Sindrom de dereglare imună, poliendocrinopatii, enteropatii (IPEX)

Imunodisregilația, poliendocrinopatia și enteropatia (X-Linked - IPEX) este o afecțiune rară și severă. A fost descrisă pentru prima dată în urmă cu peste 20 de ani într-o familie numeroasă, unde a fost identificată o boală moștenită legată de sex.

Patogeneza sindromului de disreglare imună legată de cromozomul X, a poliendocrinopatiei și enteropatiei

S-a demonstrat că IPEX se dezvoltă ca urmare a reglării afectate a funcțiilor celulelor CD4+ sub forma unei activități crescute a celulelor T și a hiperproducției de citokine. Modelul IPEX este reprezentat de șoareci „Scurfy” (sf). Boala la aceștia este legată de cromozomul X și se caracterizează prin leziuni cutanate, întârziere în dezvoltare, anemie progresivă, trombocitopenie, leucocitoză, limfadenopatie, hipogonadism, infecții, diaree, sângerări intestinale, cașexie și moarte prematură. Studiile imunologice au relevat o activitate crescută a celulelor CD4+, hiperproducție de citokine (IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, INF-Y și TNF-a). În 2001, a fost detectată o mutație a genei f0xp3 la șoareci. Această genă codifică proteina scurfină, care este implicată în reglarea transcripției genelor.

Gena f0xp3 responsabilă de dezvoltarea IPEX este mapată la Xp11.23-Xq13.3 în apropierea genei WASP. Este exprimată în mod specific de celulele T reglatoare CD4+CD25+. Mutații ale acestei gene au fost identificate la pacienții cu IPEX.

În mod normal, celulele T și B autoreactive sunt eliminate rapid în timpul maturării. Pe lângă mecanismele pasive de autotoleranță, celulele T CD4+ reglatoare (celule T) participă la acest proces, menținând autotoleranța periferică prin suprimarea activării și expansiunii limfocitelor T autoreactive. Majoritatea celulelor T CD4+ exprimă constituțional CD25.

Gena F0xp3 care codifică proteina scurfină, ce inhibă transcripția, este exprimată în mod specific pe celulele T CD25+ CD4+ din timus și periferie. Celulele T CD25+ CD4+ sunt o populație de limfocite mature funcțional care recunosc o gamă largă de antigene „proprii” și „străine”. Absența celulelor T în timus duce la dezvoltarea bolilor autoimune. S-a demonstrat că celulele T CD25+ CD4+ din sângele periferic exprimă f0xp3 și sunt capabile să suprime activarea și expansiunea altor celule T. Activarea celulelor T CD25- CD4+ prin stimularea TCR induce expresia f0xp3, iar celulele T f0xp3+ CD25- CD4+ au aceeași activitate supresoare ca și celulele T CD25+ CD4+. Celulele CD25-Tr pot deveni CD25+ la stimularea cu antigen.

Simptome ale sindromului de disreglare imună legată de cromozomul X, poliendocrinopatiei și enteropatiei

Principalele simptome ale sindromului de disreglare imună legată de cromozomul X, poliendocrinopatiei și enteropatiei sunt endocrinopatia, enteropatia celiacă negativă, eczema, anemia hemolitică autoimună. Manifestările clinice se dezvoltă de obicei în perioada perinatală sau în primele luni de viață. Au fost descrise cazuri izolate de „debut tardiv” al IPEX (după primul an de viață și chiar la adulți).

De obicei, primele simptome ale sindromului de disreglare imună legat de cromozomul X, poliendocrinopatiei și enteropatiei sunt diabetul zaharat de tip 1 și enteropatia, reprezentate de diaree secretorie sau ileus. La pacienții cu diabet, în ciuda utilizării insulinei, este dificil să se atingă o stare de euglicemie. Cauza diabetului în IPEX este distrugerea celulelor insulare din cauza inflamației și nu agenezia lor, așa cum se presupunea anterior. Diareea se dezvoltă uneori înainte de începerea hrănirii și crește întotdeauna odată cu hrănirea, ducând adesea la imposibilitatea nutriției enterale. Utilizarea unei diete cu agliadine este în majoritatea cazurilor ineficientă. Diareea este adesea însoțită de sângerări intestinale.

Alte simptome clinice ale sindromului de disreglare imună legată de cromozomul X, poliendocrinopatiei și enteropatiei apar în principal la pacienții cu vârsta peste trei ani. După cum s-a menționat mai sus, acestea includ eczeme (dermatită exfoliativă sau atopică), trombocitopenie, anemia hemolitică Coombs-pozitivă, neutropenie autoimună, limfadenopatie, hipotiroidism. La pacienții fără diabet zaharat, se dezvoltă adesea poliartrita, astmul, colita ulcerativă, glomerulonefropatia membranoasă și nefrita interstițială, sarcoidoza și polineuropatia periferică.

Manifestările infecțioase (sepsis, inclusiv sepsis asociat cu cateterul, peritonită, pneumonie, artrită septică) nu sunt întotdeauna o complicație a terapiei imunosupresoare. Principalii agenți patogeni ai infecțiilor sunt Enterococcus și Staphylococcus aureus. Cauzele creșterii susceptibilității la infecții pot fi disreglarea imună și/sau neutropenia. Prezența enteropatiei și a leziunilor cutanate contribuie la infecție.

Încetarea creșterii poate începe antenatal, iar cașexia este o caracteristică comună a sindromului IPEX. OCA se dezvoltă din mai multe cauze: enteropatie, diabet zaharat slab controlat, creșterea eliberării de citokine.

Cele mai frecvente cauze de deces la pacienți sunt sângerările, sepsisul, diareea necontrolată și complicațiile diabetului. Rezultatele fatale sunt adesea asociate cu vaccinarea, infecțiile virale și alte efecte imunostimulatoare exogene.

Constatări de laborator ale sindromului de disreglare imună legată de cromozomul X, poliendocrinopatiei și enteropatiei

Raportul CD4+/CD8+ al subseturilor de limfocite T din sângele periferic este normal la majoritatea pacienților. Numărul de celule T HLA-DR+ și CD 25+ este crescut. Răspunsul proliferativ al limfocitelor la mitogeni este ușor redus sau normal. Stimularea limfocitelor cu mitogeni in vitro duce la creșterea expresiei IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 și la scăderea expresiei INF-y. La majoritatea pacienților, concentrațiile serice de imunoglobuline IgA, IgG și IgM sunt normale, doar în cazuri izolate s-au detectat hipogamaglobulinemie, scăderea producției de anticorpi specifici după vaccinare și scăderea activității proliferative a celulelor T. Concentrația de IgE este crescută. Adesea se detectează eoinofilie. La majoritatea pacienților se găsesc autoanticorpi; aceștia sunt anticorpi împotriva celulelor insulare pancreatice, insulină, decarboxilază acidului glutamic (GAD), mușchi neted, eritrocite, epiteliu intestinal, gliadină, antigene renale, hormoni tiroidieni și keratinocite.

Examenul histologic relevă atrofie a mucoasei intestinale, infiltrarea laminei propria și a stratului submucosal de către celulele inflamatorii. Infiltrarea inflamatorie este prezentă în multe organe. În pancreas - focare de inflamație și o scădere a numărului sau absenței celulelor insulare; în ficat - colestază și degenerare grasă; în piele - infiltrare de către celule imune și modificări caracteristice displaziei psoriazice; în rinichi - nefrită tubulointerstițială, aplazie tubulară focală, glomerulopatie membranoasă și depozite imune granulare în membranele bazale ale glomerulilor și tubulilor.

Tratamentul sindromului de disreglare imună legată de cromozomul X, poliendocrinopatiei și enteropatiei

Terapia imunosupresoare cronică, inclusiv ciclosporină A, tacrolimus, corticosteroizi, infliximab și rituximab, are un efect pozitiv la unii pacienți. Utilizarea pe termen lung a tacrolimusului este limitată din cauza toxicității. În majoritatea cazurilor, în ciuda tratamentului, boala continuă să progreseze constant.

Transplantul de celule stem a fost efectuat doar la câțiva pacienți, iar rezultatele disponibile nu ne permit să evaluăm eficacitatea sa în sindromul IPEX.