Limfoame non-Hodgkin

Limfoame non-Hodgkin sunt un grup eterogen de boli caracterizate prin proliferare monoclonală malignă a celulelor limfoide în zonele limforeticulare, inclusiv ganglionii limfatici, măduva osoasă, splină, ficat și tract gastrointestinal.

Boala se manifestă, de obicei, prin limfadenopatie periferică. Cu toate acestea, în unele forme nu există o creștere a ganglionilor limfatici, dar există limfocite anormale în sângele circulant. Spre deosebire de limfomul Hodgkin, boala se caracterizează prin diseminarea procesului la momentul diagnosticului. Diagnosticul se bazează pe rezultatele unei biopsii a ganglionului limfatic sau a măduvei osoase. Tratamentul include radiații și / sau chimioterapie, transplantul de celule stem este de obicei efectuat ca terapie de salvare pentru remisiunea incompletă sau recăderea bolii.

Limfomul non-Hodgkin este mai frecvent decât limfomul Hodgkin. În ceea ce privește frecvența apariției în SUA, ea se situează pe locul 6 printre alte forme de cancer, iar aproximativ 56 000 de cazuri noi de limfoame non-Hodgkin sunt înregistrate anual în rândul tuturor grupurilor de vârstă. Cu toate acestea, limfomul non-Hodgkin nu este o boală, ci o întreagă categorie de malignități limfoproliferative. Rata incidenței crește odată cu vârsta (vârsta medie este de 50 de ani).

[1], [2], [3]

Cauze ale limfoamelor non-Hodgkin

Majoritatea limfoamelor non-Hodgkin (80 până la 85%) sunt derivate din celulele B, în caz contrar sursa tumorală este celulele T sau ucigașii naturali. În toate cazurile, sursa este celulele progenitoare timpurii sau mature.

Motivul pentru limfom non-Hodgkin este necunoscută, deși, la fel ca în leucemie, există indicii puternice ale bolilor virale (de exemplu, virusul T-celule de leucemie / limfom, virusul Epstein-Barr, HIV). Factorii de risc pentru dezvoltarea non Hodgkins limfom sunt imunodeficientei (secundar post-transplant imunosupresie, SIDA, boli imune primare, sindromul „ochi uscat“, RA), infecția cu Helicobacter pylori, expunerea la anumite substanțe chimice, tratamentul anterior de limfom Hodgkin. Limfomul non-Hodgkin este al doilea în frecvența de apariție a cancerului la pacienții infectați cu HIV, multi pacienti cu limfom primar este determinat de SIDA. Rearanjarea C-tus este caracteristică unor limfoame asociate cu SIDA.

Leucemii, limfoame non-Hodgkin au multe caracteristici comune, și deoarece la una și alta patologie are loc proliferarea limfocitelor, sau a precursorilor acestora. In anumite tipuri de limfom tablou clinic non-Hodgkin similar cu leucemie cu limfocitoză periferice și afectarea măduvei osoase, este prezentă în 50% dintre copii și 20% adulți. Diagnosticul diferential poate fi dificil, dar este, de obicei, la pacienții cu afectare a ganglionilor limfatici de multe (in special mediastinapnyh), o cantitate mică de celule anormale și forme de explozie care circulă în măduva osoasă (<25%) diagnosticați cu limfom. Faza de leucemie se dezvoltă de obicei cu limfoame agresive, cu excepția limfomului Burkitt și a limfoamelor limfoblastice.

Hipogamaglobulinemia, cauzată de o scădere progresivă a producției de imunoglobulină, apare la 15% dintre pacienți și poate predispune la dezvoltarea de infecții bacteriene grave.

[4], [5], [6], [7], [8]

Simptomele limfoamelor non-Hodgkin

La mulți pacienți, boala manifestă limfadenopatie periferică asimptomatică. Ganglionii limfatici măriți sunt elastici și mobili, mai târziu se îmbină în conglomerate. Unii pacienți au boală localizată, dar majoritatea au zone multiple de deteriorare. Limfadenopatia mediastinală și retroperitoneală poate fi cauza simptomelor de comprimare în diferite organe. Leziunile extranodale pot domina tabloul clinic (de exemplu, leziuni gastrice pot imita cancer, limfom, de colon poate provoca sindrom de malabsorbție la pacienții cu HIV sunt adesea afectate SNC).

Pielea și oasele au fost inițial afectate la 15% dintre pacienții cu limfoame agresive și 7% la limfoamele indolent. Uneori, pacienții cu un proces pronunțat în cavitatea abdominală sau toracică dezvoltă o ascită chillă sau o revărsare pleurală cauzată de obstrucția conductelor limfatice. Pierderea în greutate, febra, transpirațiile nocturne și astenia indică o boală diseminată. Pacienții pot avea, de asemenea, splenomegalie și hepatomegalie.

Două caracteristici sunt tipice cu NHL si rara in boala Hodgkin: poate să apară hiperemia și edem al feței și gâtului, datorită compresiei venei cave superioare (sindromul venei cave superioare sau sindromul superior mediastinal-lea), retroperitoneale compresie ureterală și / sau a ganglionilor limfatici pelvine da fluxul urinar prin ureter și poate duce la insuficiență renală secundară.

Anemia este prezentă inițial la 33% dintre pacienți și se dezvoltă treptat la majoritatea pacienților. Anemia poate fi cauzată de următoarele: sângerare cu limfom al tractului digestiv, cu sau fără trombocitopenie; hipersplenism sau anemie hemolitică pozitivă de către Coombs; infiltrarea măduvei osoase de către celulele limfomului; Myelosupresia cauzată de chimioterapie sau radioterapie.

T-celule de limfom / leucemie (asociat cu HTLV-1) are un debut acut, curs clinic rapid cu infiltrarea pielii, limfadenopatie, hepatosplenomegalie, și leucemie. Celulele leucemice sunt celule T maligne cu nuclei modificați. Hipercalcemia apare adesea, asociată mai mult cu factori umorali decât cu leziuni osoase.

Pacienții cu limfom anaplazic cu celule mari au leziuni cutanate progresive, adenopatie și leziuni ale organelor viscerale. Această boală poate fi confundată cu limfomul Hodgkin sau cu metastazarea cancerului nediferențiat.

Stadializarea limfomului non-Hodgkin

Deși se întâlnesc uneori limfoame non-Hodgkin localizate, de obicei în momentul diagnosticării, boala are un caracter diseminat. Examinările necesare pentru stadializare sunt CT ale pieptului, abdomenului și pelvisului, PET și biopsia măduvei osoase. Stadializarea finală a limfoamelor non-Hodgkin, ca și în cazul limfomului Hodgkin, se bazează pe date clinice și histologice.

Clasificarea limfoamelor non-Hodgkin

Clasificarea de limfom non-Hodgkin continuă să evolueze pentru a reflecta noua cunoaștere a naturii și baza biologică celulară a acestor boli heterogene. Cea mai obișnuită este clasificarea OMS, care reflectă imunofenotipul, genotipul și citogenetica celulelor; există o altă sistematizare a limfoamelor (de exemplu, clasificarea Lyons). Cele mai importante tipuri noi de limfoame incluse în clasificarea OMS sunt tumorile limfoide asociate cu membranele mucoase; limfom, cu celule de manta (în special difuz cu celule mici clivate limfom) și limfom anaplazic cu celule mari, boala heterogenă în 75% din cazurile care apar în celule T, 15% - de celule B în 10% din cazuri - neclasificabilă. Cu toate acestea, în ciuda varietății de tipuri de limfoame, tratamentul lor nu este adesea diferit, în afară de tipurile individuale de limfoame cu celule T.

Limfoamele sunt de obicei împărțite în indolent și agresiv. Limfoamele limfocite încet progresează și "răspund" terapiei, dar sunt incurabile. Agresive limfoame progreseaza rapid, dar "raspund" la terapie si sunt adesea curabile.

La copii, limfoamele non-Hodgkin sunt aproape întotdeauna agresive. Foliculul și alte limfoame indolent sunt foarte rare. Tratamentul limfoame agresive (Burkitt, limfom difuz mare și limfoblastic) necesită abordări speciale datorită implicării în zonele de proces, cum ar fi tractul gastrointestinal (în special în ileonul terminal); membranele cerebrale și alte organe (cum ar fi creierul, testiculele). De asemenea, este necesar să se ia în considerare posibila dezvoltare a efectelor secundare ale terapiei, cum ar fi tumorile maligne secundare, complicațiile cardiorespiratorii și necesitatea de a menține fertilitatea. În prezent, lucrările de cercetare vizează abordarea acestor probleme, precum și studierea dezvoltării procesului tumoral la nivel molecular, factori prognostici pentru limfomul copiilor.

Subtipurile limfomului non-Hodgkin (clasificarea OMS)

B-celule tumorale

Tumorile celulelor T și NK

Din precursorii celulelor B B-leucemia limfoblastică / limfom de la progenitorii celulelor B De celule B mature Leucemie limfocitară cronică de celule B / limfom limfocitar cu celule mici. Leucemia prolymphocytică cu celule B. Limfom limfoplasmocitar. Limfom de celule B din celulele zonei marginale a splinei. Celule leucemice cu celule paroase. Plasmocitmul plasmocinetic / plasmacitomul. Limfomul limfomului limfmatic al limfomului limfatic limfatic (limfom MALT). Limfomul limfomului celulei B din celulele din zona marginală. Folosirea limfomului follicular. Limfomul din celulele zonei mantalei. Difuză de limfoame cu celule B mari. (incluzând limfomul celulelor B cu celule mari de celule, în principal limfom exudativ). Limfomul lui Burkitt

Din progenitorii celulelor T Leucemia limfoblastică T / limfom de la progenitorii celulelor T. Din celulele T mature Leucemia prolymphocytică din celulele T. Leucemia celulelor T din celulele albe din sânge granular. Agresivă a leucemiei celulelor NK. Leucemie cu celule T / limfom adult (HTLV1-pozitiv). Limfom limfom cu celule 1MKD extranodală, tip nazal. Hepatosplenic de limfom cu celule T. Limfom cu celule T de tip panniculită subcutanată. Ciuperca de ciuperci / sindromul Cesary. Limfom anaplazic de celule mari din celule T / NK, tip cutanat primar. Limfom periferic de celule T, nespecific. Limfomul cu celule T angioimunoblastice

MALT - țesut limfoid asociat cu membranele mucoase.

NK este un ucigaș natural.

HTLV 1 (virusul leucemiei T de celule umane 1) este un virus leucemic de celule T umane 1.

Agresiv.

Indolent.

Indolent, dar rapid progresiv.

[9]

Diagnosticul limfoamelor non-Hodgkin

Limfomul non-Hodgkin este suspectat la pacienții cu limfadenopatie nedureroasă sau când este detectată adenopatia mediastinală în timpul radiografiilor toracice de rutină. Calmația limfadenopatiei poate fi rezultată din mononucleoza infecțioasă, toxoplasmoza, infecția cu citomegalovirus sau leucemia.

Datele cu raze X pot fi similare cu cancerul pulmonar, sarcoidoza sau tuberculoza. Mai rar, boala este detectată în legătură cu limfocitoza din sângele periferic și prezența simptomelor nespecifice. În astfel de cazuri, se face un diagnostic diferențial cu leucemie, o infecție cauzată de virusul Epstein-Barr și de sindromul Duncan.

Radiografia toracică se efectuează dacă nu a fost efectuată în prealabil, precum și biopsia ganglionului limfatic, dacă limfadenopatia este confirmată pe o scanare CG sau PET. Dacă există ganglioni limfatici mediastini lărgiți, pacientul trebuie supus unei biopsii a ganglionului limfatic sub controlul CG sau mediastinoscopiei. Următoarele teste sunt efectuate în mod curent: testul general de sânge, fosfatază alcalină, teste funcționale renale și hepatice, LDH, acid uric. Alte examinări se efectuează pe baza datelor preliminare (de exemplu RMN cu simptome de comprimare a măduvei spinării sau anomalii ale SNC).

Criteriile histologice pentru biopsie sunt încălcarea structurii normale a ganglionului limfatic și invazia capsulei, precum și detectarea celulelor tumorale caracteristice în țesutul gras adiacent. Imunofenotiparea determină natura celulelor, identifică subtipurile specifice și ajută la determinarea prognosticului și tacticii managementului pacientului; aceste studii trebuie de asemenea efectuate pe celulele sanguine periferice. Prezența antigenului panellocytic CD45 ajută la excluderea cancerului metastatic, care se găsește adesea în diagnosticul diferențial al tipurilor nediferențiate de cancer. Determinarea antigenului total de leucocite și rearanjarea genei (clonabilitatea celulelor B sau T) se efectuează neapărat pe țesuturile fixe. Studiile de citotoxicitate și citometria de flux necesită proba biopsie proaspătă.

[10], [11], [12], [13], [14]

Tratamentul limfoamelor non-Hodgkin

Tratamentul limfomului non-Hodgkin variază considerabil în funcție de tipul celular al limfomului și există multe programe de tratament care nu ne permit să ne ocupăm de tratamentul detaliat al acestora. Abordări fundamentale diferite pentru terapia stadiilor localizate și diseminate ale limfomului, precum și a limfoamelor agresive și indolent.

Forma localizată a limfomului non-Hodgkin (etapele I și II)

Diagnosticul limfomului indolent este rar stabilit în stadiul leziunii localizate, dar în prezența unei astfel de leziuni, radioterapia regională poate duce la remisia pe termen lung. Cu toate acestea, mai mult de 10 ani după radioterapie, boala poate să reapară.

Aproximativ jumătate dintre pacienții cu limfoame agresive sunt detectați în stadiul leziunilor localizate, în care polihemoterapia în combinație cu radioterapia regională sau fără aceasta este de obicei eficientă. Pacienții cu limfoame limfoblastice sau limfom Burkitt, chiar și cu leziuni localizate, ar trebui tratați cu regimuri de polihemoterapie intensă cu prevenirea implicării SNC. Pot fi necesare terapii de susținere (cu limfom limfoblastic), dar totuși este posibilă recuperarea completă.

Forma comună a limfomului non-Hodgkin (etapele III și IV)

Există diferite abordări ale terapiei limfoamelor indolent. O abordare "ceas și așteptare" poate fi aplicată, terapie cu un medicament de alchilare sau o combinație de 2 sau 3 medicamente pentru chimioterapie. Alegerea tacticii de tratament se bazează pe o serie de criterii, incluzând vârsta, starea generală, prevalența bolii, dimensiunea tumorii, varianta histologică și eficacitatea așteptată a tratamentului. Efectul rituximab (anticorpi anti-CD20 asupra celulelor B) și alte medicamente biologice care sunt utilizate în asociere cu chimioterapie sau ca monoterapie. Sunt promițătoare rapoarte recente privind utilizarea anticorpilor conjugați cu radioizotopi. Deși supraviețuirea pacienților poate fi estimată în ani, prognosticul pe termen lung este nefavorabil din cauza apariției recurențelor târzii.

Pentru pacienții cu agresive limfom cu celule B (de exemplu, limfomul difuz cu celule B) standard este o combinație de R-CHOP (rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina, prednison). Regresia completă a bolii apare la mai mult de 70% dintre pacienți și depinde de categoria de risc (definită prin MPI). Mai mult de 70% dintre pacienții cu un răspuns complet la tratament recuperează, recăderile după 2 ani de la terminarea tratamentului sunt rare.

Se studiază eficacitatea transplantului autolog în prima linie de tratament. În conformitate cu MPI, pacienții cu risc crescut pot fi selectați pentru tratamentul cu regimuri cu intensificarea dozei. În prezent, se studiază dacă o astfel de tactică terapeutică crește șansele de vindecare. Pacienții individuali cu limfom din celulele din zona mantalei pot fi, de asemenea, candidați pentru acest tip de terapie.

Recidivarea limfomului agresiv

Prima recidivă după prima linie de tratament este aproape întotdeauna tratată folosind transplantul de celule stem autologe. Pacienții trebuie să aibă vârsta sub 70 de ani, cu o stare generală satisfăcătoare, să răspundă la chimioterapia standard și să aibă numărul necesar de celule stem CD34 + (gardul este făcut din sânge periferic sau măduvă osoasă). Consolidarea terapiei mieloablative include chimioterapia cu sau fără radioterapie. Se studiază fezabilitatea utilizării imunoterapiei (de exemplu, rituximab, vaccinare, IL-2) după finalizarea chimioterapiei.

Cu transplantul alogeneic, celulele stem sunt colectate de la un donator compatibil (frate, soră sau donator compatibil fără legătură). Transplantul alogen are un efect dublu: restabilirea hematopoiezei normale și efectul "grefă contra bolii".

Recuperarea este de așteptat la 30-50% dintre pacienții cu limfoame agresive supuse terapiei mieloablative. Cu limfoame indolent, recuperarea după transplantul autolog este îndoielnică, deși remisia poate fi obținută mai des decât în cazul terapiei paliative. Mortalitatea pacienților după aplicarea regimului mieloablativ este de 2 până la 5% după transplantul autologe și de aproximativ 15% după alogene.

Consecințele chimioterapiei standard și cu doze mari sunt tumori secundare, mielodisplasie și leucemie mieloblastică acută. Chimioterapia combinată cu radioterapia crește acest risc, deși incidența acestor complicații nu depășește 3%.

Prognoza limfoamelor non-Hodgkin

Prognosticul pentru pacienții cu limfom cu celule T este de obicei mai rău decât pentru pacienții cu limfoame cu celule B, deși utilizarea noilor programe de tratament intensiv îmbunătățește prognosticul.

Supraviețuirea depinde și de mulți factori. Indicele Prognostic Internațional (IPP) este adesea folosit în limfoamele agresive. Se bazează pe 5 factori de risc: vârsta peste 60 de ani, statutul general scăzut [în conformitate cu ECOG (East Cooperative Oncology Group)], LDH crescut, leziuni extranodale, stadiul III sau IV. Eficacitatea tratamentului se deteriorează odată cu creșterea numărului de factori de risc; supraviețuirea reală depinde și de tipul de celule tumorale, de exemplu, limfom cu celule mari, cu 5 ani de supravietuire pentru pacientii cu factor de risc 0 sau 1 este de 76%, în timp ce la pacienții cu 4 sau 5 factori de risc - doar 26%. De obicei, pacienții care au> 2 factori de risc trebuie supuși unui tratament mai agresiv sau experimental. În limfoamele indolentă, se folosește un indice prognostic internațional modificat pentru limfomul folicular (FLIPI).