Hormonul Parat în sânge

Concentrația de referință (normă) a hormonului paratiroidian în serul sanguin al adulților este de 8-24 ng/l (RIA, PTH N-terminal); molecula intactă de PTH - 10-65 ng/l.

Hormonul paratiroidian este un polipeptid format din 84 de reziduuri de aminoacizi, format și secretat de glandele paratiroide ca prohormon cu greutate moleculară mare. După ce părăsește celulele, prohormonul suferă proteoliză pentru a forma hormon paratiroidian. Producția, secreția și scindarea hidrolitică a hormonului paratiroidian sunt reglate de concentrația de calciu din sânge. Scăderea acestuia duce la stimularea sintezei și eliberării hormonului, iar o scădere provoacă efectul opus. Hormonul paratiroidian crește concentrația de calciu și fosfați din sânge. Hormonul paratiroidian acționează asupra osteoblastelor, provocând o demineralizare crescută a țesutului osos. Nu numai hormonul în sine este activ, ci și peptida sa amino-terminală (1-34 aminoacizi). Acesta se formează în timpul hidrolizei hormonului paratiroidian în hepatocite și rinichi, cu cât în cantități mai mari este, cu atât concentrația de calciu din sânge este mai mică. În osteoclaste, enzimele care distrug substanța intermediară osoasă sunt activate, iar în celulele tubulilor proximali ai rinichilor, reabsorbția inversă a fosfaților este inhibată. În intestin, absorbția calciului este îmbunătățită.

Calciul este unul dintre elementele esențiale din viața mamiferelor. Este implicat într-o serie de funcții extracelulare și intracelulare importante.

Concentrația de calciu extracelular și intracelular este strict reglată prin transportul țintit prin membrana celulară și membrana organitelor intracelulare. Un astfel de transport selectiv duce la o diferență uriașă în concentrațiile de calciu extracelular și intracelular (de peste 1000 de ori). O astfel de diferență semnificativă face ca calciul să fie un mesager intracelular convenabil. Astfel, în mușchii scheletici, o creștere temporară a concentrației citosolice de calciu duce la interacțiunea acestuia cu proteinele care leagă calciul - troponina C și calmodulina, inițiind contracția musculară. Procesul de excitație și contracție în miocardiocite și mușchii netezi este, de asemenea, dependent de calciu. În plus, concentrația intracelulară de calciu reglează o serie de alte procese celulare prin activarea protein kinazelor și fosforilarea enzimelor. Calciul este implicat în acțiunea altor mesageri celulari - adenozin monofosfat ciclic (cAMP) și inozitol-1,4,5-trifosfat și astfel mediază răspunsul celular la mulți hormoni, inclusiv epinefrina, glucagonul, vasopresina, colecistokinina.

În total, corpul uman conține aproximativ 27.000 mmol (aproximativ 1 kg) de calciu sub formă de hidroxiapatită în oase și doar 70 mmol în lichidul intracelular și extracelular. Calciul extracelular este reprezentat de trei forme: neionizat (sau legat de proteine, în principal albumină) - aproximativ 45-50%, ionizat (cationi divalenți) - aproximativ 45% și în complexe calciu-anion - aproximativ 5%. Prin urmare, concentrația totală de calciu este influențată semnificativ de conținutul de albumină din sânge (la determinarea concentrației de calciu total, se recomandă întotdeauna ajustarea acestui indicator în funcție de conținutul de albumină din ser). Efectele fiziologice ale calciului sunt cauzate de calciul ionizat (Ca++).

Concentrația de calciu ionizat din sânge este menținută într-un interval foarte restrâns - 1,0-1,3 mmol/l prin reglarea fluxului de Ca++ în și din schelet, precum și prin epiteliul tubulilor renali și al intestinului. Mai mult, așa cum se poate observa în diagramă, o astfel de concentrație stabilă de Ca++ în lichidul extracelular poate fi menținută în ciuda unor cantități semnificative de calciu care vin odată cu alimentele, mobilizate din oase și filtrate de rinichi (de exemplu, din 10 g de Ca++ din filtratul renal primar, 9,8 g sunt reabsorbiți înapoi în sânge).

Homeostazia calciului este un mecanism foarte complex, echilibrat și multicomponent, principalele verigi ale căruia sunt receptorii de calciu de pe membranele celulare, care recunosc fluctuații minime ale nivelului de calciu și declanșează mecanisme de control celular (de exemplu, o scădere a calciului duce la o creștere a secreției de hormon paratiroidian și o scădere a secreției de calcitonină ), și organele și țesuturile efectoare (oase, rinichi, intestine) care răspund la hormonii calciu-tropici prin modificarea corespunzătoare a transportului de Ca++.

Metabolismul calciului este strâns interconectat cu metabolismul fosforului (în principal fosfat - PO4), iar concentrațiile acestora în sânge sunt invers proporționale. Această relație este relevantă în special pentru compușii anorganici ai fosfatului de calciu, care prezintă un pericol direct pentru organism din cauza insolubilității lor în sânge. Astfel, produsul concentrațiilor de calciu total și fosfat total din sânge se menține într-un interval foarte strict, care nu depășește 4 în normă (măsurat în mmol/l), deoarece atunci când acest indicator este peste 5, începe precipitarea activă a sărurilor de fosfat de calciu, provocând leziuni vasculare (și dezvoltarea rapidă a aterosclerozei ), calcificarea țesuturilor moi și blocarea arterelor mici.

Principalii mediatori hormonali ai homeostaziei calciului sunt hormonul paratiroidian, vitamina D și calcitonina.

Hormonul paratiroidian, produs de celulele secretorii ale glandelor paratiroide, joacă un rol central în homeostazia calciului. Acțiunile sale coordonate asupra oaselor, rinichilor și intestinului duc la creșterea transportului de calciu în lichidul extracelular și la creșterea concentrațiilor de calciu din sânge.

Hormonul paratiroidian este o proteină formată din 84 de aminoacizi și cu o greutate de 9500 Da, codificată de o genă situată pe brațul scurt al cromozomului 11. Se formează ca un pre-pro-hormon paratiroidian cu 115 aminoacizi, care, la intrarea în reticulul endoplasmatic, pierde o regiune formată din 25 de aminoacizi. Hormonul pro-paratiroidian intermediar este transportat la aparatul Golgi, unde fragmentul hexapeptidic N-terminal este scindat și se formează molecula finală de hormon. Hormonul paratiroidian are un timp de înjumătățire extrem de scurt în sângele circulant (2-3 minute), drept urmare este scindat în fragmente C-terminale și N-terminale. Doar fragmentul N-terminal (1-34 reziduuri de aminoacizi) își păstrează activitatea fiziologică. Regulatorul direct al sintezei și secreției hormonului paratiroidian este concentrația de Ca++ din sânge. Hormonul paratiroidian se leagă de receptori specifici de pe celulele țintă: celule renale și osoase, fibroblaste, condrocite, miocite vasculare, celule adipoase și trofoblaste placentare.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Efectul hormonului paratiroidian asupra rinichilor

Nefronul distal conține atât receptori pentru hormonul paratiroidian, cât și receptori pentru calciu, ceea ce permite Ca++ extracelular să exercite nu doar un efect direct (prin intermediul receptorilor de calciu), ci și unul indirect (prin modularea nivelurilor de hormon paratiroidian din sânge) asupra componentei renale a homeostaziei calciului. Mediatorul intracelular al acțiunii hormonului paratiroidian este cAMP, a cărui excreție în urină este un marker biochimic al activității glandelor paratiroide. Efectele renale ale hormonului paratiroidian includ:

1. reabsorbție crescută a Ca++ în tubii distali (concomitent, cu secreția excesivă de hormon paratiroidian, excreția de Ca++ în urină crește din cauza filtrării crescute a calciului ca urmare a hipercalcemiei);
2. excreție crescută de fosfat (acționând asupra tubulilor proximali și distali, hormonul paratiroidian inhibă transportul de fosfat dependent de Na);
3. creșterea excreției de bicarbonat datorită inhibării reabsorbției sale în tubulurile proximale, ceea ce duce la alcalinizarea urinei (și cu secreție excesivă de hormon paratiroidian - la o anumită formă de acidoză tubulară datorită eliminării intensive a anionilor alcalini din tubuluri);
4. creșterea clearance-ului apei libere și, prin urmare, a volumului de urină;
5. creșterea activității vitaminei D-1a-hidroxilazei, care sintetizează forma activă a vitaminei D3, ce catalizează mecanismul de absorbție a calciului în intestin, afectând astfel componenta digestivă a metabolismului calciului.

Conform celor de mai sus, în hiperparatiroidismul primar, din cauza acțiunii excesive a hormonului paratiroidian, efectele sale renale se vor manifesta sub formă de hipercalciurie, hipofosfatemie, acidoză hipercloremică, poliurie, polidipsie și creșterea excreției fracției nefrogene de AMPc.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Acțiunea hormonului paratiroidian asupra oaselor

Hormonul paratiroidian are atât efecte anabolice, cât și catabolice asupra țesutului osos, care pot fi distinse ca o fază timpurie de acțiune (mobilizarea Ca++ din os pentru restabilirea rapidă a echilibrului cu fluidul extracelular) și o fază târzie, în timpul căreia este stimulată sinteza enzimelor osoase (cum ar fi enzimele lizozomale), promovând resorbția și remodelarea osoasă. Principalul loc de aplicare al hormonului paratiroidian în os sunt osteoblastele, deoarece osteoclastele aparent nu au receptori pentru hormonul paratiroidian. Sub influența hormonului paratiroidian, osteoblastele produc o varietate de mediatori, printre care un loc special îl ocupă citokina proinflamatorie interleukina-6 și factorul de diferențiere a osteoclastelor, care au un puternic efect stimulator asupra diferențierii și proliferării osteoclastelor. De asemenea, osteoblastele pot inhiba funcția osteoclastelor prin producerea de osteoprotegerină. Astfel, resorbția osoasă a osteoclastelor este stimulată indirect prin intermediul osteoblastelor. Aceasta crește eliberarea de fosfatază alcalină și excreția urinară de hidroxiprolină, un marker al distrugerii matricei osoase.

Acțiunea dublă unică a hormonului paratiroidian asupra țesutului osos a fost descoperită încă în anii 1930, când a fost posibil să se stabilească nu doar efectul său resorbtiv, ci și cel anabolic asupra țesutului osos. Cu toate acestea, abia 50 de ani mai târziu, pe baza studiilor experimentale cu hormon paratiroidian recombinant, s-a aflat că efectul constant pe termen lung al excesului de hormon paratiroidian are un efect osteoresorbtiv, iar intrarea sa intermitentă pulsată în sânge stimulează remodelarea țesutului osos [87]. Până în prezent, doar un preparat sintetic de hormon paratiroidian (teriparatidă) are un efect terapeutic asupra osteoporozei (și nu pur și simplu oprește progresia acesteia) dintre cele aprobate pentru utilizare de FDA din SUA.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Acțiunea hormonului paratiroidian asupra intestinelor

PTH nu are un efect direct asupra absorbției gastrointestinale a calciului. Aceste efecte sunt mediate prin reglarea sintezei vitaminei D active (l,25(OH)2D3) în rinichi.

Alte efecte ale hormonului paratiroidian

Experimentele in vitro au relevat și alte efecte ale hormonului paratiroidian, al cărui rol fiziologic nu este încă pe deplin înțeles. Astfel, s-a stabilit posibilitatea modificării fluxului sanguin în vasele intestinale, a creșterii lipolizei în adipocite și a creșterii gluconeogenezei în ficat și rinichi.

Vitamina D3, menționată deja mai sus, este al doilea agent umoral puternic în sistemul de reglare a homeostaziei calciului. Acțiunea sa unidirecțională puternică, care determină o absorbție crescută a calciului în intestin și o creștere a concentrației de Ca++ în sânge, justifică o altă denumire pentru acest factor - hormonul D. Biosinteza vitaminei D este un proces complex în mai multe etape. Aproximativ 30 de metaboliți, derivați sau precursori ai celei mai active forme 1,25(OH)2-dihidroxilate a hormonului pot fi prezenți simultan în sângele uman. Prima etapă a sintezei este hidroxilarea în poziția 25 a atomului de carbon al inelului stirenic al vitaminei D, care fie vine odată cu alimentele (ergocalciferol), fie se formează în piele sub influența razelor ultraviolete (colecalciferol). În a doua etapă, hidroxilarea repetată a moleculei în poziția 1a are loc prin intermediul unei enzime specifice a tubulilor renali proximali - vitamina D-1a-hidroxilaza. Printre numeroșii derivați și izoforme ale vitaminei D, doar trei au o activitate metabolică pronunțată - 24,25(OH)2D3, 1,24,25(OH)3D3 și 1,25(OH)2D3, dar numai acesta din urmă acționează unidirecțional și este de 100 de ori mai puternic decât alte variante de vitamine. Prin acțiunea asupra receptorilor specifici ai nucleului enterocitar, vitamina Dg stimulează sinteza unei proteine de transport care transportă calciu și fosfat prin membranele celulare în sânge. Feedback-ul negativ dintre concentrația de 1,25(OH)2 vitamina Dg și activitatea α-hidroxilazei asigură autoreglare, prevenind un exces de vitamina D4 activă.

Există, de asemenea, un efect osteoresorbtiv moderat al vitaminei D, care se manifestă exclusiv în prezența hormonului paratiroidian. Vitamina Dg are, de asemenea, un efect inhibitor reversibil, dependent de doză, asupra sintezei hormonului paratiroidian de către glandele paratiroide.

Calcitonina este a treia dintre principalele componente ale reglării hormonale a metabolismului calciului, dar efectul său este mult mai slab decât al celor doi agenți anteriori. Calcitonina este o proteină formată din 32 de aminoacizi, secretată de celulele C parafoliculare ale glandei tiroide ca răspuns la o creștere a concentrației de Ca++ extracelular. Efectul său hipocalcemiant se realizează prin inhibarea activității osteoclastelor și o creștere a excreției de calciu în urină. Rolul fiziologic al calcitoninei la om nu a fost încă pe deplin stabilit, deoarece efectul său asupra metabolismului calciului este nesemnificativ și este suprapus de alte mecanisme. Absența completă a calcitoninei după tiroidectomia totală nu este însoțită de anomalii fiziologice și nu necesită terapie de substituție. Un exces semnificativ al acestui hormon, de exemplu, la pacienții cu cancer medular tiroidian, nu duce la perturbări semnificative ale homeostaziei calciului.

Reglarea secreției de hormon paratiroidian este normală

Principalul regulator al ratei secreției de hormon paratiroidian este calciul extracelular. Chiar și o mică scădere a concentrației de Ca++ în sânge determină o creștere imediată a secreției de hormon paratiroidian. Acest proces depinde de severitatea și durata hipocalcemiei. Scăderea inițială pe termen scurt a concentrației de Ca++ duce la eliberarea hormonului paratiroidian acumulat în granulele secretorii în primele secunde. După 15-30 de minute de hipocalcemie, crește și adevărata sinteză a hormonului paratiroidian. Dacă stimulul continuă să acționeze, atunci în primele 3-12 ore (la șobolani) se observă o creștere moderată a concentrației ARN-ului matricei genei hormonului paratiroidian. Hipocalcemia pe termen lung stimulează hipertrofia și proliferarea celulelor paratiroidiene, care se detectează după câteva zile până la săptămâni.

Calciul acționează asupra glandelor paratiroide (și a altor organe efectoare) prin intermediul unor receptori specifici de calciu. Existența unor astfel de structuri a fost propusă pentru prima dată de Brown în 1991, iar receptorul a fost ulterior izolat, clonat, iar funcția și distribuția sa au fost studiate. Este primul receptor descoperit la om care recunoaște direct un ion, mai degrabă decât o moleculă organică.

Receptorul Ca++ uman este codificat de o genă de pe cromozomul 3ql3-21 și este alcătuit din 1078 de aminoacizi. Molecula proteică a receptorului este formată dintr-un segment extracelular N-terminal mare, un miez central (membranar) și o coadă intracitoplasmatică C-terminală scurtă.

Descoperirea receptorului a permis explicarea originii hipercalcemiei hipocalciurice familiale (peste 30 de mutații diferite ale genei receptorului au fost deja descoperite la purtătorii acestei boli). Recent au fost identificate și mutații care activează receptorul Ca++, ducând la hipoparatiroidism familial.

Receptorul Ca++ este exprimat pe scară largă în organism, nu numai în organele implicate în metabolismul calciului (glandele paratiroide, rinichii, celulele C tiroidiene, celulele osoase), ci și în alte organe (glanda pituitară, placenta, keratinocite, glande mamare, celule secretoare de gastrină).

Recent, a fost descoperit un alt receptor membranar de calciu, situat pe celulele paratiroidiene, placentă și tubulilor renali proximali, al cărui rol necesită încă studii suplimentare asupra receptorului de calciu.

Printre alți modulatori ai secreției de hormon paratiroidian, trebuie menționat magneziul. Magneziul ionizat are un efect asupra secreției de hormon paratiroidian similar cu cel al calciului, dar mult mai puțin pronunțat. Nivelurile ridicate de Mg++ în sânge (pot apărea în insuficiența renală) duc la inhibarea secreției de hormon paratiroidian. În același timp, hipomagneziemia nu provoacă o creștere a secreției de hormon paratiroidian, așa cum s-ar aștepta, ci o scădere paradoxală, care este evident asociată cu inhibarea intracelulară a sintezei de hormon paratiroidian din cauza lipsei ionilor de magneziu.

Vitamina D, așa cum am menționat deja, influențează direct sinteza hormonului paratiroidian prin mecanisme transcripționale genetice. În plus, 1,25-(OH)2D suprimă secreția de hormon paratiroidian la niveluri scăzute de calciu seric și crește degradarea intracelulară a moleculei sale.

Alți hormoni umani au un anumit efect modulator asupra sintezei și secreției hormonului paratiroidian. Astfel, catecolaminele, acționând în principal prin intermediul receptorilor 6-adrenergici, cresc secreția de hormon paratiroidian. Acest lucru este deosebit de pronunțat în hipocalcemie. Antagoniștii receptorilor 6-adrenergici reduc în mod normal concentrația de hormon paratiroidian în sânge, dar în hiperparatiroidism acest efect este minim din cauza modificărilor sensibilității celulelor paratiroidiene.

Glucocorticoizii, estrogenii și progesteronul stimulează secreția de hormon paratiroidian. În plus, estrogenii pot modula sensibilitatea paratirocitelor la Ca++ și au un efect stimulator asupra transcripției genei hormonului paratiroidian și a sintezei acesteia.

Secretia de hormon paratiroidian este reglata si de ritmul eliberarii sale in sange. Astfel, pe langa o secretie tonica stabila, s-a stabilit o eliberare pulsatila a acestuia, ocupând in total 25% din volumul total. In hipocalcemia sau hipercalcemia acuta, componenta pulsatila a secretiei este prima care reacționează, iar apoi, după primele 30 de minute, reacționează si secretia tonica.