
• Evaluarea fertilității spermatozoizilor soțului / soției.

În noiembrie 2015, Asociatia Americana de endocrinologi clinice (Aase), Colegiul American de Endocrinologie (ACE) și Societatea pentru Studiul excesului de androgeni, si sindromul ovarului polichistic (AES) a lansat noi recomandari pentru diagnosticul de sindrom. Aceste recomandări sunt:

1. Criteriile de diagnosticare ale PCOS ar trebui să includă unul dintre următoarele trei criterii: anovulația cronică, hiperandrogenismul clinic și polichisticul ovarului polichistic.
2. În plus față de rezultatele clinice, nivelul de 17-hidroxiprogesteron și hormonul antimulant din ser trebuie determinat pentru diagnosticul de PCOS.
3. Analiza nivelului liber de testosteron este mai sensibilă la determinarea unui exces de androgeni decât nivelul testosteronului total.

Diagnostic diferentiat

Diagnosticul diferențial include alte boli care sunt observate, de asemenea, tulburări menstruale, infertilitate si hiperandrogenism: sindromul adrenogenital, tumori adrenale și ovariene, sindromul Cushing.

[31], [32], [33]

Tratament sindromul ovarului polichistic

Femeile care au observat anovulatorii cicluri menstruale (sau antecedente nici o menstruație neregulată și nici semne de progesteron) în absența hirsutism și refuzul de a deveni gravide, administrat progesteron intermitent (de exemplu, medroxiprogesteron 5-10 mg oral, o dată pe zi, timp de 10 14 zile ale fiecărei luni timp de 12 luni) sau contraceptive orale pentru a reduce riscul hiperplaziei endometriale și al cancerului, și pentru a reduce nivelul de androgeni circulant.

Femeile care au cicluri polichistic ovarian sindrom anovulatorii, cu prezența hirsutism sau planificarea sarcinii, tratamentul are ca scop reducerea hirsutism și reglează nivelul de testosteron seric și DHEAS. Femeile care doresc să rămână gravide sunt tratate pentru infertilitate.

Tratamentul infertilității la sindromul ovarelor polichistice se efectuează în două etape:

• Prima etapă - pregătitoare;
• A doua etapă este stimularea ovulației.

Terapia în stadiul pregătitor depinde de forma clinică și patogenetică a sindromului ovarului polichistic.

• În sindromul ovarelor polichistice și al obezității este indicată numirea medicamentelor care contribuie la reducerea rezistenței la insulină: medicamentul de alegere, metformina, este administrat oral 500 mg de 3 ori pe zi timp de 3-6 luni.
• Când formă ovarian sindrom ovarian polichistic și niveluri ridicate de LH, folosind medicamente care reduc sensibilitatea sistemului hipotalamo-hipofizo pentru a finaliza supresia funcției ovariene (nivelurile de estradiol în ser <70 pmol / L):
  • Buserelin spray, 150 mcg în fiecare nară de 3 ori pe zi, din ziua 21 sau a doua a ciclului menstrual, cursul este de 1-3 luni sau
  • Buserelin Depot în / m 3,75 mg o dată la 28 de zile de la a 21-a sau a doua zi a ciclului menstrual, cursul este de 1-3 luni sau
  • leuprorelin n / c 3,75 mg o dată la 28 de zile de la a 21-a sau a doua zi a ciclului menstrual, cursul este de 1-3 luni sau
  • tryptorelin n / k 3,75 mg o dată pe 28 de zile sau 0,1 mg o dată pe zi din ziua 21 sau a doua a ciclului menstrual, cursul 1-3 luni.

Nu are nici valori de bază de la care (21 sau a 2-a) zi a ciclului menstrual numește agoniști ai GnRH, cu toate acestea, cu numirea de 21 de zile este de preferat, ca și în acest caz, sunt formate chisturi ovariene nu. În numirea a 2-a zi a fazei de activare a ciclului precedent fazei supresie, mecanismul de acțiune al agonist GnRH coincide cu faza foliculară a ciclului și poate duce la formarea de chisturi ovariene.

Preparate alternative:

• etinil estradiol / dienogest intraperitoneal 30 μg / 2 mg o dată pe zi de la a cincea până la a 25-a zi a ciclului menstrual, curs 3-6 luni sau
• etinil estradiol / acetat de cyproteron în interiorul a 35 μg / 2 mg o dată pe zi, de la a cincea la a 25-a zi a ciclului menstrual, cursul 3-6 luni.
• În cazul formei suprarenale a sindromului ovarelor polichistice, este indicată numirea medicamentelor glucocorticoide:
  • Dexametazonă în 0,25-1 mg o dată pe zi, curs 3-6 luni, sau
  • metilprednisolona în 2-8 mg o dată pe zi, curs 3-6 luni, sau
  • prednisolon 2,5-10 mg o dată pe zi, cursul de 3-6 luni.
• Cu forma centrală a sindromului de ovare polichistică se utilizează anticonvulsivante:
  • dipenic 1 comprimat de 1-2 ori pe zi;
  • carbamazepina pe cale orală de 100 mg de 2 ori pe zi, cursul 3-6 luni.

În a doua etapă, ovulația este stimulată.

Alegerea preparatelor și a regimurilor de administrare a acestora se determină luând în considerare datele clinice și de laborator. În timpul inducerii ovulației, se efectuează o ultrasuneză aprofundată și o monitorizare hormonală a ciclului stimulat.

Este inacceptabil să se efectueze inducerea ovulației cu orice medicament fără monitorizare cu ultrasunete. Este inadecvat să se înceapă inducerea ovulației cu formațiuni chistice în ovare> 15 mm în diametru și grosimea endometrului> 5 mm.

Inducerea ovulației cu clomifen este prezentat pe scurt istoricul bolii la femeile tinere cu un nivel suficient de estrogen (estradiol seric <150 pmol / l) și niveluri scăzute de LH (> 15 UI / L).

Clomifenul se administrează pe cale orală, 100 mg o dată pe zi, de la a cincea până la a noua zi a ciclului menstrual, în același timp al zilei.

Ecografia de control se efectuează în a 10-a zi a ciclului, se evaluează diametrul foliculului dominant și grosimea endometrului. Examinările se efectuează zilnic în fiecare zi, în perioada respectivă. Ceea ce contează nu este ciclul zi, iar dimensiunea foliculului de conducere, în cazul în care diametrul acesteia este mai mare de 16 mm, este necesar să se efectueze cu ultrasunete de zi cu zi, până la dimensiunea de 20 mm.

Moduri alternative de tratament (cu efect antiestrogen pronunțat):

Schema 1:

• clomifen în interiorul a 100 mg o dată pe zi de la a 5-a până la a 9-a zi a ciclului menstrual în același timp al zilei +
• etinil estradiol (EE) pe cale orală de 50 μg de două ori pe zi, începând cu a 10-a până la a 15-a zi a ciclului menstrual sau
• Estradiol în 2 mg de două ori pe zi, de la a zecea la a cincisprezecea zi a ciclului menstrual.

Schema 2:

• clomifen în interiorul a 100 mg o dată pe zi, de la a treia la a 7-a zi a ciclului menstrual, în același timp al zilei +
• menotropine în / m 75-150 UI o dată pe zi, în același timp, de la ziua a 7-a până la a 8-aa ciclului menstrual sau
• folitropină alfa IM 75-150 UI o dată pe zi, în același timp, de la ziua a 7-a până la a 8-aa ciclului menstrual.

Inducerea ovulației cu clomifen cu citrat nu este indicată în următoarele situații:

• când hipoestrogenie (nivel de estradiol seric <150 pmol / l);
• după prepararea preliminară de către agoniștii GnRH (hipoestrogenia se dezvoltă ca urmare a scăderii sensibilității sistemului hipotalamo-hipofizo-ovarian);
• la femeile cu vârste de reproducere înalte, cu o istorie lungă a bolii și un nivel ridicat de LH în serul de sânge (> 15 UI / L). Nu este recomandabil să se mărească doza de clomifen la 150 mg / zi cu cicluri repetate de stimulare, deoarece efectul antiestrogen periferic negativ se intensifică.

Nu recomandați mai mult de 3 cursuri de stimulare cu clomifen; Dacă tratamentul este ineficient, trebuie utilizate gonadotropine.

Stimularea gonadotropinelor ovulația este prezentată în absența folliculogenesis adecvate după stimulare cu clomifen, dacă este exprimat efecte antiestrogenice periferice, saturație estrogenic lipsă. Ea poate fi efectuată atât la pacienții tineri, cât și la vârsta de reproducere târzie.

Droguri alese:

• menotropine în / m 150-225 UI o dată pe zi, de la 3-5 zile de ciclu menstrual în același timp, cursul este de 7-15 zile sau
• urofolitropină în / m 150-225 UI o dată pe zi, de la 3-5 zile din ciclul menstrual, în același timp, cursul este de 7-15 zile.

Medicamente alternative (cu un risc crescut de sindrom de hiperstimulare ovariană):

• folitropină alfa / m 100-150 UI 1 dată pe zi, cu un 3-5 zile ciclu menstrual, în același timp, rata de 7-15 sut.Induktsiya ovulației cu gonadotropine folosind analogi GnRH este prezentat în prezența sindromului ovarelor polichistice cu ridicată nivelul LH în serul de sânge (> 15 UI / l).

Droguri alese:

• Buserelin sub formă de spray de 150 mcg în fiecare nară de 3 ori pe zi de la a 21-a zi a ciclului menstrual sau
• buserelin depot în / m 3,75 mg o dată în a 21-a zi a ciclului menstrual;
• leuprorelin n / k 3,75 mg o dată în a 21-a zi a ciclului menstrual;
• tryptorelin n / k 3,75 mg o dată pe a 21-a zi a ciclului menstrual sau 0,1 mg o dată pe zi de la a 21-a zi a ciclului menstrual +
• Menotropinum m / m 225-300 UI o dată pe zi, din ziua a 2-3-a următoarei cicluri menstruale în același timp.

Medicamente alternative (cu un risc crescut de sindrom de hiperstimulare ovariană):

• menotropine în / m 150-225 UI o dată pe zi din ziua a 2-3-a a ciclului menstrual în același timp sau
• follitropină alfa v / m 150-225 UI o dată pe zi de la a doua până la a treia zi a ciclului menstrual în același timp +
• ganirelix n / k 0,25 mg o dată pe zi, începând cu ziua a 5-7 a gonadotropinilor (când atinge dimensiunea dominantă a foliculului de 13-14 mm);
• cetrorelix n / k 0,25 mg o dată pe zi, începând cu ziua 5-7 a utilizării gonadotropinei (când atinge dimensiunea dominantă a foliculului de 13-14 mm).

Inducerea ovulației la pacienții cu vârsta de reproducere târzie (cu un răspuns ovarian slab la medicamentele gonadotropice).

Droguri alese:

• menotropine în / m 225 UI o dată pe zi de la 3-5 zile de la ciclul menstrual în același timp +
• tryptorelin n / k 0,1 mg o dată pe zi de la a doua zi a ciclului menstrual.

Preparate alternative:

• tryptorelin n / k 0,1 mg o dată pe zi de la a doua zi a ciclului menstrual +
• folitropină alfa v / m 200-225 UI o dată pe zi, de la a 3-5-a zi a ciclului menstrual în același timp.

În toate schemele cu utilizarea gonadotropinelor, gradul de adecvare a dozei din cele din urmă este estimat de dinamica creșterii foliculare (la o rată de 2 mm / zi). Cu o creștere lentă a foliculilor, doza este crescută cu 75 UI, cu o creștere prea rapidă cu 75 UI.

În toate sistemele, în prezența unui folicul matur dimensiune de 18-20 mm și grosimea endometrului nu terapie mai mică de 8 mm a fost oprită și prescrie gonadotropina corionică umană / m 10000 UI o dată.

După stabilirea ovulației, este susținută faza luteală a ciclului.

Droguri alese:

• drodrogesteron oral 10 mg de 1-3 ori pe zi, curs 10-12 zile sau
• progesteron în interiorul cu 100 mg de 2-3 ori pe zi, sau în vagin 100 mg de 2-3 ori pe zi, sau în / m 250 mg o dată pe zi, cursul 10-12 zile. Medicament alternativ (în absența simptomelor de hiperstimulare ovariană):
• gonadotropină corionică în / m 1500-2500 unități 1 dată pe zi timp de 3,5 și 7 zile din faza luteală.

Alte medicamente utilizate în tratamentul PCOS:

• Antiandrogenii (de exemplu, spironolactona, leuprolida, finasterida).
• Medicamente pentru reducerea zahărului (de exemplu, metformină, insulină).
• Modulatori selectivi ai receptorilor de estrogen (de exemplu, citrat de clomifen).
• Medicamentele pentru tratamentul acneei (de exemplu, peroxidul de benzoil, cremă de tretinoin (0,02-0,1%) / gel (0,01-0,1%) / soluție (0,05%), cremă de adapalen (0,1% ) / gel (0,1%, 0,3%) / soluție (0,1%), eritromicină 2%, clindamicină 1%, sulfatametamid de sodiu 10%).

Efectele secundare ale tratamentului

În aplicarea clomifen majoritatea pacienților dezvolta un efect anti-estrogenic periferice, care au rămas în urma creșterii endometrului de creșterea foliculară și reducerea numărului de mucus cervical. La utilizarea gonadotropinelor, gonadotropina de menopauză în special uman (menotropiny) pot dezvolta sindromul ovarelor hiperstimulare (OHSS), cu utilizarea FSH recombinant (folitropină alfa), riscul de sindrom de hiperstimulare ovariană mai puțin. Atunci când se utilizează scheme care implică agonist GnRH (triptorelin, buserelin, leuprorelin), riscul de sindrom de hiperstimulare ovariană este crescut, iar utilizarea agoniștilor GnRH poate determina simptome de deficienta de estrogen - bufeuri, uscăciunea pielii și a mucoaselor.

Prognoză

Eficacitatea tratamentului infertilității in sindromul ovarului polichistic depinde de caracteristicile clinice si hormonale ale bolii, vârsta femeii, caracterul adecvat al tratamentului de pregătire, selecția corectă a schemei de inducere a ovulației.

La 30% dintre femeile tinere cu o istorie scurtă a bolii, este posibilă realizarea sarcinii după pre-tratament fără inducerea ovulației.

Eficacitatea stimulării ovulației cu clomifen nu depășește 30% pe femeie, iar 40% dintre pacienții cu sindrom ovarian polichistic sunt rezistenți la clomifen.

Utilizarea menotropinelor și a urofollitropinei permite obținerea sarcinii la 45-50% dintre femei, dar aceste medicamente cresc riscul de sindrom de hiperstimulare ovariană.

Schemele cele mai eficiente sunt utilizarea agoniștilor GnRH, care permit evitarea vârfurilor LH "parazitare": până la 60% din sarcini la 1 femeie. Cu toate acestea, atunci când se utilizează aceste medicamente, se observă cel mai mare risc de complicații - forme severe de sindrom de hiperstimulare ovariană, sarcini multiple. Utilizarea antagoniștilor GnRH nu este mai puțin eficace, dar nu este asociată cu un risc crescut de sindrom de hiperstimulare ovariană.

[34]