Limfomul Hodgkin (boala Hodgkin)

Limfomul Hodgkin (boala Hodgkin) este o proliferare malignă localizată sau diseminată a celulelor sistemului limforeticular, care afectează în principal țesutul ganglionilor limfatici, splinei, ficatului și măduvei osoase.

Simptomele includ limfadenopatie nedureroasă, uneori însoțită de febră, transpirații nocturne, pierdere treptată în greutate, prurit, splenomegalie și hepatomegalie. Diagnosticul se bazează pe biopsia ganglionilor limfatici. Tratamentul este curativ în proporție de 75% și constă în chimioterapie și/sau radioterapie.

În Statele Unite, aproximativ 75.000 de cazuri noi de limfom Hodgkin sunt diagnosticate în fiecare an. Raportul dintre bărbați și femei este de 1,4:1. Limfomul Hodgkin este rar înainte de vârsta de 10 ani și cel mai frecvent între 15 și 40 de ani.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Cauzele și fiziopatologia limfomului Hodgkin

Limfomul Hodgkin este rezultatul transformării clonale a celulelor B, care duce la formarea de celule Reed-Sternberg binucleate. Cauza bolii este necunoscută, dar există o relație cu ereditatea și factorii de mediu (de exemplu, ocupații precum prelucrarea lemnului; tratament cu fenitoină, radioterapie sau chimioterapie; infecție cu virusul Epstein-Barr, virusul herpes Mycobacterium tuberculosis tip 6, HIV). Riscul bolii este crescut la persoanele cu un anumit tip de imunosupresie (de exemplu, pacienți care au suferit un transplant, care primesc imunosupresoare), la pacienții cu stări de imunodeficiență congenitală (de exemplu, ataxie-telangiectazie, sindroame Klinefelter, Chediak-Higashi, Wiskott-Aldrich), la pacienții cu anumite boli autoimune (artrita reumatoidă, sprue nontropical, sindromul Sjögren, LES).

Majoritatea pacienților prezintă o afectare lent progresivă a imunității celulare (funcția celulelor T), care promovează dezvoltarea infecțiilor bacteriene, fungice atipice, virale și protozoare. Imunitatea umorală (producția de anticorpi) este, de asemenea, afectată la pacienții cu boală progresivă. Sepsisul este adesea cauza decesului.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Simptomele bolii Hodgkin

Majoritatea pacienților prezintă ganglioni limfatici cervicali măriți și nedureroși. Cu toate acestea, durerea în zona afectată poate apărea după consumul de alcool, acesta fiind unul dintre semnele timpurii ale bolii, deși mecanismul durerii este neclar. O altă manifestare a bolii apare atunci când tumora se răspândește prin sistemul reticuloendotelial la țesuturile adiacente. Se caracterizează prin apariția precoce a mâncărimii intense. Simptomele comune includ febră, transpirații nocturne, pierdere spontană în greutate (>10% din greutatea corporală pe parcursul a 6 luni) și semne de afectare a ganglionilor limfatici interni (mediastinali sau retroperitoneali), a organelor viscerale (ficat) sau a măduvei osoase. Splenomegalia este adesea prezentă și se poate dezvolta hepatomegalie. Uneori este prezentă febra Pel-Ebstein (alternare între temperatură corporală ridicată și normală; temperatura corporală ridicată apare timp de câteva zile, apoi se schimbă la temperatură normală sau scăzută în următoarele zile sau săptămâni). Cașexia apare pe măsură ce boala progresează.

Afectarea osoasă este adesea asimptomatică, dar pot apărea leziuni osteoblastice vertebrale (vertebre elefantine) și, mai rar, durere datorată leziunilor osteolitice și fracturilor prin compresie. Leziunile intracraniene, gastrice și cutanate sunt rare și sugerează limfom Hodgkin asociat cu HIV.

Compresiile locale cauzate de masele tumorale cauzează adesea simptome precum icterul din cauza obstrucției căilor biliare intrahepatice sau extrahepatice; edemul membrelor inferioare din cauza obstrucției limfatice în regiunea inghinală sau pelvis; dispneea și respirația șuierătoare cu compresie traheobronșică; abcese sau cavități pulmonare din cauza infiltrării parenchimului pulmonar, care pot simula consolidarea lobară sau bronhopneumonia. Invazia epidurală poate duce la compresia măduvei spinării și poate provoca paraplegie. Sindromul Horner și paralizia laringiană pot fi cauzate de compresia nervilor cervicali și laringieni recurenți simpatici de către ganglionii limfatici măriți. Nevralgiile pot rezulta din compresia rădăcinilor nervoase.

Stadializarea bolii Hodgkin

Odată stabilit diagnosticul, alegerea terapiei este determinată de stadiul bolii. Sistemul de stadializare utilizat în mod obișnuit este sistemul de stadializare Ann Arbor, care se bazează pe următoarele date: examen medical extern; rezultatele studiilor instrumentale, inclusiv CT-ul toracic, al organelor abdominale și al pelvisului; biopsia măduvei osoase. Laparotomia nu este o condiție prealabilă. Alte examinări pentru a determina stadiul bolii pot include scanarea PET, testele funcționale cardiace și pulmonare.

Modificarea Cotswold a sistemului de stadializare NN RBOR pentru limfoamele Hodgkin și non-Hodgkin

Etapă	Criterii
Eu	Leziune a unei zone limfoide
II.	Leziunea a 2 sau mai multe zone limfoide pe o parte a diafragmei
Al III-lea	Implicarea ganglionilor limfatici, a splinei sau a ambelor părți ale diafragmei
IV.	Leziuni extranodale (măduvă osoasă, plămâni, ficat)

Subcategoria E indică implicarea zonelor extranodale adiacente ganglionilor limfatici afectați (de exemplu, implicarea ganglionilor limfatici mediastinali, hilul pulmonar cu infiltrarea zonelor adiacente de țesut pulmonar este clasificată ca stadiul HE). Categoria clasificată ca „A” indică absența simptomelor sistemice, „B” indică prezența simptomelor sistemice (pierdere în greutate, febră sau transpirații nocturne). Simptomele sistemice se găsesc de obicei în stadiile III sau IV (20-30% dintre pacienți); „X” este utilizat pentru a indica dimensiunea leziunii, care este mai mare de 10 cm în dimensiune maximă sau mai mare de 1/3. diametrul toracic pe radiografie.

Litera A, în orice stadiu, indică absența manifestărilor clinice sistemice la pacient. Litera B indică prezența a cel puțin unui simptom sistemic în istoricul pacientului. Prezența simptomelor sistemice se corelează cu răspunsul la tratament.

Diagnosticul limfomului Hodgkin

Limfomul Hodgkin este suspectat la pacienții cu limfadenopatie nedureroasă sau adenopatie mediastinală detectată la radiografia toracică de rutină. O astfel de limfadenopatie poate rezulta din mononucleoza infecțioasă, toxoplasmoză, infecție cu citomegalovirus, limfom non-Hodgkin sau leucemie. Aspectul radiografic toracic este similar cu cel al cancerului pulmonar, sarcoidozei sau tuberculozei.

Radiografia toracică este de obicei urmată de biopsia ganglionilor limfatici dacă tomografia computerizată sau PET confirmă constatările. Dacă doar ganglionii mediastinali sunt măriți, se efectuează mediastinoscopia sau o procedură Chamberlain (o toracotomie superioară stângă limitată care permite biopsia unui ganglion mediastinal folosind un medianoscop). Biopsia ghidată prin tomografie computerizată poate fi, de asemenea, recomandată pentru diagnosticarea limfomului.

Trebuie efectuate o hemoleucogramă completă, VSH, fosfatază alcalină, teste funcționale hepatice și renale. Alte teste trebuie efectuate în funcție de indicații (de exemplu, RMN pentru simptome ale măduvei spinării, scintigrafie osoasă pentru osalgie).

Biopsia relevă celule Reed-Sternberg (celule binoculare mari) într-un infiltrat celular eterogen caracteristic, format din histiocite, limfocite, monocite, celule plasmatice și eozinofile. Limfomul Hodgkin clasic are 4 subtipuri histologice; există și un tip predominant limfocitar. Anumiți antigeni de pe celulele Reed-Sternberg pot ajuta la diferențierea limfomului Hodgkin de NHL și de limfomul Hodgkin clasic cu tip predominant limfocitar.

Pot fi detectate anomalii la alte teste, dar acestea au o valoare diagnostică redusă. Un test de sânge general poate evidenția o ușoară leucocitoză polimorfonucleară. Limfopenia este uneori observată la început, devenind mai severă pe măsură ce boala progresează. Eozinofilia și trombocitoza pot fi prezente la 20% dintre pacienți. Anemia, adesea microcitară, se dezvoltă de obicei pe măsură ce boala progresează. Anemia este caracterizată prin reutilizarea deficitară a fierului și niveluri scăzute de fier seric, capacitate scăzută de legare a fierului și niveluri crescute de fier în măduva osoasă. Pancitopenia se dezvoltă cu infiltrare a măduvei osoase, ceea ce este tipic pentru tipul cu depleție limfoidă. Hipersplenismul poate apărea la pacienții cu splenomegalie marcată. Fosfataza alcalină serică poate fi crescută, dar acest lucru nu indică întotdeauna afectarea ficatului sau a măduvei osoase. Nivelurile crescute de fosfatază alcalină leucocitară, haptoglobină serică, VSH și alți indicatori de fază acută reflectă de obicei activitatea bolii.

Subtipuri histologice ale limfomului Hodgkin (clasificarea OMS)

Tipul histologic	Caracteristici morfologice	Imunofenotip	Întâlnire
Clasic
Scleroză nodulară	Țesut fibros dens în jurul nodulilor Hodgkin	CD15, CD30	67%
Celulă mixtă	Număr moderat de celule Reed-Sternberg cu infiltrat mixt	CD30	25%
Predominanță limfoidă	Puține celule Reed-Sternberg, multe celule B, scleroză reticulară	CD30
Depleția limfoidă	Numeroase celule Reed-Sternberg și fibroză intensă	CD30	Rareori
Tipul cu predominanță limfoidă nodulară
	Puține celule neoplazice (celule L&H), multe celule B mici, caracteristici nodulare	CD30-EMA

[ 14 ], [ 15 ]

Tratamentul limfomului Hodgkin

Tratamentul pacienților cu stadiile IA, IIA, IB sau IIB ale bolii se efectuează de obicei prin chimioterapie în combinație cu radioterapie. O astfel de terapie duce la recuperarea a 80% dintre pacienți. La pacienții cu prezența masei tumorale principale în mediastin, durata chimioterapiei poate fi mai lungă și se utilizează diverse scheme de chimioterapie înainte de începerea radioterapiei.

Stadiul IIIA este de obicei tratat cu chimioterapie combinată, cu sau fără radioterapie la nivelul leziunii primare. Vindecarea se realizează în 75-80% din cazuri.

Stadiul IIIB necesită polichimioterapie, uneori în combinație cu radioterapie. Utilizarea radioterapiei în sine nu duce la vindecare. Recuperarea se realizează în 70-80% din cazuri.

În stadiile IVA sau IVB, polichimioterapia se utilizează conform schemei ABVD [doxorubicină (Adriamycin), bleomicină, vinblastină, dacarbazină], ducând la remisie completă la 70-80% dintre pacienți, cu o supraviețuire fără boală de 10-15 ani la 50% dintre pacienți. Schema MOPP [mecloretamină, vincristină (Oncovin), procarbazină, prednisolon] nu se mai utilizează din cauza efectelor secundare, inclusiv a anemiei secundare. Următoarele medicamente sunt, de asemenea, eficiente: nitrozuree, ifosfamidă, cisplatină sau carboplatină, etopozidă. O combinație promițătoare de medicamente este Stanford V, o schemă de chimioterapie de 12 săptămâni. Pacienții care nu obțin remisie completă sau care prezintă o recidivă a bolii în decurs de 12 luni au un prognostic slab. La pacienții cu boală recidivantă sau refractară care au răspuns la chimioterapie, transplantul autolog de celule stem hematopoietice poate fi eficient.

Complicațiile terapiei bolii Hodgkin

Chimioterapia cu scheme terapeutice asemănătoare MORR crește riscul de leucemie secundară, care se dezvoltă de obicei după 3 ani. Chimioterapia și radioterapia cresc riscul de tumori solide maligne (de exemplu, cancer mamar, cancer al tractului gastrointestinal, cancer pulmonar, sarcom de țesuturi moi). Iradierea mediastinală crește riscul de ateroscleroză coronariană. Riscul de cancer mamar crește la femei la 7 ani după finalizarea radioterapiei la nivelul ganglionilor limfatici din apropiere.

Limfomul Hodgkin. Urmărire după finalizarea tratamentului

Grad	Program
Examen medical, hemoleucogramă completă, trombocite, VSH, biochimie sanguină	Primii 2 ani - după 3-4 luni, 3-5 ani - după 6 luni, > 5 ani - după 12 luni
Radiografie toracică la fiecare vizită dacă nu s-a efectuat o tomografie computerizată toracică	Primii 2 ani - după 3 luni, 3-5 ani - după 6 luni, > 5 ani - după 12 luni
Tomografie computerizată a organelor toracice	Primii 2 ani - după 6-8 luni, 3-5 ani - după 12 luni, > 5 ani dacă se detectează anomalii la radiografie
Kg ale cavității abdominale și organelor pelvine	Etapele I și II: primii 5 ani anual, celelalte etape: primii 2 ani la fiecare 6 luni, de la 3 la 5 ani - anual
Nivelurile hormonilor tiroidieni	La fiecare 6 luni după iradierea gâtului
Mamografie anuală la 7 ani după tratament	Când este iradiat deasupra diafragmei la pacienții cu vârsta sub 30 de ani
Mamografie anuală începând cu vârsta de 37 de ani	Pentru iradierea deasupra diafragmei la pacienții cu vârsta peste 30 de ani

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Prognosticul limfomului Hodgkin

În limfomul Hodgkin, absența recurenței bolii timp de 5 ani este considerată un tratament vindecător; recurența după 5 ani este extrem de rară. Chimioterapia cu sau fără radioterapie permite vindecarea la peste 75% dintre pacienții nou diagnosticați. Alegerea tratamentului este destul de complexă și depinde de stadiul bolii.