Splenomegalia este aproape întotdeauna secundară altor boli, care sunt foarte multe, precum și modalități posibile de a le clasifica. Mieloproliferativ și boli limfoproliferative, boli de stocare (de exemplu, boala Gaucher) și ale țesutului conjunctiv sunt cele mai frecvente cauze ale splenomegaliei în zonele cu climă temperată, în timp ce infecții (de exemplu, malaria, kala-azar) predomină la tropice.