Neutropenii congenitale

Neutropenia este definită ca o scădere a numărului de neutrofile circulante în sângele periferic sub 1500/mcl (la copiii cu vârsta cuprinsă între 2 săptămâni și 1 an, limita inferioară a normei este de 1000/mcl). O scădere a neutrofilelor la mai puțin de 1000/mcl este considerată neutropenie ușoară, 500-1.000/mL - moderată, mai puțin de 500 - neutropenie severă (agranulocitoză).

Se disting neutropenia congenitală și cea dobândită.

Principalele forme de neutropenie congenitală includ două boli rare asociate cu un defect primar în producția de neutrofile - neutropenia congenitală severă (NSS) și neutropenia ciclică (NC). Rezultatele studiilor genetice moleculare din ultimul deceniu indică un defect genetic comun care stă la baza ambelor boli.

Neutropenie congenitală severă

Patogeneză

Neutropenia congenitală severă este un sindrom genetic eterogen, cu un model de moștenire autosomal dominant. Reprezentanții ambelor sexe sunt afectați cu frecvență egală. Cel mai frecvent defect genetic la pacienții cu NCS este o mutație a genei ELA2 (localizată pe cromozomul 19 p13.3), care codifică elastaza neutrofilă ELA-2. Mutațiile acestei gene sunt detectate și în neutropenia ciclică. În NCS, mutațiile apar pe întreaga lungime a genei BLA2. Screening-ul molecular al genei ELA2 la pacienți a relevat aproximativ 30 de mutații diferite. Elastaza neutrofilă, o protează xerinică, este conținută în granulele primare ale neutrofilelor și este sintetizată în stadiul de promielocit. Rolul exact al acestei enzime rămâne neclar, dar se sugerează că promielocitele cu elastază neutrofilă mutantă suferă o apoptoză accelerată în măduva osoasă.

În plus, în cazuri rare de SCN, se detectează mutații în genele GFII (factorul de activare a elastazei neutrofile) și 6-CSFR care codifică receptorul G-CSF. Sindromul Kostmann

Sindromul Kostmann este o variantă a SCN care se transmite autosomal recesiv.

În 1956, R. Kostmann a fost unul dintre primii care a descris un caz de agranulocitoză congenitală la șase copii proveniți dintr-o căsătorie consangvină, într-o familie suedeză cu transmitere autosomal recesivă a bolii. La toți pacienții, neutropenia a fost asociată cu un bloc al mielopoiezei în stadiul de promielocit. În 1975, a fost publicată o descriere a încă 10 cazuri în Suedia. Până în prezent, se cunoaște un singur reprezentant supraviețuitor al „familiei Kostmann”, din care s-au născut încă 5 copii după 1975.

Neutropenie legată de cromozomul X (XLN)

În literatura de specialitate au fost descrise mai multe cazuri de neutropenie legată de cromozomul X. Doi dintre acești pacienți au prezentat o mutație a genei WASP, o genă afectată la pacienții cu sindrom Wiskott-Aldrich. Interesant este că, în ciuda mutațiilor din aceeași genă, pacienții cu XLN nu prezintă trombocitopenie sau alte caracteristici ale sindromului Wiskott-Aldrich. Se presupune că mutația din XLIM duce la activarea permanentă a proteinei WASP. Cu toate acestea, patogeneza neutropeniei în sine este necunoscută.

Simptomele neutropeniei legate de cromozomul X

Primele semne ale neutropeniei congenitale severe apar în primele luni de viață. În perioada neonatală, pot fi observate episoade de febră nemotivată, focare locale de infecție bacteriană a pielii, țesutului subcutanat, vindecare prelungită a plăgii ombilicale și omfalită purulentă. Se observă limfadenită și hepatosplenomegalie. O manifestare tipică a bolii este stomatita ulcerativă severă recurentă și gingivita. Pacienții suferă de otită purulentă, infecții severe ale tractului respirator, pneumonie recurentă, abcese pulmonare, infecții ale tractului urinar și infecții ale tractului gastrointestinal. Fără o terapie adecvată, se dezvoltă procese septice severe, septicemie, abcese hepatice și peritonită. Agenții patogeni tipici includ diverse tulpini de Staphylococcus, Pseudomonas, E. coli și Clostridia. Pe lângă manifestările infecțioase, sunt posibile retard de creștere și dezvoltare fizică.

Analizele de sânge din primele luni de viață arată neutronepie profundă, în majoritatea cazurilor numărul de neutrofile nu depășește 200/ml, chiar și în cazul infecțiilor severe. Se observă de obicei monocitoză, creșterea numărului de trombocite și anemie ușoară. Numărul total de leucocite este adesea normal din cauza monocitozei. Proteinograma arată hipergamaglobulinemie, nivelul complementului este normal în majoritatea cazurilor. Anticorpii antineutrofile nu sunt detectați. La studierea funcției fagocitare a neutrofilelor, indicii metabolismului superoxidului sunt apropiați de normali, capacitatea de absorbție și digestie nu este afectată. Spre deosebire de donatorii sănătoși, neutrofilele pacienților exprimă CD64+ (receptorul FcyR1), expresia receptorului CD16+ FcyIII este redusă. Răspunsul la IL-8 este, de asemenea, redus.

La examinarea măduvei osoase pe fondul hiperplaziei mieloide, se detectează un număr crescut de mieloblaste, o întrerupere a maturării la nivelul promielocitelor, adesea întâlnindu-se eozinofilie. Examinarea citogenetică relevă un cariotip normal al celulelor măduvei osoase.

Toți pacienții cu SCN prezintă un risc crescut de a dezvolta sindrom mielodisplazic și leucemie mieloidă acută, însă relația dintre aceste complicații și terapia cu G-CSF rămâne neclară. Conform registrului francez, care include peste 350 de pacienți cu neutropenie congenitală severă, rata de transformare în leucemie mieloidă acută este de aproximativ 2% pe an. La acest grup de pacienți, nu s-a observat nicio relație între transformarea malignă a bolii și vârstă, sex, durata tratamentului sau doza de G-CSF.

Aceste date indică necesitatea monitorizării continue a pacienților, inclusiv examen clinic regulat, monitorizarea parametrilor de laborator și mielografii cel puțin o dată pe an.

Tratamentul neutropeniei legate de cromozomul X

Rezultatele studiilor clinice care au utilizat glucocorticosteroizi, androgeni, preparate cu litiu și imunoglobulină intravenoasă au arătat ineficacitatea acestora. Preparatele cu factor de stimulare a coloniilor de granulocite (G-CSF), utilizate de la sfârșitul anilor '80, au îmbunătățit semnificativ evoluția bolii la majoritatea pacienților. Doza zilnică inițială este de obicei de 3-5 mcg/kg, apoi se selectează o doză eficientă și frecvența de administrare a medicamentului. În unele cazuri, este necesară o creștere semnificativă a dozei, ajungând la 100 mcg/kg pe zi sau mai mult. Observațiile pe termen lung ale pacienților care primesc terapie cu G-CSF arată că aceștia nu prezintă o scădere a eficacității tratamentului asociată cu formarea de anticorpi, depleția măduvei osoase. Printre efectele secundare, cel mai frecvent este sindromul asemănător gripei, aproximativ 5% dintre pacienți dezvoltă trombocitopenie ușoară sau moderată. Cu toate acestea, în unele cazuri, terapia cu G-CSF este ineficientă. Astfel de cazuri reprezintă o indicație pentru transplantul de măduvă osoasă și celule stem periferice.

O componentă importantă a tratamentului pacientului este terapia antibacteriană adecvată, prescrisă, printre altele, profilactic.

Prognoză

Evoluția bolii este severă; fără o terapie adecvată, majoritatea pacienților mor la o vârstă fragedă, rata mortalității ajungând la 70%.

Neutropenie ciclică

Neutropenia ciclică este, de asemenea, o boală rară și se caracterizează printr-o scădere semnificativă (mai puțin de 200/ml) a numărului de neutrofile din sângele periferic, care apare cu o periodicitate de aproximativ 3 săptămâni. Frecvența în populație este de aproximativ 1-2 cazuri la 1 milion. Reprezentanții ambelor sexe sunt afectați cu o frecvență egală.

Patogeneza neutropeniei ciclice

Boala apare sporadic sau are un model de moștenire autosomal dominant. Așa cum am menționat mai sus, se bazează pe o mutație a genei ELA2. În cazurile sporadice de neutropenie ciclică, mutațiile sunt de obicei localizate în intronul 4 al genei. Apoptoza accelerată a precursorilor neutrofilelor, mai pronunțată în SCN, este o caracteristică comună a acestor boli.

Multe aspecte ale fiziopatologiei acestor boli rămân neclare, în special nu există o explicație precisă pentru ciclicitatea neutropeniei. Este posibil ca această ciclicitate să fie observată în cazurile de accelerare moderată a apoptozei, în care nu există pierderea unui număr semnificativ de precursori, așa cum se observă în cazul NCS. Astfel, diferitele fenotipuri ale bolilor pot depinde de mutații specifice care determină rata de apoptoză a precursorilor mieloizi.

Nu este complet clar de ce transformarea în LAM apare doar în neutropenia congenitală severă. Poate că, ca răspuns la pierderea semnificativă a mielocitelor din măduva osoasă a pacienților cu NCS, există o eliberare mai intensă de celule stem, care sunt mai susceptibile la transformarea leucemică.

Simptomele neutropeniei ciclice

Comparativ cu neutropenia congenitală severă, neutropenia ciclică are o evoluție mai favorabilă. Primele semne ale bolii apar în primul an de viață. Tabloul clinic este caracterizat prin infecții bacteriene recurente de diverse localizări, cu o anumită periodicitate. Periodicitatea este de la 14 la 36 de zile, la 70% dintre pacienți - 21 de zile. Episoadele de neutropenie durează de obicei de la 3 la 10 zile, după care numărul de neutrofile revine la valori normale sau subnormale. În timpul neutropeniei, numărul de monocite crește. La pacienții cu febră febrilă apar leziuni infecțioase și inflamatorii ale pielii, țesuturilor profunde, limfadenită, paraproctită. Se dezvoltă leziuni ulcerative severe ale parodonțiului, stomatită aftoasă, glosită, gingivită. Sunt implicate și diverse părți ale tractului respirator, otita reapare. Printre cele semnificative din punct de vedere etiologic se numără: flora piogenă, agenții patogeni ai infecțiilor oportuniste, ciupercile. Cea mai mare amenințare la adresa vieții este bacteriemia anaerobă cauzată de Clostridium spp., care este cauza enterocolitei distructive și a peritonitei.

Tratamentul neutropeniei ciclice

Majoritatea cazurilor de neutropenie ciclică răspund la terapia cu G-CSF, administrată în doză de 2-3 mcg/kg pe zi, zilnic sau o dată la două zile (la unii pacienți - de 2 ori pe săptămână). Administrarea de G-CSF nu afectează ciclicitatea bolii, dar poate reduce durata episoadelor de neutralizare și severitatea neutropeniei.

Spre deosebire de pacienții cu neutropenie congenitală severă, nu s-a observat transformarea bolii în LAM.

Pe lângă formele descrise de neutropenie congenitală severă, există un număr mare de sindroame congenitale, una dintre manifestările acestora fiind neutropenia.

Sindroame congenitale selectate asociate cu neutropenia

Sindromul	Tipul de moștenire	Genă	Tablou clinic
Sindromul Giler IgM (HIGM1)	HS	Grupa 39	Imunodeficiență combinată, neutropenie de severitate variabilă (formele ciclice sunt cunoscute)
Geneza ADN-ului reticular		Necunoscut	Imunodeficiență combinată, neutropenie, anemie
Sindromul WHIM	RA	CXCR4	Hipogamaglobupinemie, neutropenie, negi, infecții bacteriene recurente
Sindromul Chediak-Higashi	RA	LYST	Neutropenie, albinism, granule citoplasmatice gigante, infiltrare limfohistiocitară, trombocitopagie, disfuncție a celulelor NK
Sindromul Shwachman-Damond (Schwachmann - Diamant)	RA		Neutropenie, anemie aplastică, anomalii scheletice, retard de creștere, insuficiență pancreatică
Sindromul Barth	HS	TAZ	Neutropenie, adesea ciclică, cardiomiopatie, acidurie amoniacală
Dismorfie în sindromul Cohen	RA	COH1	Neutropenie, retard mintal,

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]