Leucemia la copii

Leucemia infantilă este un termen general pentru tumorile maligne care provin din celulele hematopoietice, care reprezintă aproximativ 1/3 din totalul morbidității oncologice la copii. Morbiditatea oncologică (leucemie, limfoame și tumori solide) în Ucraina este de aproximativ 15 cazuri pe an la 10.000 de copii și adolescenți, ceea ce în cifre absolute reprezintă peste 15.000 de copii diagnosticați noi cu boala pe an.

Incidența leucemiei în diferite regiuni variază de la 4 la 5 la 100.000 de copii sub 15 ani, cu un vârf la vârsta de 3,5-4 ani. 75% dintre pacienți sunt copii cu leucemie limfoblastică acută (LLA); 15-20% - cu leucemie acută non-limfoblastică (LAN); 1-3% - cu leucemie mieloidă cronică (LMC); restul - cu variante neidentificabile de leucemie acută (LA).

Leucemia acută este un grup eterogen de boli tumorale ale sistemului sanguin (hemoblastoze), în care afectarea primară a măduvei osoase are loc de către celulele tumorale de origine hematopoietică, cu suprimarea hematopoiezei normale și infiltrarea diferitelor țesuturi și organe de către celulele tumorale.

Prima descriere a unui pacient cu leucemie a fost făcută de medicul francez Alfred Velpeau, care în 1827 a tratat un florar în vârstă de 63 de ani cu slăbiciune severă, febră, hepatosplenomegalie și calculi la nivelul tractului urinar. Velpeau a observat asemănarea sângelui acestui pacient cu fulgii de ovăz lichidi și a sugerat că boala era asociată cu niște „globule albe”. Termenul „leucemie” (tradus din greacă - „sânge alb”) a fost introdus în circulația științifică în 1856 de către patologul german Rudolf Virchow. Întrucât Virchow nu a putut explica cauza creșterii bruște a numărului de globule albe (leucocite), el a enunțat pur și simplu imaginea pe care a văzut-o în sângele periferic. După ce în anii 1920 au fost obținute unele date despre patogeneza bolii, oamenii de știință sovietici (Ellerman, Kassirsky) au propus noi termeni pentru a descrie boala - „leucemie” și „hemoblastoză”, care, în opinia lor, corespundeau mai bine esenței bolii, deoarece leucemia nu apare la toți pacienții, iar boala în sine este asociată nu cu sângele, ci cu măduva osoasă. În alte limbi europene, termenul tradițional, virchowian, „leucemie” este încă păstrat.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Epidemiologia leucemiei la copii

Incidența leucemiei acute în copilărie este de 2-5 cazuri la 100.000 de copii pe an. Leucemia limfoblastică acută (LLA) apare în 75-85% din cazurile de leucemie la copii, fiind cea mai frecventă boală oncologică din copilărie. LLA apare cel mai frecvent la copiii cu vârsta cuprinsă între 2 și 5 ani. Băieții sunt puțin mai predispuși la îmbolnăvire decât fetele (1,3:1).

Leucemia acută nonlimfoblastică (ANLL) apare cu o frecvență de 0,6-0,8 cazuri la 100.000 de copii și reprezintă 18-20% din totalul leucemiei la copii. La adulți, ANLL este cea mai frecventă formă de leucemie, reprezentând 70% din cazuri. Vârsta medie a celor afectați este de 60 de ani. La copii, ANLL este mai frecventă în primii ani de viață, mai des la băieți.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Cauzele leucemiei la copii

Se știe că leucemia acută este o boală „clonală”. O mutație care apare într-o celulă hematopoietică duce la eșecul diferențierii acesteia în stadiul formelor cele mai imature (așa-numitele blaști) cu proliferarea lor ulterioară. În acest caz, se formează o tumoră malignă, care înlocuiește măduva osoasă și împiedică hematopoieza normală. Celulele tumorale (blastii) părăsesc măduva osoasă în sânge și se răspândesc în tot corpul odată cu fluxul acesteia, provocând infiltrarea leucemică a diferitelor țesuturi și organe. Pătrunderea blastilor prin bariera hematoencefalică cu infiltrarea ulterioară a membranelor și a materiei cerebrale de către celulele blastice se numește neuroleucemie.

Toate celulele tumorale au caracteristici biochimice, morfologice și imunologice comune, ceea ce dovedește originea lor comună dintr-o singură celulă mutată. Principala întrebare este care sunt cauzele acestei mutații somatice, precum și incapacitatea sistemelor de apărare ale organismului de a rezista procesului tumoral.

În marea majoritate a cazurilor, este imposibil să se găsească vreun factor etiologic în boală la un anumit pacient. Doar câțiva factori de risc pot fi discutați în mod fiabil. Se știe că incidența LLA la copii a crescut brusc în Japonia după bombardamentele de la Hiroshima și Nagasaki. Cu toate acestea, în prezent nu există dovezi ale efectului dozelor mici de radiații (de exemplu, razele X) asupra dezvoltării leucemiei acute. Utilizarea radioterapiei, chimioterapiei, în special a unor medicamente precum etopozida, tenipozida, ciclofosfamida (ciclofosfamida), clorhidratul de procarbazină (procarbazină) pentru tratamentul oricărei boli oncologice duce la dezvoltarea leucemiei acute (de obicei LLA) la unii pacienți după 2-9 ani, care are proprietăți speciale. Acest fapt a făcut posibilă distingerea LLA secundară ca o variantă separată a leucemiei acute conform clasificării moderne.

LAL cu celule B este asociată cu infecția cauzată de virusul Epstein-Barr. Rolul altor virusuri, în special al retrovirusurilor care cauzează leucemie la animalele de laborator și sunt, de asemenea, responsabile de dezvoltarea leucemiei T la adulți, în geneza leucemiei acute la copii nu a fost dovedit.

Leucemia acută apare semnificativ mai des la persoanele care suferă de anumite boli genetice. Acestea sunt, în primul rând, boli de reparare a ADN-ului, cum ar fi anemia Fanconi, sindromul Bloom, sindromul Nijmegen și altele. În imunodeficiențele primare (ataxie-telangiectasie Louis-Barr, agamaglobulinemie legată de cromozomul X, imunodeficiență combinată severă etc.), imunitatea antitumorală are de suferit în primul rând, ceea ce duce la dezvoltarea de neoplasme maligne. Leucemia acută apare, de asemenea, mai des decât media în populație la copiii cu alte boli genetice, cum ar fi sindromul Down.

Ce cauzează leucemia la un copil?

Simptomele leucemiei la un copil

Simptomele clinice ale leucemiei acute la copii sunt foarte variabile și constau în simptome care apar ca urmare a înlocuirii tumorale a măduvei osoase (și a încetării hematopoiezei normale), precum și simptome de infiltrare a organelor și țesuturilor de către blaști (celule tumorale). La evaluarea stării clinice a pacientului, se disting următoarele sindroame.

Sindrom anemic: slăbiciune generală, oboseală rapidă, piele palidă, suflu sistolic în apexul inimii, ca o consecință a anemiei asociate cu formarea insuficientă de globule roșii în măduva osoasă. Aceasta duce la dezvoltarea hipoxiei hemice.

Sindromul hemoragic, care apare în funcție de tipul de sângerare microcirculatorie (peteșial-pătat). Manifestările sale variază în severitate: de la peteșii mici și echimoze pe piele și mucoase până la hemoragii subcutanate mari, sângerări severe de la nivelul mucoaselor (nazală, gastrointestinală, renală, uterină). Principalele caracteristici ale hemoragiilor sunt asimetria leziunii, legătura cu agentul dăunător prin locul și momentul apariției. Cauza sângerării în leucemie este trombocitopenia asociată cu dispariția sau suprimarea megacariocitelor și producția insuficientă de trombocite în măduva osoasă, care este complet înlocuită de celulele tumorale.

Sindromul hiperplazic: mărirea ficatului și a splinei (hepatosplenomegalie), a ganglionilor limfatici (limfadenopatie), apariția infiltratelor leucemice pe piele (leucemide), în diverse țesuturi și organe (cloroame sau - un termen mai modern - sarcoame mieloide). Durerea osoasă este un simptom frecvent asociat cu infiltrarea blastică a măduvei osoase, osteoporoza și întinderea periostului. Ganglionii limfatici măriți sunt de obicei nedureroși, denși, „reci”, necontopiți cu țesuturile înconjurătoare. La palparea ficatului și a splinei se determină o margine pietroasă, putând exista durere din cauza întinderii capsulei organului.

Bolile infecțioase frecvente apar din cauza unei perturbări a producției de leucocite de către măduva osoasă. În acest caz, copilul se îmbolnăvește de infecții bacteriene, fungice și virale severe, fără nicio cauză aparentă pentru cei dragi. Prezența mai multor focare infecțioase în zone independente este tipică (de exemplu, pneumonie și furunculoză, otită și furunculoză).

Intoxicație tumorală: creșteri nemotivate ale temperaturii corporale fără focare vizibile de infecție, pierderea poftei de mâncare, pierderea în greutate, astenie a sistemului nervos central.

Simptomele neurologice ale leucemiei la copii pot indica răspândirea procesului leucemic la sistemul nervos central (neuroleucemie). Tabloul clinic depinde de localizarea procesului; leziunea poate fi adesea complet asimptomatică. Cele mai caracteristice semne clinice sunt durerile de cap, amețelile, creșterea poftei de mâncare cu creștere în greutate. Pot exista dureri în mușchii extremităților, crampe, vărsături, rigiditate a mușchilor occipitali, simptome Kerning și Brudzinsky, simptome focale.

Pe lângă semnele descrise, caracteristice tuturor tipurilor de leucemie acută în general, diversele sale variante au și propriile caracteristici clinice, care, totuși, nu contrazic semnele generale ale bolii.

Limfadenopatia generalizată este mai tipică pentru diverse variante de LAL, precum și pentru variantele M4 și M5 de LAM. În LAL liniară T, există leziuni mai frecvente ale organelor limfoide ale mediastinului (timus și ganglioni limfatici), a căror complicație este obstrucția tractului respirator, sindromul de compresie a venei cave superioare (umflarea jumătății superioare a corpului). LAL liniară B matură se caracterizează prin creșterea rapidă a masei tumorale, iar sindromul hiperplazic se manifestă mai des printr-o creștere a țesutului limfoid în zona capului și gâtului.

În varianta M2 a LAP, cloroamele apar mai des decât în alte tipuri de leucemie. În variantele M4 și M5 ale LAP, se observă mai des hiperplazia gingivală. În leucemia promielocitară acută (leucemie t(15; 17) sau M3 conform FAB), apare sindromul hemoragic sever, asociat în principal cu coagulopatie și, prin urmare, însoțit de o sângerare de tip hematom. Manifestările sindromului de coagulare intravasculară diseminată pot începe, de asemenea, odată cu manifestarea bolii în varianta M4 a LAP. Varianta M4 se caracterizează printr-o prezență mai frecventă a afectării inițiale a sistemului nervos central - neuroleucemie. Artralgia, serozita și anemia hemolitică sunt caracteristice leucemiei eritroblastice în tabloul clinic. Varianta megacarioblastică a ONLL se caracterizează prin mielofibroză și osteoscleroză, ceea ce complică foarte mult biopsia puncției medulare și face problematică interpretarea examenului morfologic al puncției.

Simptomele leucemiei la copii

Clasificarea leucemiei

Încă din 1889, Ebstein a sugerat polimorfismul leucemiei și a propus împărțirea acesteia în acută și cronică, iar Naegeli în 1900 în limfoidă și mieloidă. Odată cu aprofundarea cunoștințelor despre natura bolii, apariția unor noi metode de examinare a pacienților și compararea rezultatelor tratamentului, care anterior păreau a fi varietăți similare ale aceleiași forme de leucemie, devine din ce în ce mai clar cât de mare și eterogen este un grup de boli ascuns sub denumirea de „leucemie”.

Clasificarea franco-americană-britanică (FAB), propusă în 1976, este încă general acceptată în lume. Aceasta prevede împărțirea leucemiilor acute în funcție de caracteristicile morfologice ale celulelor tumorale. Se disting leucemia limfoblastică acută și leucemia non-limfoblastică acută.

Leucemia limfoblastică acută (LLA).

• L1 - LAL cu morfologie limfoblastică mică.
• L2 - LAL cu morfologie limfoblastică polimorfă mare.
• L3 - LAL cu morfologia limfoblastelor polimorfice mari cu vacuole.

Leucemie acută nonlimfoblastică (ANLL).

• M0 - leucemie nediferențiată.
• Ml - leucemie mieloblastică fără maturare.
• M2 - leucemie mieloblastică cu maturare.
• M3 - leucemie promielocitară.
• M4 - leucemie mielomonocitară și leucemie mielomonocitară cu eozinofilie (M4eo).
• M5 - leucemie monoblastică (M5a) și leucemie monocitară (M5b).
• MB - eritromieloză.
• M7 - leucemie megacarioblastică.

Din păcate, s-a dovedit că caracteristicile morfologice ale celulelor tumorale nu ne oferă informații complete despre varietăți, prognosticul așteptat și nu ne permit întotdeauna să navigăm în alegerea tacticilor de tratament pentru un anumit pacient. Prin urmare, în 2001, Organizația Mondială a Sănătății (OMS) a propus o nouă clasificare a leucemiei acute, care trebuia să împace clinicienii și morfologii. Leucemia acută non-limfoblastică (ANLL).

ONLL cu anomalii genetice caracteristice:

• ONLL cu translocarea cromozomului 8 pe cromozomul 21, rezultând formarea genei AML1/ETO (t(8;21) (q22;22) AML1/ETO);
• ONLL cu inversiune sau translocație a cromozomului 16 (inv 16(p13q22) sau t(16; 16)(p13;q22) CBFp/MYHll);
• ONLL cu translocarea cromozomului 15 pe cromozomul 17 a(15;17)(r22;r12) PMb/rAra);
• ONLL cu diverse anomalii ale cromozomului 11 (11 r23).
• ONLL cu displazie multiliniară:
• ONLL pe fondul bolii preleucemice (sindrom mielodisplazic sau boală mieloproliferativă);
• ONLL fără boală preleucemică dovedită, dar cu displazie a cel puțin 50% din celule, prezentând semne ale mai multor linii de diferențiere mieloidă.
• ANLL asociată terapiei este ANLL secundară. Acest tip se dezvoltă la pacienții care au primit anterior chimioterapie pentru o altă boală oncologică.
• ONLL, care nu este inclusă în cele trei grupe anterioare, este clasificată conform criteriilor morfologice ale clasificării RAV, unde se disting 8 subtipuri. În acest grup se disting variantele care apar separat (extrem de rar) în copilărie:
  • leucemie bazofilă acută;
  • panmieloză acută cu mielofibroză;
  • sarcom mieloid.

Separat se distinge leucemia acută bifenotipică, în care celulele tumorale poartă semne morfologice, citochimice, imunologice ale liniilor de diferențiere mieloidă și limfoidă sau simultan semne liniare B și T. În acest grup de leucemii acute sunt incluse și așa-numitele variante biliniare, când tumora este formată din mai multe clone independente de celule blastice.

Leucemia limfoblastică acută (LLA) este împărțită în variante în funcție de caracteristicile imunologice ale limfoblastelor care răspund la eșecul în diferite stadii de diferențiere în limfocite T sau B.

Opțiuni T-liniare:

• pro-T;
• pre-T;
• T matur.

Opțiuni B-liniare:

• pro-B;
• pre-pre-B (sau general);
• pre-B;

F este o variantă matură de celule B care are morfologie de celule b3 conform FAB.

În plus, se distinge LAL cu anomalii genetice caracteristice.

• LAL cu cromozomul Philadelphia t(9;22)(q34;ql 1) BCR/ABL.
• LAL cu translocație t(4;l1)(q21;q23) MLL/AF4.
• LAL cu translocație t(12;21) TEL/AM L.

Clasificarea OMS permite identificarea mai precisă a diferitelor grupe terapeutice și determinarea prognosticului bolii. Variantele de ONLL cu t(8;21), t(15;17), inv 16 și variantele morfologice aproximativ corespondente conform FAB (M2, M3, M4eo) se caracterizează printr-un prognostic relativ favorabil în timpul polichimioterapiei. În același timp, variantele de ONLL cu llq23 MLL, ONLL secundară, ONLL cu displazie multiliniară se caracterizează printr-un prognostic extrem de slab, în ciuda chimioterapiei efectuate conform protocoalelor moderne.

În LLA, prognosticul cel mai puțin favorabil se observă în cazurile de LLA cu cromozomul Philadelphia și LLA infantilă t(4;11), care apare în primul an de viață. În același timp, LLA t(12;21) și variantele hiperdiploide, în care numărul de cromozomi din celulele tumorale este crescut, răspund relativ bine la tratament.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Cum să recunoști leucemia la copii?

Diagnosticul se bazează pe tabloul clinic caracteristic, datele anamnestice și testele de laborator. Dacă se suspectează leucemie acută, este necesară efectuarea unei hemoleucograme complete cu calcularea obligatorie a leucocitelor. Principalele caracteristici ale hemoleucogramei complete pentru leucemia acută vor fi, de asemenea, semne care indică depresia hematopoiezei normale - anemie, trombocitopenie, agranulocitoză (scăderea nivelului de hemoglobină, eritrocite, trombocite și neutrofile). La calcularea leucocitelor, este caracteristică hiatul leucemic - apariția precursorilor granulocitari timpurii (blaste, mieloblaste, promielocite), care în mod normal absenți în sângele periferic, și a neutrofilelor segmentate mature în absența precursorilor tardivi, care pot fi prezenți într-o reacție leucemoidă (neutrofile în bandă, metamielocite). Apariția celulelor blastice în formula leucocitară în prezența anemiei, trombocitopeniei și agranulocitozei face ca diagnosticul de leucemie acută să fie evident deja în timpul unui test de sânge general, însă, pentru a confirma diagnosticul și a determina tipul de leucemie acută, este necesară o biopsie a măduvei osoase.

Examinarea măduvei osoase se efectuează de obicei printr-o biopsie punctiformă a spinei iliace anterioare sau posterioare superioare. Uneori se efectuează o puncție a treimii superioare a sternului (puncție sternală), iar la copii în primele săptămâni de viață - o puncție a calcaneului sau a tuberozității tibiale. Aceasta produce măduvă osoasă roșie lichidă, care este supusă unor teste morfologice, citochimice, imunologice și genetice pentru a stabili tipul de leucemie acută. La efectuarea unei biopsii, trebuie utilizat întotdeauna principiul testării de referință (efectuarea unor analize similare în laboratoare diferite, independente).

Examinarea morfologică (citologică) a măduvei osoase este o numărare a numărului de celule hematopoietice (mielocariocite) cu colorare standard. Mielograma este rezultatul acestei numărări, ea prezintă procentul populațiilor de celule din măduva osoasă. Criteriul pentru diagnosticul leucemiei acute este peste 30% celule leucemice (blastice) (criteriul OMS - peste 20%). Examinarea morfologică determină, de asemenea, caracteristicile structurale ale celulelor blastice, care, împreună cu caracteristicile lor citochimice, stau la baza clasificării RAB a leucemiei.

Examinarea citochimică se bazează pe detectarea diferitelor linii de diferențiere a celulelor blastice prin evaluarea prezenței diferiților markeri biochimici (în principal enzime) în acestea. Activitatea crescută a mieloperoxidazei (MPO) este specifică liniei de diferențiere mieloide, granulocitare. Limfoblastele și megacarioblastele sunt întotdeauna MP O-negative. Monoblastele pot fi fie MPO-pozitive, fie negative. Reacția la lipide cu negru de Sudan este mai puțin specifică, de obicei pozitivă în aceleași celule ca și MPO. În cazuri rare, se observă limfoblaste sudan-pozitive. Astfel, variantele MPO- și sudan-pozitive ale leucemiei includ variantele M1, M2, M3 și M4 conform FAB. Markerul seriei de diferențiere monocitară și megacariocitară este esteraza nespecifică (alfa-naftilesterază) inhibată de fluorura de sodiu, adică variantele M4, M5 și M7 conform FAB pot fi considerate NE-NaP-pozitive. Colorația cu glicogen (reacția PAS) este utilizată pentru diagnosticul diferențial între LLA și LLA. În limfoblaste, reacția PAS apare sub formă de granule, în timp ce în celulele de origine mieloidă se observă o colorare difuză a citoplasmei. Există și alte teste citochimice, dar această metodă nu permite determinarea tuturor tipurilor de leucemie acută, distinse prin clasificarea OMS. Principalul său domeniu de aplicare este leucemia mieloidă. În fiecare caz specific, diagnosticul diferitelor tipuri de leucemie acută poate fi pus numai pe baza tuturor metodelor de cercetare (morfologice, citochimice, imunologice, genetice).

Testarea imunologică este de mare importanță, în primul rând, pentru determinarea variantelor de LAL, precum și pentru diagnosticul diferențial cu variantele de LAM. Metoda se bazează pe determinarea markerilor membranari și citoplasmatici ai celulelor leucemice din diferite linii de diferențiere și stadii de maturitate, utilizând anticorpi monoclonali marcați. Setul de markeri ai celulelor tumorale determinați folosind această metodă se numește imunofenotip. În ultimii ani, metoda citometriei în flux a devenit cea mai utilizată pentru evaluarea rezultatelor imunofenotipării, permițând numărarea automată a numărului de elemente celulare marcate și, astfel, obținerea unei concluzii finale în ziua puncției de măduvă osoasă. Sistemul internațional de clustere de diferențiere (CD) a antigenelor leucocitare este utilizat pentru a evalua imunofenotipul celulelor blastice. Pentru diagnosticul LAL, este important să se determine așa-numiții markeri timpurii prezenți pe limfoblastele nediferențiate (CD34, CD10) și antigenii liniilor de diferențiere a celulelor B (CD19, CD20, CD22) și a celulelor T (CD3, CD5, CD7, CD4, CD8). Pe baza imunofenotipului, se poate pune un diagnostic final al variantei ALL în conformitate cu clasificarea modernă. În cazul ANLL, este necesară determinarea antigenelor celulelor stem sanguine (CD34), mieloblastelor și monoblastelor (CD 13, CD33), megacarioblastelor (CD61), eritroblastelor (glicoforina A) și a altor markeri prezenți pe celulele diferitelor linii de diferențiere în diferite stadii de maturitate.

Testarea genetică implică de obicei căutarea celor mai caracteristice și frecvente anomalii genetice necesare pentru stabilirea unui diagnostic precis conform clasificării OMS. În acest scop, se utilizează testarea genetică moleculară, care se bazează pe principiul reacției în lanț a polimerazei (PCR). Se caută mutații specifice (gene himerice). PCR permite nu numai diagnosticarea diferitelor tipuri de leucemie, ci și evaluarea rezultatelor tratamentului, așa-numita boală reziduală minimă (MRD), într-o situație în care o populație de celule blastice care nu sunt distingibile în timpul testării morfologice rămâne în măduva osoasă. În unele cazuri, se utilizează testarea citogenetică standard (cariotipizare), care permite evaluarea întregului set de cromozomi. Este indispensabilă pentru diagnosticarea modificărilor numărului de cromozomi, precum și pentru căutarea aberațiilor rare. În plus, se utilizează metoda hibridizării fluorescente in situ (FISH), care permite detectarea genelor himerice cu o precizie ridicată folosind sonde ADN, folosind, de exemplu, preparate citologice gata preparate din măduvă osoasă.

Pentru a detecta leziunile sistemului nervos central (neuroleucemie), este necesară și examinarea lichidului cefalorahidian; pentru aceasta, se efectuează o puncție lombară. Se determină nivelul de proteine și glucoză și se efectuează un examen citologic al sedimentului (citoză). Detectarea a 5 sau mai multe celule blastice pe microlitru este diagnostică. În prezența simptomelor neurologice caracteristice și în absența unui număr diagnostic de celule tumorale în lichidul cefalorahidian, se efectuează o imagistică computerizată sau prin rezonanță magnetică a capului pentru a diagnostica neuroleucemia.

Pentru a diagnostica neuroleucemia, este necesar să se solicite ajutorul unor specialiști (neurologi și oftalmologi). În acest sens, examinarea fundului de ochi este de o importanță fundamentală. În mod caracteristic, diferențele de culoare ale arterelor și venelor dispar. Venele sunt dilatate, tortuoase, pline de sânge, fluxul sanguin lent în ele seamănă cu turnarea nisipului într-o clepsidră. Pereții venelor din secțiunile periferice sunt acoperiți cu un „manșon” albicios, reprezentând acumulări paravasale de blastici. Uneori se găsesc noduli albicioși înconjurați de o margine roșiatică. Se observă adesea opacifierea retinei, extinderea limitelor discului nervului optic. Uneori se pot observa hemoragii și dezlipirea de retină rezultată.

Ecografia (US) a cavității abdominale și a spațiului retroperitoneal se efectuează la toți pacienții cu suspiciune de leucemie acută. Aceasta permite identificarea leziunilor leucemice focale ale organelor parenchimatoase, a ganglionilor limfatici măriți și a formării de clorome în țesutul visceral. Ecografia testiculelor la băieți este de mare importanță pentru diagnosticarea leziunilor acestora, deoarece acestea pot deveni adesea o sursă de recidivă în viitor.

Radiografia toracică este utilizată pentru a diagnostica leziunile plămânilor și organelor limfoide ale mediastinului.

Leucemia acută la copii este o boală sistemică severă, care afectează toate organele și sistemele corpului într-un fel sau altul. Prin urmare, pentru a diagnostica aceste leziuni, toți pacienții sunt supuși unui test biochimic de sânge cu determinarea obligatorie a azotului rezidual (acid uric, uree, creatinină), a activității enzimelor hepatice și pancreatice (ALT, AST, g-GTP, fosfatază alcalină, LDH, amilază), a concentrației totale de proteine, a bilirubinei directe și indirecte, a electroliților, a indicatorilor de răspuns de fază acută (proteina C reactivă, seromucoid). De importanță primordială este determinarea indicatorilor de degradare celulară (concentrația de potasiu, acid uric, activitatea LDH), care pot indica prezența unei complicații atât de formidabile precum sindromul acut de liză tumorală, care necesită tratament imediat.

Pentru a determina afecțiunile sistemice severe, se evaluează, de asemenea, starea mușchiului cardiac (electrocardiografie, ecocardiografie), sistemul de hemostază (coagulogramă) și sistemul urinar (analiză generală de urină). Se efectuează studii ale nivelurilor serice de imunoglobuline, teste serologice pentru o serie de infecții asociate transfuziilor (HIV, sifilis, hepatită, SMU), precum și infecții oportuniste (micoplasma, chlamydia, virusuri herpetice, varicelă, Epstein-Barr).

Diagnostic diferențial

Diagnosticul diferențial se efectuează, în primul rând, cu așa-numitele reacții leucemoide, în care apar modificări în analiza generală a sângelui (se detectează celule precursoare, leucocite atipice, anemie), putând exista și hepatosplenomegalie, limfadenopatie. Aceste modificări sunt manifestări reactive ale bolii (cel mai adesea un proces infecțios).

Mononucleoza infecțioasă este o boală cauzată de virusul Epstein-Barr. Se caracterizează prin febră, hepatosplenomegalie, limfadenopatie generalizată, celule mononucleare atipice în analizele de sânge generale, anemie și trombocitopenie.

Citomegalovirusul generalizat și alte infecții cauzate de agenți patogeni oportuniști pot apărea cu simptome similare, ceea ce este tipic în special pentru copiii mici. La copiii mai mari, trebuie adesea făcut diagnosticul diferențial cu tuberculoza.

În procesele septice severe, în analiza generală de sânge pot apărea anemie, trombocitopenie, leucocitoză cu apariția de celule precursoare, până la blasturi.

În cazul unei serii de boli sistemice ale țesutului conjunctiv, în principal lupusul eritematos sistemic și paniculita, pancitopenia poate apărea în combinație cu febră, hepatosplenomegalie și erupții hemoragice.

Alte boli sistemice ale sângelui sunt anemia aplastică, leucemia mieloidă cronică în stadiul de criză blastică etc. Pancitopenia poate însoți anemia megaloblastică severă cu deficit de vitamina B12 și de folat. Manifestări similare ale sindromului hemoragic și trombocitopeniei apar și în purpura trombocitopenică idiopatică, uneori împreună cu anemia posthemoragică și limfadenopatie (de origine infecțioasă reactivă). Pancitopenia poate însoți evoluția crizei aplastice, iar anemia și leucocitoza cu apariția precursorilor timpurii - evoluția crizei hemolitice în diverse anemii hemolitice.

Pancitopenia cu detectarea celulelor blastice în măduva osoasă poate apărea cu metastaze ale tumorilor solide.

Particularitatea modificărilor reactive în testul general de sânge este absența unui hiatus leucemic caracteristic leucemiei acute, celulele precursoare având o morfologie diferită de cea tumorală. O anamneză detaliată, numirea unor studii suplimentare, în principal serologice, pot fi de mare ajutor în efectuarea unui diagnostic diferențial. În toate cazurile dubioase, se recomandă efectuarea unei biopsii puncționale a măduvei osoase. Trebuie reținut faptul că detectarea unei boli infecțioase nu exclude diagnosticul de leucemie acută, ci, dimpotrivă, poate fi unul dintre simptomele care permit suspectarea acesteia.

Diagnosticul leucemiei la un copil

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Tratamentul leucemiei la copii

Tratamentul leucemiei acute la copii trebuie efectuat numai într-un spital specializat, unde există capacitățile tehnice necesare: facilități de laborator, o unitate sau secție de terapie intensivă, echipamente pentru transfuzii de sânge, personal instruit și calificat.

Baza tratamentului leucemiei acute la copii este polichimioterapia, care, ca și în cazurile de tratament al altor boli oncologice, este prescrisă de protocolul de tratament. Protocolul este un set de reguli care reflectă momentul, dozele, metoda și condițiile de administrare a unui anumit medicament chimioterapeutic, definește o listă de studii obligatorii atât pentru diagnosticul primar, cât și pentru evaluarea eficacității terapiei, monitorizând așa-numita boală reziduală minimă. Protocolul definește, de asemenea, momentul și condițiile de observare dispensară. În funcție de frecvența apariției în populație a unei anumite forme de boală oncologică, există protocoale internaționale și naționale care unesc rețele întregi de clinici hematologice. Una dintre aceste clinici își asumă responsabilitatea pentru centrul de cercetare pentru o anumită formă nozologică de boală oncologică și se ocupă de colectarea, prelucrarea științifică și statistică a informațiilor privind tratamentul fiecărui pacient specific, oferă asistență consultativă, revizuirea de referință a testelor de diagnostic, elaborează o actualizare a protocolului pe baza experienței empirice acumulate și a dezvoltărilor fundamentale moderne. O altă funcție importantă a centrului de cercetare este randomizarea pacienților. Pacienții cu diagnostic și stare clinică similară primesc tratamente diferite în diferite etape ale terapiei. Rezultatele tratamentului grupurilor rezultate sunt comparate, iar datele obținute sunt utilizate pentru îmbunătățirea protocolului.

Abordarea modernă include tratamentul specific al diferitelor variante de leucemie acută la copii, împărțindu-le după o serie de simptome în diferite grupuri terapeutice, în funcție de factorii de risc. Diferite clinici utilizează protocoale diferite pentru tratamentul diferitelor forme de leucemie acută. Combinațiile de medicamente chimioterapice, dozele și metodele de administrare a acestora diferă. În diferite etape ale terapiei pentru LLA, se utilizează de obicei glucocorticoizi (prednisolon, dexametazonă, metilprednisolon), alcaloizi (vincristină), antracicline (daunorubicină), enzime (beta-asparaginază), antimetaboliți (metotrexat, mercaptopurină, tioguanină, citarabină), agenți alchilanți (ciclofosfamidă, ifosfamidă) etc. Pentru tratamentul LMA, se utilizează în principal antracicline (daunorubicină, idarubicină, mitoxantronă), antimetaboliți (citarabină, purinethol), alcaloizi (etopozidă) etc.

Principiile clasice ale polichimioterapiei pentru leucemia acută la copii sunt implementarea terapiei pas cu pas: inducerea remisiunii, consolidarea, terapia de întreținere, prevenirea sau tratamentul complicațiilor (de exemplu, neuroleucemia).

Scopul principal al inducției este de a obține remisiunea clinică și hematologică - dispariția simptomelor clinice ale bolii și a celulelor blastice din măduva osoasă (mai puțin de 5% în mielogramă).

Următoarea etapă este consolidarea, în timpul căreia se utilizează de obicei alte combinații de medicamente chimioterapice, menite să combată manifestările minime ale bolii (masă tumorală reziduală în măduva osoasă, care nu poate fi detectată prin examen citologic de rutină și necesită utilizarea metodelor genetice moleculare). Dispariția bolii reziduale minime caracterizează remisiunea moleculară.

Terapia de întreținere implică utilizarea pe termen lung a unor doze mici de medicamente chimioterapice utilizate pentru a preveni recăderile precoce ale bolii. În prezent, terapia de întreținere nu este utilizată pentru toate tipurile de leucemie acută.

Tratamentul neuroleucemiei este o sarcină dificilă, deoarece medicamentele chimioterapice, atunci când sunt administrate oral sau parenteral, penetrează slab bariera hematoencefalică. La pacienții fără leziuni ale sistemului nervos central, este necesară efectuarea profilaxiei neuroleucemiei, care constă în administrarea intratecală regulată a medicamentelor chimioterapice în timpul puncțiilor lombare și iradierii craniene profilactice. Administrarea intratecală a medicamentelor chimioterapice urmată de iradiere este, de asemenea, utilizată pentru tratarea neuroleucemiei. Cu toate acestea, în acest caz, este instalat un rezervor special Ommaya, care permite administrarea medicamentelor chimioterapice în sistemul nervos central (direct în ventriculele creierului) cu o frecvență mai mare.

În ultimii ani, o atenție deosebită s-a acordat includerii unor medicamente alternative, cum ar fi agenții de diferențiere și anticorpii monoclonali, în protocoalele de tratament, alături de chimioterapie. Pentru tratamentul leucemiei promielocitare acute [APML 1(15;17)], alături de chimioterapie, se utilizează un derivat al vitaminei A, tretinoina (ATRA). Aceasta nu are efect citostatic, adică nu distruge celulele tumorale, dar le permite să se maturizeze, să se diferențieze și ulterior să sufere apoptoză, ca toate celulele non-tumorale din organism. Utilizarea tretinoinei în tratamentul APML 1(15;17) a făcut posibilă atingerea unei rate de supraviețuire fără precedent pentru leucemia mieloidă - 85% la acest grup de pacienți.

În plus, anticorpii monoclonali anti-CD20 (rituximab) sunt utilizați în prezent pentru a trata leucoencefalopatia leucocitară cu celule mature (LLA-B), permițând fixarea celulelor tumorale pentru a potența efectul medicamentelor chimioterapice asupra lor. Alți agenți de diferențiere sunt dezvoltați în stadiul de studiu clinic - inhibitori ai tirozin kinazei (mesilat de imatinib), inhibitori ai histon acetilazei (depakină), anticorpi monoclonali - anti-CD33 (gemtuzumab), anti-CD52 (alemtuzumab), interleukine și mulți alții.

Una dintre principalele domenii de dezvoltare a protocoalelor terapeutice este dezvoltarea metodelor de evaluare a așa-numitei boli reziduale minime (BRM) - o afecțiune în care rămâne o populație mică de celule tumorale, nedetectabilă prin microscopie optică. În această situație, prezența blaștilor poate fi determinată doar folosind metode moleculare. Tocmai combaterea BRM vizează toată terapia după finalizarea primei etape - inducerea remisiunii. Standardizarea metodelor de evaluare a BRM permite o nouă identificare a grupurilor de risc ale pacienților aflați deja în etapele ulterioare ale polichimioterapiei și o prevenire mai eficientă a recidivei bolii.

Transplantul alogen de celule stem hematopoietice (HSCT) (măduvă osoasă, celule stem din sângele periferic, sânge din cordonul ombilical) este utilizat pentru a trata o serie de variante de leucemie acută, în principal recidive și pacienți primari din grupurile cu risc crescut. Indicațiile și caracteristicile metodei HSCT sunt, de asemenea, determinate în fiecare caz specific prin protocolul de tratament și depind de varianta de leucemie acută, grupul de risc, disponibilitatea unui donator înrudit și gradul de histocompatibilitate a transplantului. Principiul principal de acțiune este mieloablația (îndepărtarea radicală a măduvei osoase a receptorului care conține celule tumorale), precum și activarea imunității antitumorale pe baza fenomenului „grefă-contra-leucemie”.

Cum se tratează leucemia la copii?

Prognosticul leucemiei la copii

Leucemia acută la copii, ca și alte boli oncologice, fără tratament specific duce la un rezultat fatal în 100% din cazuri. Evaluând rezultatele terapiei moderne, se vorbește despre o rată de supraviețuire la cinci ani, care poate fi generală (excluzând apariția unei recidive) și fără evenimente (ținând cont de cazurile de dezvoltare a recidivei). Principalul factor care determină acești indicatori este biologia tumorii, în primul rând varianta sa genetică, precum și variantele morfologice, imunologice, așa cum s-a menționat mai sus. Un anumit rol îl joacă și starea clinică a pacientului la momentul diagnosticării. În acest caz, sunt importante cantitatea de leucocitoză din sângele periferic, prezența sau absența neuroleucemiei și vârsta pacientului. Pentru grupul general de pacienți cu LLA, supraviețuirea fără evenimente este de 70%, iar pentru pacienții cu ONLL - 50%.

Observația ambulatorie și recomandările sunt determinate în fiecare caz specific prin protocolul de tratament și depind de tipul de leucemie acută și de grupul de risc. Observația ambulatorie trebuie efectuată într-un centru hematologic specializat. Principiile sale principale: confirmarea remisiunii bolii, examinări regulate, analize generale de sânge și, dacă este indicat, monitorizarea bolii reziduale minime, a funcțiilor organelor interne și a stării sistemului nervos central.

Pacienții care au suferit transplant de celule stem hematopoietice (HSCT) sunt supuși unei monitorizări speciale. Acești pacienți necesită monitorizarea stării transplantului (testarea himerismului - prezența markerilor moleculari ai sistemului hematopoietic al donatorului), monitorizarea așa-numitei boli „grefă contra gazdă” și evaluarea stării infecțioase (în principal screening regulat pentru o serie de infecții virale).