Limfom non-Hodgkin

Limfoamele non-Hodgkin sunt un grup eterogen de boli caracterizate prin proliferarea monoclonală a celulelor limfoide maligne în zonele limforeticulare, inclusiv ganglionii limfatici, măduva osoasă, splina, ficatul și tractul gastrointestinal.

Boala se prezintă de obicei cu limfadenopatie periferică. Cu toate acestea, în unele forme nu există mărire a ganglionilor limfatici, dar există limfocite anormale în sângele circulant. Spre deosebire de limfomul Hodgkin, boala se caracterizează prin diseminarea procesului în momentul diagnosticării. Diagnosticul se bazează pe rezultatele unei biopsii a ganglionilor limfatici sau a măduvei osoase. Tratamentul include radioterapie și/sau chimioterapie, transplantul de celule stem fiind de obicei efectuat ca terapie de salvare în caz de remisie incompletă sau recidivă a bolii.

Limfomul non-Hodgkin este mai frecvent decât limfomul Hodgkin. Este al șaselea cel mai frecvent tip de cancer în Statele Unite, cu aproximativ 56.000 de cazuri noi de limfom non-Hodgkin raportate în fiecare an în toate grupele de vârstă. Cu toate acestea, limfomul non-Hodgkin nu este o singură boală, ci o categorie de malignități limfoproliferative. Rata de incidență crește odată cu vârsta (vârsta mediană este de 50 de ani).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Cauzele limfomului non-Hodgkin

Majoritatea limfoamelor non-Hodgkin (80 până la 85%) provin din celulele B, restul provenind din celulele T sau celulele natural killer. În toate cazurile, sursa sunt celulele progenitoare timpurii sau mature.

Cauza limfoamelor non-Hodgkin este necunoscută, deși, la fel ca în cazul leucemiei, există indicii puternice ale unei origini virale (de exemplu, leucemia/virusul limfomului cu celule T umane, virusul Epstein-Barr, HIV). Factorii de risc pentru dezvoltarea limfoamelor non-Hodgkin includ imunodeficiența (imunosupresie secundară post-transplant, SIDA, boli imune primare, sindromul de ochi uscat, artrită reumatoidă), infecția cu Helicobacter pylori, expunerea la anumite substanțe chimice și tratamentul anterior pentru limfomul Hodgkin. Limfoamele non-Hodgkin sunt al doilea cel mai frecvent tip de cancer la pacienții infectați cu HIV, iar mulți pacienți cu limfom primar dezvoltă SIDA. Rearanjamentul C-myc este caracteristic unor limfoame asociate cu SIDA.

Leucemia și limfoamele non-Hodgkin au multe caracteristici comune, deoarece ambele patologii implică proliferarea limfocitelor sau a precursorilor acestora. În unele tipuri de limfoame non-Hodgkin, un tablou clinic similar leucemiei cu limfocitoză periferică și afectarea măduvei osoase este prezent la 50% dintre copii și 20% dintre adulți. Diagnosticul diferențial poate fi dificil, dar limfomul este de obicei diagnosticat la pacienții cu afectarea multor ganglioni limfatici (în special mediastinali), un număr mic de celule anormale circulante și forme blastice în măduva osoasă (< 25%). Faza leucemică se dezvoltă de obicei în limfoamele agresive, cu excepția limfomului Burkitt și a limfoamelor limfoblastice.

Hipogamaglobulinemia, cauzată de o scădere progresivă a producției de imunoglobuline, apare la 15% dintre pacienți și poate predispune la dezvoltarea unor infecții bacteriene severe.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Simptomele limfomului non-Hodgkin

La mulți pacienți, boala se manifestă prin limfadenopatie periferică asimptomatică. Ganglionii limfatici măriți sunt elastici și mobili, ulterior fuzionează în conglomerate. La unii pacienți, boala este localizată, dar la majoritatea există multiple zone de afectare. Limfadenopatia mediastinală și retroperitoneală poate provoca simptome de compresie în diverse organe. Leziunile extraganglionare pot domina tabloul clinic (de exemplu, afectarea gastrică poate simula cancerul; limfomul intestinal poate provoca sindrom de malabsorbție; la pacienții cu HIV, sistemul nervos central este adesea afectat).

Pielea și oasele sunt inițial afectate la 15% dintre pacienții cu limfoame agresive și la 7% dintre pacienții cu limfoame indolente. Ocazional, pacienții cu afecțiuni abdominale sau toracice extinse dezvoltă ascită chiloasă sau revărsate pleurale din cauza obstrucției canalelor limfatice. Pierderea în greutate, febra, transpirațiile nocturne și astenia indică o boală diseminată. Pacienții pot prezenta, de asemenea, splenomegalie și hepatomegalie.

Două caracteristici sunt tipice în LNH și sunt rare în limfomul Hodgkin: pot exista înroșire a feței și a gâtului din cauza compresiei venei cave superioare (sindromul venei cave superioare sau sindromul mediastinal superior), compresia ureterului de către ganglionii limfatici retroperitoneali și/sau pelvini afectează fluxul urinar prin ureter și poate duce la insuficiență renală secundară.

Anemia este prezentă inițial la 33% dintre pacienți și se dezvoltă treptat la majoritatea pacienților. Anemia poate fi cauzată de următoarele cauze: sângerări din limfomul gastrointestinal cu sau fără trombocitopenie; hipersplenism sau anemie hemolitică Coombs-pozitivă; infiltrarea măduvei osoase de către celulele limfomului; mielosupresie cauzată de chimioterapie sau radioterapie.

Limfomul/leucemia cu celule T (asociate cu HTLV-1) are un debut acut, o evoluție clinică intensă cu infiltrare cutanată, limfadenopatie, hepatosplenomegalie și leucemie. Celulele leucemice sunt celule T maligne cu nucleu alterat. Adesea se dezvoltă hipercalcemie, asociată mai mult cu factori umorali decât cu leziuni osoase.

Pacienții cu limfom anaplazic cu celule mari prezintă leziuni cutanate rapid progresive, adenopatie și afectarea organelor viscerale. Boala poate fi confundată cu limfomul Hodgkin sau cu metastaze de la cancer nediferențiat.

Stadializarea limfoamelor non-Hodgkin

Deși limfoamele non-Hodgkin localizate apar ocazional, boala este de obicei diseminată la momentul diagnosticării. Testele de stadializare includ CT toracic, abdominal și pelvin, PET și biopsie de măduvă osoasă. Stadializarea definitivă a limfoamelor non-Hodgkin, ca și în cazul limfomului Hodgkin, se bazează pe constatările clinice și histologice.

Clasificarea limfoamelor non-Hodgkin

Clasificarea limfoamelor non-Hodgkin continuă să evolueze, reflectând noile cunoștințe despre natura celulară și baza biologică a acestor boli eterogene. Cea mai utilizată este clasificarea OMS, care reflectă imunofenotipul, genotipul și citogenetica celulelor; există și alte sistematizări ale limfoamelor (de exemplu, clasificarea Lyon). Cele mai importante tipuri noi de limfom incluse în clasificarea OMS sunt tumorile limfoide asociate mucoasei; limfomul cu celule de mantă (fostul limfom difuz cu celule mici scindate); și limfomul anaplazic cu celule mari, o boală eterogenă de origine a celulelor T în 75%, de origine a celulelor B în 15% și neclasificabilă în 10%. Cu toate acestea, în ciuda diversității tipurilor de limfom, tratamentul lor este adesea același, cu excepția tipurilor individuale de limfom cu celule T.

Limfoamele sunt de obicei împărțite în indolente și agresive. Limfoamele indolente progresează lent și răspund la terapie, dar sunt incurabile. Limfoamele agresive progresează rapid, dar răspund la terapie și sunt adesea vindecabile.

La copii, limfoamele non-Hodgkin sunt aproape întotdeauna agresive. Limfoamele foliculare și alte limfoame indolente sunt foarte rare. Tratamentul limfoamelor agresive (limfomul Burkitt, limfomul difuz cu celule B mari și limfoblastic) necesită abordări speciale datorită afectării unor zone precum tractul gastrointestinal (în special în ileonul terminal); meningele și alte organe (cum ar fi creierul, testiculele). De asemenea, este necesar să se ia în considerare posibila dezvoltare a efectelor secundare ale terapiei, cum ar fi malignitățile secundare, complicațiile cardiorespiratorii și necesitatea de a păstra fertilitatea. În prezent, cercetările vizează rezolvarea acestor probleme, precum și studierea dezvoltării procesului tumoral la nivel molecular, factorii prognostici ai limfomului infantil.

Subtipuri de limfom non-Hodgkin (clasificarea OMS)

Tumorile cu celule B

Tumorile cu celule T și NK

Din precursorii celulelor B Leucemie/limfom limfoblastic cu precursori ai celulelor B Din celulele B mature Leucemie limfocitară cronică cu celule B/limfom limfocitar mic. Leucemie prolimfocitară cu celule B. Limfom limfoplasmocitar. Limfom cu celule B din zona marginală splenică. Leucemie cu celule păroase. Mielom/plasmocitom cu celule plasmatice. Limfom cu celule B al țesutului limfoid al zonei marginale extranodale (limfom MALT). Limfom cu celule B din zona marginală nodală. Limfomul folicular. Limfomul cu celule de mantă. Limfoame difuze cu celule B mari (inclusiv limfom mediastinal cu celule B mari, limfom exudativ primar). Limfom Burkitt

Din precursorii celulelor T Leucemie/limfom limfoblastic cu precursori ai celulelor T. Din celulele T mature Leucemie prolimfocitară cu celule T. Leucemia cu celule T a leucocitelor granulare mari. Leucemie agresivă cu celule NK. Leucemie/limfom cu celule T la adulți (HTLV1-pozitiv). Limfom extranodal cu celule I-MKD, de tip nazal. Limfom hepatosplenic cu celule T. Limfom subcutanat cu celule T asemănător paniculitei. Micoza fungoida/sindromul Sezary. Limfom anaplazic cu celule mari, cu celule T/NK, tip cutanat primar. Limfom periferic cu celule T, nespecific. Limfom angioimunoblastic cu celule T

MALT - țesut limfoid asociat mucoasei.

NK - ucigași naturali.

HTLV 1 (virusul leucemiei cu celule T umane 1) - virusul leucemiei cu celule T umane 1.

Agresiv.

Indolent.

Indolent, dar rapid progresiv.

[ 9 ]

Diagnosticul limfoamelor non-Hodgkin

Limfomul non-Hodgkin este suspectat la pacienții cu limfadenopatie nedureroasă sau când se detectează adenopatie mediastinală la radiografia toracică de rutină. Limfadenopatia nedureroasă poate fi rezultatul mononucleozei infecțioase, toxoplasmozei, infecției cu citomegalovirus sau leucemiei.

Constatările radiografice pot fi similare cu cele ale cancerului pulmonar, sarcoidozei sau tuberculozei. Mai rar, boala este detectată din cauza limfocitozei din sângele periferic și a simptomelor nespecifice. În astfel de cazuri, diagnosticul diferențial include leucemia, infecția cu virusul Epstein-Barr și sindromul Duncan.

Se efectuează o radiografie toracică dacă nu s-a efectuat anterior și o biopsie a ganglionilor limfatici dacă limfadenopatia este confirmată prin scanare CG sau PET. Dacă ganglionii limfatici mediastinali sunt măriți, pacientul trebuie supus unei biopsii ganglionare sub control CG sau mediastinoscopie. Următoarele teste sunt efectuate de rutină: hemoleucogramă completă, fosfatază alcalină, teste funcționale renale și hepatice, LDH, acid uric. Alte teste sunt efectuate pe baza datelor preliminare (de exemplu, RMN pentru simptome de compresie a măduvei spinării sau anomalii ale SNC).

Criteriile histologice pentru biopsie includ perturbarea structurii normale a ganglionilor limfatici și invazia capsulei, precum și detectarea celulelor tumorale caracteristice în țesutul adipos adiacent. Imunofenotiparea determină natura celulelor, identifică subtipuri specifice și ajută la determinarea prognosticului și a tratamentului pacientului; aceste studii ar trebui efectuate și pe celulele sanguine periferice. Prezența antigenului panleucocitar CD45 ajută la excluderea cancerului metastatic, care este adesea detectat în diagnosticul diferențial al cancerelor nediferențiate. Determinarea antigenului leucocitar comun și a rearanjamentului genetic (documentează clonalitatea celulelor B sau T) este obligatorie pe țesuturile fixe. Studiile citogenetice și citometria în flux necesită biopsii proaspete.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Tratamentul limfoamelor non-Hodgkin

Tratamentul limfomului non-Hodgkin variază semnificativ în funcție de tipul de celulă al limfomului și există numeroase programe de tratament, ceea ce nu ne permite să le analizăm în detaliu. Abordările în tratamentul stadiilor localizate și diseminate ale limfomului, precum și al limfoamelor agresive și indolente, sunt fundamental diferite.

Limfom non-Hodgkin localizat (stadiile I și II)

Limfomul indolent este rareori diagnosticat în stadiul localizat, dar atunci când este prezentă boala localizată, radioterapia regională poate duce la remisie pe termen lung. Cu toate acestea, boala poate recidiva la mai mult de 10 ani după radioterapie.

Aproximativ jumătate dintre pacienții cu limfoame agresive sunt diagnosticați în stadiul localizat, caz în care polichimioterapia cu sau fără radioterapie regională este de obicei eficientă. Pacienții cu limfoame limfoblastice sau limfom Burkitt, chiar și cu boală localizată, trebuie tratați cu scheme intensive de polichimioterapie cu profilaxie la nivelul SNC. Poate fi necesară terapia de întreținere (pentru limfomul limfoblastic), dar recuperarea completă este posibilă.

Formă comună de limfom non-Hodgkin (stadiile III și IV)

Există diverse abordări pentru tratamentul limfoamelor indolente. Se poate utiliza o abordare de tip „observare și așteptare”, terapia cu un singur agent alchilant sau o combinație de 2 sau 3 agenți chimioterapici. Alegerea strategiei de tratament se bazează pe o serie de criterii, inclusiv vârsta, starea generală, extinderea bolii, dimensiunea tumorii, varianta histologică și răspunsul așteptat la tratament. Rituximab (anticorp anti-CD20 împotriva celulelor B) și alți agenți biologici sunt eficienți, utilizați în combinație cu chimioterapia sau ca monoterapie. Rapoartele recente privind anticorpii conjugați cu radioizotopi sunt promițătoare. Deși supraviețuirea poate fi măsurată în ani, prognosticul pe termen lung este slab din cauza apariției recăderilor tardive.

Pentru pacienții cu limfoame agresive cu celule B (de exemplu, limfom difuz cu celule B mari), combinația standard este R-CHOP (rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină, prednisolon). Regresia completă a bolii apare la peste 70% dintre pacienți și depinde de categoria de risc (definită de IPI). Peste 70% dintre pacienții cu răspuns complet la tratament se recuperează, recăderile după 2 ani de la finalizarea tratamentului fiind rare.

Utilizarea transplantului autolog în terapia de primă linie este în curs de studiu. Conform IPT, pacienții cu risc crescut pot fi selectați pentru scheme terapeutice cu doze intensificate. În prezent, se studiază dacă această strategie de tratament îmbunătățește șansele de vindecare. Pacienții selectați cu limfom cu celule de mantă pot fi, de asemenea, candidați pentru acest tip de terapie.

Recidiva limfomului agresiv

Prima recidivă după terapia de primă linie este aproape întotdeauna tratată cu transplant autolog de celule stem hematopoietice. Pacienții trebuie să aibă vârsta sub 70 de ani, să aibă o stare generală bună, să răspundă la chimioterapia standard și să aibă numărul necesar de celule stem CD34+ colectate (din sângele periferic sau din măduva osoasă). Terapia mieloablativă de consolidare include chimioterapia cu sau fără radioterapie. Utilizarea imunoterapiei (de exemplu, rituximab, vaccinare, IL-2) după finalizarea chimioterapiei este în curs de studiu.

În transplantul alogen, celulele stem sunt colectate de la un donator compatibil (frate, soră sau donator compatibil neînrudit). Transplantul alogen oferă un efect dublu: restaurarea hematopoiezei normale și un efect de „grefă contra bolii”.

Recuperarea este așteptată la 30-50% dintre pacienții cu limfoame agresive tratați cu terapie mieloablativă. În limfoamele indolente, recuperarea după transplantul autolog este discutabilă, deși remisia poate fi obținută mai des decât cu terapia paliativă singură. Mortalitatea pacienților după utilizarea unui regim mieloablativ variază de la 2 la 5% după transplantul autolog și de aproximativ 15% după transplantul alogen.

Consecințele chimioterapiei standard și în doze mari sunt tumori secundare, mielodisplazie și leucemie mieloidă acută. Chimioterapia în combinație cu radioterapia crește acest risc, deși incidența acestor complicații nu depășește 3%.

Prognosticul limfoamelor non-Hodgkin

Prognosticul pentru pacienții cu limfom cu celule T este, în general, mai slab decât pentru pacienții cu limfoame cu celule B, deși noile programe de tratament intensiv îmbunătățesc prognosticul.

Supraviețuirea depinde, de asemenea, de mulți factori. Indicele Internațional de Prognostic (IPI) este adesea utilizat pentru limfoamele agresive. Acesta se bazează pe 5 factori de risc: vârsta peste 60 de ani, status funcțional slab [conform ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)], LDH crescut, boală extranodală, stadiul III sau IV. Eficacitatea tratamentului se înrăutățește odată cu creșterea numărului de factori de risc; supraviețuirea reală depinde și de tipul de celulă al tumorii, de exemplu, în limfomul cu celule mari, supraviețuirea la 5 ani la pacienții cu 0 sau 1 factor de risc este de 76%, în timp ce la pacienții cu 4 sau 5 factori de risc este de doar 26%. De obicei, pacienții cu > 2 factori de risc ar trebui să fie supuși unui tratament mai agresiv sau experimental. Pentru limfoamele indolente, se utilizează un Indice Internațional de Prognostic pentru Limfomul Folicular modificat (FLIPI).