Sindromul disreglementării imune, polendocrinopatiei, enteropatiei (IPEX)

Sindromul dereglare imună X-linked, malabsorbție și poliendokrinopatii (Immunodysregiilation, Polyendocrinopathy și enteropatie, X-Linked - IPEX) este o boală severă rară. Pentru prima dată a fost descrisă acum mai bine de 20 de ani într-o familie mare, unde a fost dezvăluită moștenirea legată de sex.

Patogeneza sindromului legat de X de disreglementare imună, polendocrinopatie și enteropatie

Sa demonstrat că IPEX se dezvoltă ca rezultat al dereglării CD4 + funcțiilor celulelor ca creșterea activității celulelor T și tsitokinon supraproducție. Modelul IPEX este mouse-ul "Scurfy" (sf). Boala în ele este legat-X și se caracterizează prin leziuni ale pielii, intarziere in dezvoltare, anemie progresiva, trombocitopenie, leucocitoză, limfadenopatie, hipogonadism, infecții, diaree, hemoragii gastro-intestinale, cașexie, și moarte timpurie. Când studiile imunologice a relevat activitate crescută a celulelor CD4 + care hyperproduction de citokine (IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, INF-Y, și TNF-a). În 2001, șoarecii genei f0хр3 au fost detectați la șoareci. Această genă codifică o proteină - scurfină, implicată în reglarea transcripției genetice.

Gena f0xp3 responsabilă pentru dezvoltarea IPEX este mapată la Xp11.23-Xq13.3 în apropierea genei WASP. Este exprimată în mod specific prin celulele T regulate CD4 + CD25 +. La pacienții cu IPEX, au fost identificate mutații ale acestei gene.

În mod normal, celulele T și B autoreactive se supun eliminării în timpul maturării. Împreună cu mecanisme de auto-toleranță pasive sunt implicate în acest proces, celulele T CD4 + de reglementare (celule) care susțin Tn periferice de auto-toleranță suprimarea activarea și expansiunea autoreactive T-limfocite. Majoritatea celulelor CD4 + Tr exprimă în mod formal CD25.

Gena f0xp3 care codifică o proteină scurfină care inhibă transcripția este exprimată expres pe celule CD25 + CD4 + r în timus și periferie. Celulele CD25 + CD4 + Tr sunt o populație de limfocite mature funcționale care recunosc o gamă largă de antigeni "proprii" și "străini". Absența Tr din timus conduce la dezvoltarea bolilor autoimune. Se demonstrează că celulele T CD25 + CD4 + din sângele periferic exprimă f0xp3 și pot suprima activarea și expansiunea altor celule T. Activarea celulelor T + CD25-CD4 prin stimularea TCR induce f0xp3 expresie, un f0xp3 + celule T + CD25- CD4 au o activitate de același supresie ca CD25 + CD4 + TrCelulele CD25-Tr pot deveni CD25 + după stimularea cu antigen.

Simptomele sindromului legat de X de disreglementare imună, polendocrinopatie și enteropatie

Principalele simptome ale dysregulation imun sindromul X-linked și poliendokrinopatii sunt enteropatie edokrinopatii, boala celiacă negativ enteropatie, eczeme, anemie hemolitică autoimună. Manifestările clinice se dezvoltă, de regulă, în perioada perinatală sau în primele luni de viață. Au fost descrise cazuri singulare ale "declanșării târzii" a IPEX (după primul an de viață și chiar și la adulți).

De obicei, primele simptome ale sindromului X-linked dysregulation imunitar, poliendokrinopatii si malabsorbtie sunt diabetul de tip 1 și enteropatia furnizat diaree secretorie sau ileusului. La pacienții cu diabet zaharat, în ciuda utilizării insulinei, este dificil să se realizeze euglicemia. Cauza diabetului în IPEX este distrugerea celulelor insulelor datorită inflamației, și nu agenezei lor, după cum sa crezut anterior. Diareea uneori se dezvoltă înainte de începerea hrănirii și crește întotdeauna pe fundalul hrănirii, ceea ce duce adesea la incapacitatea de a utiliza nutriția enterală. Utilizarea dietei agliadine este, în majoritatea cazurilor, ineficientă. Adesea, diareea este însoțită de sângerări intestinale.

Alte simptome clinice ale sindromului legat de X de disreglementare imună, polendocrinopatie și enteropatie se manifestă în special la pacienții cu vârste mai mari de trei ani. După cum sa indicat deja mai sus, acestea includ eczema (dermatita exfoliativă atopice sau), trombocitopenie, anemie hemolitică Coombs pozitiv, neutropenie autoimună, limfadenopatie, hipotiroidism. La pacienții care nu suferă de diabet zaharat de multe ori se dezvolta artrita, astm, colita ulcerativă, glomerulonefropatiya membranoenaya și nefrită interstițială, sarkoidoe, polineuropatie periferică.

Manifestările infecțioase (sepsis, inclusiv cateter asociate, peritonită, pneumonie, artrită septică) nu sunt întotdeauna o complicație a terapiei imunosupresoare. Principalii agenți patogeni ai infecțiilor sunt Enterococcus și Staphylococcus aureus. Cauzele creșterii tendinței la infecții pot fi dysregulările imune și / sau neutropenia. Prezența enteropatiei și leziunilor cutanate contribuie la infecții.

Întârzierea creșterii poate începe antenatal, iar cașexia este un simptom comun al sindromului IPEX. Oka se dezvoltă din mai multe motive: enteropatia, diabetul slab controlat, eliberarea crescută a citokinelor.

Cele mai frecvente cauze ale decesului pacienților sunt sângerarea, sepsisul, diareea necontrolată și complicațiile diabetului. Rezultatele fatale sunt adesea asociate cu vaccinarea, infecțiile virale și alte efecte imunostimulatoare exogene.

Indicii de laborator ai sindromului legat de X de disreglementare imună, polendocrinopatie și enteropatie

Raportul dintre CD4 + / CD8 + subpopulații de limfocite T în sângele periferic a valorilor normale la majoritatea pacienților. Cantitatea de celule T HLA-DR + și CD25 + este crescută. Răspunsul proliferativ al limfocitelor la mitogeni este ușor redus sau normal. Stimularea limfocitelor prin mitogeni in vitro conduce la creșterea expresiei IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 și a scăzut expresia INF-y. La majoritatea pacienților, concentrația serică de imunoglobuline IgA, IgG și IgM normale, numai în cazuri rare a relevat hipogamaglobulinemie, scăderea producției de anticorpi specifici după vaccinare și a redus activitatea proliferativă a celulelor T. Concentrația de IgE este crescută. Eoeinofilia este deseori detectată. Autoanticorpii se găsesc la majoritatea pacienților, acest anticorp la celulele insulare ale pancreasului, insulina dekarboksilzze acid glutamic (decarboxilazei acidului glutamic - GAD), mușchiul neted, eritrocite, epiteliul intestinal, gliadina, antigenii de rinichi, hormoni tiroidieni, keratinocite.

Examinarea histologică relevă atrofia mucoasei intestinale, infiltrarea propriului placă și a stratului submucosal cu celule inflamatorii. Infiltrarea inflamatorie este prezentă în multe organe. În pancreas - focare de inflamație și o scădere a numărului sau absenței celulelor insulare; în ficat - colestază și degenerare grasă; în piele - infiltrarea celulelor imune și modificări caracteristice displaziei psoriazice; în rinichi - nefrită tubulointerstițială, aplazie tubulară focală, glomerulopatie membranoasă și depuneri imune granulare în membranele bazale ale glomerulilor și tubulilor.

Tratamentul sindromului legat de X de disreglementare imună, polendocrinopatie și enteropatie

Tratamentul imunosupresor constant, incluzând ciclosporina A, tacrolimus, corticosteroizi, infliximab și rituximab, are un efect pozitiv la unii pacienți. Utilizarea pe termen lung a tacrolimusului este limitată din cauza toxicității. În majoritatea cazurilor, în ciuda tratamentului, boala continuă să progreseze constant.

Transplantul de celule stem a fost efectuat la doar câțiva pacienți, iar rezultatele disponibile nu permit evaluarea eficacității sale în sindromul IREH.