Neutropenie congenitală

Neutropenia este definită ca o scădere a numărului de neutrofile circulante ale sângelui periferic sub 1500 / μL (la copiii cu vârsta cuprinsă între 2 săptămâni și 1 an, limita inferioară a limitei normale fiind de 1000 / μp). O scădere a neutrofilelor cu mai puțin de 1000 / μL este considerată ca un grad ușor de neutropenie, 500-1000 / mL - o medie, mai mică de 500 - un grad sever de neutropenie (agranulocitoză).

Alocați neutropeniei congenitale și dobândite.

Principalele forme de neutropenie congenitală sunt două boli rare asociate cu defect primar al producției de neutrofile - neutropenie congenitală severă (neutropenie congenitală severă - SCN) și neutropenie ciclică (ciclică neutropenie - CN). Rezultatele studiilor genetice moleculare din ultimul deceniu indică un defect genetic comun care stă la baza ambelor boli.

Neutropenie congenitală severă

Patogenia

Neutropenia congenitală severă este un sindrom genetic eterogen, cu un model autosomal dominant de moștenire. Reprezentanții polilor lor se îmbolnăvesc cu aceeași frecvență. Cel mai frecvent defect genetic la pacienții cu SCN este o mutație a genei ELA2 (localizată pe cromozomul 19 p13.3), care codifică elastaza neutrofilelor ELA-2. Mutațiile aceleiași gene sunt detectate cu neutropenie ciclică. Când mutațiile SCN apar pe întreaga lungime a genei BLA2. Ca urmare a screening-ului molecular al genei ELA2, la pacienți au fost detectate aproximativ 30 de mutații diferite. Elastaza neutrofilă, legată de proteinele de xerină, este conținută în granulele primare de neutrofile și este sintetizată în stadiul de promilocitare. Rolul exact al acestei enzime rămâne neclar, dar se presupune că promielocitele cu elastază neutrofilă mutantă suferă apoptoză accelerată în măduva osoasă.

În plus, în cazuri rare de SCN, sunt detectate mutații în factorul GFII (factor de activare a elastazei neutrofile) și 6-CSFR, care codifică receptorul G-CSF. Sindromul Kostmann (sindrom Kostmann)

Sindromul Costman este un tip de SCN care are un tip de moștenire autosomal recesiv.

În 1956, R. Kostmann unul dintre primul caz descris de agranulocitoză congenitale au șase copii dintr-o căsătorie strâns, în familie suedeză cu o autosomal urmărită boala recesiv moștenire. La toți pacienții, neutropenia a fost asociată cu blocul de mielopoieză în stadiul de promilocitare. În 1975, în Suedia au fost publicate încă 10 cazuri. Până acum, este cunoscut numai reprezentantul supraviețuitor al familiei "Costman", în care, după 1975, s-au născut încă cinci copii.

Neutropenia legată de X (XLN)

Mai multe cazuri de neutropenie legată de X au fost descrise în literatură. La doi dintre acești pacienți, s-a găsit o mutație în gena WASP la pacienții cu sindrom Wiskott-Aldrich. Interesant, în ciuda mutațiilor aceleiași gene, pacienții cu XLN nu au trombocitopenie și alte semne de sindrom Wiskott-Aldrich. Se presupune că mutația la XLIM conduce la o activare constantă a proteinei WASP. Cu toate acestea, patogeneza neutropeniei nu este cunoscută.

Simptome ale neutropeniei legate de X.

Primele semne de neutropenie congenitală severă apar în primele luni de viață. În perioada nou-născutului, pot exista episoade de febră nemotivată, focare locale de infecție cutanată bacteriană, țesut subcutanat, vindecare prelungită a plăgii ombilicale, omfalită purulentă. Există limfadenită, hepato-splenomegalie. O manifestare tipică a bolii este stomatita ulceroasă severă recurentă, gingivita. Pacienții suferă de otită purulentă, infecții severe ale tractului respirator, pneumonie repetată, abcese pulmonare, infecții ale tractului urinar, tractul gastro-intestinal. Fără terapie adecvată, apar septice severe, septicemie, abcese hepatice, peritonită. Printre agenții patogeni tipici se numără tulpini diferite de Staphylococcus, pseudomonas, E. Coli, Clostridia. În plus față de manifestările infecțioase, este posibilă întârzierea creșterii și dezvoltarea fizică.

În testele de sânge din primele luni de viață există neutronopie profundă, în majoritatea cazurilor cantitatea de neutrofile nu depășește 200 / ml, chiar și în cazul unei infecții severe. De regulă, există monocitoză, o creștere a numărului de trombocite, o anemie ușoară. Numărul total de leucocite este adesea normal datorită monocitozei. În proteinogramă, există hipergamaglobulinemie, nivelul de complement în majoritatea cazurilor este normal. Anticorpii antineutrofili nu sunt detectați. În studiul funcției fagocitare a neutrofilelor, parametrii metabolismului superoxidului se apropie de normal, capacitatea de absorbție și digerare nu este încălcată. Spre deosebire de donatorii sănătoși, neutrofilele pacienților exprimă CD64 + (receptorul FcyR1), expresia receptorului CD16 + FcyIII este redusă. Răspunsul la IL-8 este, de asemenea, scăzut.

Când se studiază maduva osoasă pe fondul hiperplaziei mieloide, se detectează un număr crescut de mieloblaste, se detectează o ruptură de maturare la nivelul promiloelocitelor, apare deseori eozinofilia. Examinarea citogenetică relevă un cariotip normal al celulelor măduvei osoase.

Toți pacienții cu SCN prezintă un risc crescut de apariție a sindromului mielodisplazic și a leucemiei mielo-blastice acute, dar relația dintre aceste complicații și terapia cu G-CSF rămâne neclară. Având în vedere registrul francez, care include mai mult de 350 de pacienți cu neutropenie severă congenitală, nivelul de transformare în leucemie mielogenă acută este de aproximativ 2% pe an. La acest grup de pacienți nu a existat o asociere a transformării maligne a bolii cu vârsta, sexul, durata tratamentului, doza de G-CSF.

Aceste date indică necesitatea monitorizării continue a pacienților, inclusiv examinarea clinică regulată, monitorizarea indicatorilor de laborator, mielograme cel puțin o dată pe an.

Tratamentul neutropeniei legate de X.

Rezultatele din studiile clinice care utilizează corticosteroizi, medicamente androgeni litiu, preparate intravenoase imunoglobulina le-a aratat este aplicat de la sfârșitul anilor '80 a coloniilor granulocitare ineficiente factor de stimulare a (G-CSF), și mult îmbunătățit cursul bolii la majoritatea pacienților. Doza zilnică inițială este de obicei de 3-5 mg / kg, apoi o doză eficientă aleasă și frecvența de administrare. În unele cazuri, este necesară o creștere semnificativă a dozei, ajungând la 100 μg / kg pe zi sau mai mult. Monitorizarea pe termen lung a pacienților care au primit tratament cu G-CSF, sugerează că ele nu au observat declin în eficacitatea tratamentului, asociat cu formarea de anticorpi și epuizarea măduvei osoase. Printre efectele adverse apar cel mai frecvent sindrom pseudo-gripale, aproximativ 5% dintre pacienții care dezvoltă trombocitopenie ușoară sau moderată. Cu toate acestea, în unele cazuri, tratamentul cu G-CSF este ineficient. Astfel de cazuri sunt o indicație pentru transplantul de măduvă osoasă, celule stem periferice.

O componentă importantă a tratamentului pacienților este terapia antibiotică adecvată, care prescrie, printre altele, profilactic.

Perspectivă

Cursul bolii este sever, fără o terapie adecvată, majoritatea pacienților mor la o vârstă fragedă, rata mortalității atinge 70%.

Neutropenia ciclică

Neutropenia ciclică se referă de asemenea la boli rare și se caracterizează printr-o scădere semnificativă (mai mică de 200 / ml) a numărului de neutrofile din sângele periferic, care apare la o frecvență de aproximativ 3 săptămâni. Frecvența în populație este de aproximativ 1-2 cazuri la 1 milion. Reprezentanții ambelor sexe se îmbolnăvesc cu aceeași frecvență.

Patogeneza neutropeniei ciclice

Boala apare sporadic sau are un model autosomal dominant de moștenire. Se bazează, așa cum sa menționat mai sus, pe mutația genei ELA2. În cazurile sporadice de neutropenie ciclică, mutațiile sunt, de obicei, localizate în intronul 4 al genei. Accelerata apoptoza a precursorilor neutrofilelor, mai pronuntata cu SCN, este o caracteristica comuna a acestor boli.

Multe aspecte ale fiziopatologiei acestor boli rămân neclar, în special, nu există o explicație precisă a ciclului neutropenic. Se poate presupune că ciclicitatea poate fi observată în cazurile de accelerare moderată a apoptozei, în care nu există o pierdere a unui număr semnificativ de precursori, așa cum se observă la SCN. Astfel, un alt fenotip al bolilor poate depinde de mutații specifice care determină rata apoptozei progenitoarelor mieloide.

Nu este clar de ce transformarea în AML are loc doar cu neutropenie congenitală severă. Poate că, ca răspuns la o pierdere semnificativă de mielocite din măduva osoasă a pacienților SCN, apare o ejecție mai intensă a celulelor stem care sunt mai susceptibile la transformarea leucemică.

Simptome ale neutropeniei ciclice

În comparație cu neutropenia congenitală severă, neutropenia ciclică are un curs mai favorabil. Primele semne ale bolii apar în primul an de viață. Tabloul clinic se caracterizează prin intervale regulate recurente infecții bacteriene de localizare diversă. Periodicitatea este de la 14 la 36 de zile, la 70% dintre pacienți - 21 de zile. Neutropenia Episoade, în general, ultima de la 3 la 10 zile, după care numărul de neutrofile revine la performanțe normale sau subnormal. În timpul neutropeniei, crește numărul de monocite. Pacientii pe fondul febrei febrile apar leziuni infecțioase și inflamatorii ale pielii, tesuturilor profunde, limfadenita, abces. Dezvolta leziuni ulcerative severe de stomatită aftoznyi parodontale, glosita, gingivita. De asemenea, sunt implicate diverse departamente ale tractului respirator, otită repetată. Printre importante etiologice găsite: piogeni patogeni floră infecții oportuniste, ciuperci, cea mai mare amenințare la viață este bacteriemie anaerobă cauzată de Clostridium spp, este cauza enterocolitei distructive, peritonite ..

Tratamentul neutropeniei ciclice

Majoritatea cazurilor de neutropenie ciclică răspund terapiei G-CSF, administrată la o doză de 2-3 mcg / kg zilnic sau în fiecare zi (la unii pacienți, de două ori pe săptămână). Administrarea G-CSF nu afectează ciclicitatea bolii, dar poate reduce durata episoadelor de neutralizare și severitatea neutropeniei.

Spre deosebire de pacienții cu neutropenie congenitală severă, nu sa observat nici o transformare a bolii în AML.

În plus față de formele descrise de neutropenie severă congenitală, există un număr mare de sindroame congenitale, una dintre manifestările cărora este neutropenia.

Sindroame congenitale individuale însoțite de neutropenie

Sindromul	Tipul de moștenire	Genă	Imagine clinică
Sindromul ganglionar IgM (HIGM1)	HS	Gр39	Imunodeficiența combinată, neutropenia cu severitate variabilă (formele ciclice sunt oochiste)
Dnaenogeneza reticulară		Necunoscut	Imunodeficiență combinată, neutropenie, anemie
Sindromul WHIM	AP	CXCR4	Hipogamaglobulinemia, neutropenia, negi, infecții bacteriene repetate
Sindromul Chediak-Higashi (Chiidiak-Higashi)	AP	LIGHT	Neutropenia, albinismul, granulele citoplasme gigantice, infiltrarea limfohistiocitară, trombocitopagia, funcția anormală a celulelor NK
Sindromul Schwamman-Damond (Weakman - Diamond)	AP		Neurotropie, anemie aplastică, anomalii scheletice, retard de creștere, insuficiență pancreatică
Sindromul lui Bart (Barlh)	HS	TAZ	Neutropenia, adesea ciclică, cardiomiopatie, aminididurie
Sindromul Cohen dismorfic	AP	COH1	Neutropenie. Retard mintal,

[1], [2], [3], [4], [5], [6]