Cytomegalovirus hepatită

CMV hepatită - o formă independentă de infecție cu CMV la care se produce leziuni hepatice în izolare, în cazul în care nu citomegalovirusul are tropism la epiteliul tractului biliar și direct la hepatocite.

[1], [2], [3], [4],

Epidemiologie

Infecția cu CMV este larg răspândită. La 70-80% dintre adulți, în sânge se găsesc anticorpi neutralizanți virali. La 4-5% dintre femeile gravide, virusul este excretat în urină, în scroafele din colul uterin, este determinat la 10% dintre femei, în lapte - la 5-15% dintre mamele care alăptează. Printre nou-născuții care au murit din cauza diferitelor cauze, semnele de infecție CMV generalizată sunt detectate la 5-15%. Cytomegalovirusul hepatitei este de 1% în structura etiologică a hepatitei icterice acute a etiologiei virale. Cu toate acestea, prevalența hepatitei citomegalovirale în ansamblu nu a fost studiată până în prezent.

Sursa infecției CMV este doar o persoană, un pacient sau un purtător de virusuri. Transmiterea se face prin contact, mai puțin frecvent - prin aer și enteral. În plus, infecția poate să apară parenteral, inclusiv la transfuzarea produselor din sânge. Această cale de transmitere pare să fie mai probabilă decât se crede frecvent, fapt confirmat de detectarea frecventă a citomegalovirusului la donatori (până la 60%). Traseul transplacentar al transmiterii infecției a fost dovedit în mod fiabil. Infecția fătului apare de la purtătorul mamei virusului. Infecția este transmisă direct prin placentă sau transgenic în timpul trecerii copilului prin canalul de naștere. Nou-născuții se pot infecta prin laptele matern.

În cazul hepatitei citomegalovirus, căile principale de infecție sunt parenterale și perinatale, când citomegalovirusul intră direct în sânge, ocolind aparatul limfoid al pacientului.

[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12]

Cauze cytomegalovirus hepatita

Cytomegalovirusul, un reprezentant al familiei Nepresviridae, a fost izolat în 1956 de către M. Smith. Conform clasificării moderne, se numește virusul herpesvirus uman 5 (HHV5). În prezent, există două serotipuri de citomegalovirus. Prin morfologie, este similar virusului herpes simplex. Virionul conține ADN și are un diametru de 120-140 nm, este bine cultivat în cultura fibroblastelor embrionului uman. Virusul este bine conservat la temperatura camerei, sensibil la eter și dezinfectanți. Are un efect interferonogen slab. Cytomegalovirusul provoacă boala numai la om. Fătul și nou-născuții sunt deosebit de sensibili la virus.

[13], [14], [15], [16], [17]

Patogeneza

Patogenia hepatitei citomegalovirusului este încă neclară. În mod tradițional, se crede că CMV afectează în primul rând conductele biliare cu dezvoltarea hepatitei colestatice. Cu toate acestea, este permis efectul citopatic direct al CMV direct pe parenchimul hepatic. Unii consideră că citomegalovirusul este un agent hepatotropic indiscutabil. În acest caz, leziunile hepatice pot fi observate atât cu infecție congenitală cât și cu CMV dobândită.

În formarea unei leziuni izolate a hepatocitelor în hepatita citomegalovirus, intrarea imediată a agentului cauzal în sânge (mecanismul parenteral al infecției) poate juca un rol important. În acest caz, virusul nu intră în sistemul limfatic și, prin urmare, în ganglionii limfatici regionali și mai ales nu se înmulțește în ele. Agentul cauzal apare imediat în circulația generală, de unde intră în parenchimul ficatului. Această fază a lanțului patogenetic poate fi denumită în mod condiționat difuzia parenchimatoasă. În acest caz, virusul poate pătrunde imediat în hepatocite, unde găsește condiții pentru reproducere.

Izolat în patogeneza cytomegalovirus hepatitei nu poate exclude rolul diferitelor genotipuri citomegalovirus, precum si gene candidat polimorfism complex major de histocompatibilitate (HLA-sistem) pe cromozomul 6 al unui individ susceptibil.

Pathomorphology

Modificările morfologice la hepatita citomegalovirusă acută la adulți sănătoși sunt caracterizați de o combinație de granuloame intralobulare cu infiltrarea sinusoidelor de către mononucleari și inflamația periportală. Fenomenele necrozei hepatocitelor nu pot fi exprimate decât ușor.

La adulți, imunocompromis (au suferit transplant de rinichi), cu hepatită cronică citomegalic și periportal observat fibroză perisinusoidală, infiltrarea cu celule mixte, degenerare balon a hepatocitelor și semne de colestază. In primele etape ale bolii în antigenele cytomegalovirus hepatice detectate în celulele sinusoidale, ca urmare a răspândirii hematogene. Marcat modificări necrotice, degenerative ale hepatocitelor, infiltrarea limfocitară, activarea celulelor Kupffer, în timp ce transformarea specifică a celulelor este rară. Cytomegalovirusul hepatitei la acești pacienți este însoțit de un sindrom colestatic și de un sindrom de extincție a conductelor biliare. În acest caz se detectează pp65-antigenemia și ADN-ul CMV în hepatocite și pot fi observate semne de ciroză hepatică.

Pe langa schimbarile clasice caracteristice pentru hepatita virala, cytomegalovirus la pacienții cu boli hepatice pot fi detectate agregate mici de leucocite polimorfonucleare neutrofile, adesea aranjate în jurul hepatocitară infectate cu CMV intranucleare incluziuni. Imunohistochimic a arătat că graininess citoplasmă bazofile în celule fără incluziuni intranucleare clasice cauzate de prezența materialului citomegalic CMV. Astfel, nu numai includerea intranucleară a virusului, dar și granularitatea bazofilă a citoplasmei servesc ca o caracteristică caracteristică a hepatitei CMV.

În general, la pacienții imunocompromiși, infecția cu CMV are un efect citopatogen mai pronunțat și are o liză mai mare a hepatocitelor decât la pacienții imunocompetenți cu hepatită CMV.

Modificările morfologice în țesutul hepatic la copii cu hepatită congenitală cu CMV caracterizat transformarea celulelor gigant de hepatocite fenomene colestază, fibroză portală, proliferarea celulelor epiteliale biliare, precum și în cazurile forme fulminante - necroză hepatică masivă.

[18], [19], [20], [21], [22],

Simptome cytomegalovirus hepatita

Cytomegalovirusul hepatitei poate avea atât curs acut cât și cronic.

[23]

Acută cu hepatită citomegalovirusă

Acceptat hepatita CMV acută la copii, adolescenți și adulți tineri poate fi diagnosticată în complexul de simptome al mononucleozei infecțioase. Cu toate acestea, în unele cazuri, se observă leziuni hepatice izolate. În acest caz, boala apare în formă anicterică, ușoară, moderată sau severă. În cazuri izolate, se poate forma hepatită fulminantă.

Perioada de incubație pentru hepatita CMV nu este exact stabilită. Probabil este de 2-3 luni.

Pre-zheltushny perioadă. Manifestările clinice și indicii de laborator în hepatita acută CMV nu diferă fundamental de cele din hepatitele virale de altă etiologie. Boala începe treptat. La pacienți, există o scădere a apetitului, slăbiciune, dureri de cap, dureri abdominale. În unele cazuri, temperatura corpului crește până la 38 ° C,

Durata perioadei pre-icterice de hepatită acută CMV variază de obicei între 3 și 7 zile.

Explicațiile clinice ale perioadei pre-icterice pot fi absente. În astfel de cazuri, forma inițială manifestă a hepatitei citomegalovirusului debutează cu apariția icterului.

Perioada icterică. La pacienții după apariția icterului, simptomele de intoxicare, observate în perioada pre-zhelth, persistă sau chiar cresc.

Manifestările clinice și de laborator ale hepatitei acute de citomegalovirus nu diferă fundamental de cele ale hepatitei virale de altă etiologie.

Durata perioadei icterice cu hepatită citomegalovirusă acută este de 13 până la 28 de zile.

Perioada post-jeleu a bolii este caracterizată de o normalizare a bunăstării pacientului, o scădere a mărimii ficatului și a splinei, o scădere semnificativă a activității enzimelor.

[24], [25]

Chronic hepatita citomegalovirus

Chistul hepatitei citomegalovirus cronice se dezvoltă adesea la pacienții imunocompromiși (infectați cu HIV, tratați cu terapie imunosupresivă, tratați cu transplant hepatic etc.). Deci leziunea citomegalovirus a grefei este observată la 11-28,5% dintre pacienții care au suferit transplant hepatic din diferite motive (boli hepatice autoimune, hepatită virală etc.). ADN-ul CMV se găsește în hepatocite de 20% din pacienții cu transplant hepatic, cu o imagine clinică, biochimică și histologică a hepatitei.

Cu toate acestea, formarea hepatitei citomegalovirus cronice este posibilă la copii și adulți imunocompetenți. În acest caz, hepatita cronică se poate forma ca un proces cronic primar sau în rezultatul inițial de hepatită citomegalovirusă manifestă.

Indicatorii clinici și de laborator la pacienții cu CMV hepatită cronică dobândită nu diferă în mod fundamental de cei observați în hepatitele cronice virale dintr-o altă etiologie.

Pacienții cu CMV hepatită cronică dobândită sunt dominate de activitatea scăzută și moderată a procesului. În acest caz, în aproape 3/4 cazuri, se diagnostichează fibroza hepatică moderată și severă.

În perioada de remisiune, simptomele intoxicației la pacienții cu CMV hepatită cronică dobândită sunt practic absente. La majoritatea pacienților, manifestările extrahepatice dispar. Dimensiunile ficatului și splinei sunt reduse, însă nu se observă normalizarea acestora. În mod obișnuit, marginea ficatului iese în afară sub arc costal, nu mai mult de 1-2 cm. Splina este palpată la mai puțin de 1 cm sub marginea arcului costal. În serul de sânge, activitatea enzimelor nu depășește valorile normale.

Manifestările clinice ale hepatitei citomegalovirusului dobândite corespund celor din hepatita virală acută și cronică cu severitate variabilă. În 3/4 cazuri de hepatită cronică citomegalovirusă dobândită, se diagnostichează fibroza hepatică moderată și severă.

[26], [27], [28], [29], [30]

Congenital hepatită citomegalovirusă

Infecția CMV congenitală poate să apară atât într-o formă generalizată, cu înfrângerea multor organe și sisteme, cât și în forme localizate, inclusiv hepatic. Infecția hepatică este caracteristică infecției CMV congenitale și apare la 40-63,3% dintre pacienți. Modificările hepatice includ hepatită cronică, ciroză, colangită, colestază intralobulară. Sunt înregistrate leziunile conductelor biliare extrahepatice, de la inflamație până la atrezie. Până în prezent, rolul citomegalovirusului în geneza leziunilor canalelor biliare extrahepatice (atrezie, chisturi) rămâne neclar.

Hepatită congenitală citomegalic a apărut mai ales la copiii din primele luni de viață este, produse sau formă anicteric cu hepatosplenomegalie și activități biochimice, fie sub formă de icter cu urină icteric, întuneric, hepatosplenomegalie, hypertransaminasemia, nivelurile crescute ale fosfatazei alcaline și GGT, formarea de ciroza hepatica in jumatate pacienți. În același timp, hepatita congenital cytomegalovirus poate să apară ca forme acute sau prelungite cu un singur sau cu dublă lungime de undă icter, manifestări slabovyrazhennymi intoxicație, activitatea enzimelor hepatocelulare, a crescut de 2-3 ori, sindromul colestatică (1/3 pacienți), cronică rar Luand pentru care, în aceste cazuri, se dezvoltă proces cronic ca primar care are loc fără icter și cu o activitate patologică moderată sau ridicată.

[31], [32], [33], [34], [35], [36], [37],

Congenital hepatită citomegalovirusă primară-cronică

În rândul copiilor cu hepatită cronică congenitală CMV, în 1/4 din cazuri se diagnostichează minim, în 1/3 cazuri - scăzut, la 1/3 pacienți - activitate moderată a procesului patologic în ficat.

Procesul are o orientare fibrogenică pronunțată. La 1/3 dintre pacienți se diagnostichează fibroza severă, la 1/3 - semne de ciroză hepatică.

Manifestările clinice și indicii de laborator cu congenital CMV-hepatită cronică nu diferă în principiu de hepatitele virale de altă etiologie.

În perioada de remisiune, simptomele de intoxicare sunt practic absente la pacienții cu hepatită cronică congenitală CMV. La majoritatea copiilor, manifestările extrahepatice dispar. Dimensiunile ficatului și splinei sunt reduse, însă nu se observă normalizarea acestora. În mod obișnuit, marginea ficatului se extinde de sub arc costal, nu mai mult de 1-2 cm. Splina este palpată la mai puțin de 1 cm sub marginea arcului costal la majoritatea pacienților cu splenomegalie. În serul de sânge, activitatea enzimelor nu depășește valorile normale.

[38], [39], [40]

Cytomegalovirus hepatita la pacienții cu transplant hepatic

Hepatita CMV este cea mai comună manifestare a infecției cu CMV la terapia imunosupresoare în astfel de cazuri, diagnosticul hepatitei CMV se stabilește pe baza rezultatelor biopsiei hepatice și confirmate prin cultură virală, rrb5-antigenemley, PCR, imunohistochimie. Majoritatea pacienților cu hepatită CMV format leziuni hepatice izolate, și numai la pacienții individuali - o infecție cu CMV generalizată. Pacientii au fost atribuite ganciclovir, administrat intravenos. SIDA citomegalovirus hepatita este observat la 3-5% dintre pacienți.

La pacienții supuși unui transplant hepatic ortotopic și SIDA pot dezvolta extrahepatic biliare cytomegalovirus strictura etiologie, care este confirmată prin detectarea virusului in epiteliul canalelor biliare. Donator și primitor Infipirovannost înaintea transplantului citomegaloviral hepatic considerat ca un factor care contribuie la respingerea transplantului.

[41], [42], [43], [44], [45], [46]

Cursul hepatitei citomegalovirus

Cursul bolii poate fi acut (35%) și are ca rezultat recuperarea cu o restaurare completă a stării funcționale a ficatului în termen de 1 până la 3 luni. La 65% dintre pacienți în rezultatul hepatitei citomegalovirusului manifest, boala are un curs cronic.

Diagnostice cytomegalovirus hepatita

Cytomegalovirusul hepatitei este diagnosticat printr-o combinație de date clinice, biochimice și serologice. Boala, de regulă, începe cu manifestări asteno-dispeptice: stare generală de rău, slăbiciune, deteriorare a poftei de mâncare, însoțită de o creștere a dimensiunii hepatice și hiperfermentemie. Pacientul poate avea o indicație în istoricul manipulărilor parenterale timp de 2 până la 3 luni înainte de boala prezentă, nu există markeri ai hepatitei A, B, C, U, G și a altor virusuri în serul de sânge.

Este important să se considere că hepatita citomegalovirus este caracterizată de un sindrom pronunțat de citoliză. Pentru indicarea acesteia, activitatea folicilor aminotransferazelor (ALT, ACT) și LDH (LDG-4, LDG-5) este larg utilizată. O creștere a activității enzimelor hepatice este caracteristică hepatitei acute și stadiului de exacerbare a hepatitei cronice de citomegalovirus. Gradul de creștere a activității enzimelor celulelor hepatice în diferite forme de hepatită citomegalovirus corespunde cu cel al hepatitei virale dintr-o altă etiologie.

În prezența icterului, este important să se determine nivelul bilirubinei totale și raportul dintre fracțiile conjugate și neconjugate.

Activitatea procesului inflamator din ficat reflectă într-o anumită măsură spectrul proteic al serului de sânge. În cele mai multe cazuri, pacienții cu hepatită cronică CMV mențin un nivel normal al proteinei totale în ser - 65-80 g / l. La pacienții cu CMV hepatită cronică de înaltă activitate, se formează disproteinemie prin scăderea nivelelor de albumină și prin creșterea fracției globulelor y și a celor noi. Natura disperinemiei este moderată și atinge într-o măsură semnificativă numai la unii pacienți, când nivelul albuminei scade sub 45%, iar nivelul y-globulinei depășește 25%.

Cu exacerbarea hepatitei cronice de citomegalovirus, scăderea parametrilor funcției proteice-sintetice este cea mai mare, cu atât mai gravă este procesul inflamator din ficat. Violarea în sistemul de coagulare a sângelui (hipocoagulare) în grade diferite se dezvoltă la pacienții cu hepatită cronică, în principal prin reducerea funcției sintetice a ficatului.

Imaginea cu ultrasunete din ficat, cu hepatita cronică acută și cronică, nu diferă de cea a hepatitei virale dintr-o altă etiologie.

Metoda Doppler cu ultrasunete este folosit pentru a determina fluxul sanguin în vena portă și prezența anastomozele portocaval care permite diagnosticarea hipertensiunii portale, inclusiv la pacienții cu ciroză hepatică etiologie cytomegalovirus.

Studiile morfologice permit o evaluare obiectivă a naturii procesului patologic în ficat, orientarea sa și, de asemenea, servesc drept unul dintre criteriile obligatorii pentru eficacitatea terapiei.

Rezultatele biopsiilor de puncție pot avea o semnificație diferențială-diagnostic decisivă. Cu o cantitate suficientă de ficat punctat, informațiile morfologice obținute au o importanță decisivă în evaluarea activității, gradul de fibroză a hepatitei cronice și în alegerea tacticii terapeutice.

[47], [48], [49], [50], [51],

Tratament cytomegalovirus hepatita

Pentru tratamentul hepatitei citomegalovirus, se utilizează ganciclovir și preparatele de interferon recombinant.

Mai jos sunt rezultatele unui singur studiu clinic în care au fost tratați 85 copii care au primit terapia cu viferon pentru hepatita cronică cu citomegalovirus. Printre aceștia au fost 31 copii cu dobândire și 54 cu CMV-hepatită congenitală. In 49 de copii hepatita congenital cytomegalovirus combinat cu leziuni ale sistemului biliar (44 - atrezie și 5 - chist Biliara), iar la cinci - cu leziuni ale SNC.

Dintre pacienții observați, 47 de băieți și 38 de fete. 55 de copii au fost sub vârsta de 1 an, 23 - de la 1 la 3 ani și 7 - mai mari de 3 ani.

Pentru cursul hepatitei cronice virale 45 de copii au primit viferonom monoterapie în supozitoare rectale 31 - viferon in asociere cu imunoglobuline intravenoase, 9 copii - o terapie combinată constând din viferona și ganciclovir. Doza de interferon este de 5 milioane / m ², de 3 ori pe săptămână.

Durata tratamentului a fost de 6 luni la 67 pacienți, 9 la 11 și 12 luni la 7 copii. Criteriile pentru eficacitatea terapiei cu interferon au fost determinate în conformitate cu consensul EUROHEP.

Grupul de control a constat din 43 de copii. Au fost incluși 29 de pacienți cu hepatită congenitală și 14 - hepatită cronică a etiologiei citomegalovirusului. Acești copii au primit terapie de bază, incluzând numai preparate coleretice, vitamine și hepatoprotectori.

Pe lângă controlul clinic și biochimic, activitatea de replicare a citomegalovirusului a fost verificată în dinamica bolii.

Proporția copiilor cu hepatită cronică CMV, care au avut remisiune completă cu terapia cu viferon, a fost scăzută și nu a ajuns la 20%. Cu toate acestea, grupul combinat de copii care au avut orice remisie a fost de 78,8% din numărul total de copii tratați. În această remisie a fost absentă la aproape 1/4 din pacienți. De asemenea, trebuie remarcat faptul că, în același timp, nimeni din grupul de control nu a avut remisiune spontană.

Analiza comparativă a viferonoterapii eficacitatea la copii cu hepatită congenitală și dobândită CMV a arătat că nu există diferențe semnificative în ceea ce procentul de formare a remiterii împotriva unui viferonoterapii fond a fost identificat. Valorile lui p variază de la p> 0,05 la p> 0,2.

Pentru a răspunde la întrebarea frecvenței remisiei hepatitei cu citomegalovirus in timpul tratamentului cu regimul, au fost împărțiți în 3 grupe. Primul studiu a inclus pacienți care au primit monoterapie viferonom - copii care au primit secundar viferon în asociere cu imunoglobulină intravenoasă, iar a treia - a primit combinația de terapie viferonom și ganciclovir.

Nu au existat diferențe semnificative în rezultatele tratamentului la pacienții din diferite grupuri. Numai o tendință spre o citoliză mai mică la copii a fost observată pe fondul tratamentului combinat cu viferon și imunoglobuline intravenoase. Valorile lui p variază de la p> 0,05 la p> 0,1.

Acest model este de asemenea observat la evaluarea activității replicative a CMV în hepatita cronometrică cronică la copiii care au primit diferite regimuri de tratament. Frecvența detectării ADN-ului CMV în cursul observării dinamice a fost practic neschimbată la copiii din toate cele trei grupuri. Doar o activitate replicativă puțin mai mică a CMV a fost observată la pacienții aflați pe fundalul tratamentului cu viferon în asociere cu imunoglobuline intravenoase. Valorile lui p variază de la p> 0,05 la p> 0,2.

Profilaxie

Nu se dezvoltă prevenirea specifică a infecției cu CMV. Lucrările experimentale sunt în curs de desfășurare pentru a crea vaccinul.

Nu se efectuează măsuri antiepidemice în focarele de infecție. Având în vedere rolul potențial al mecanismului infecției parenteral în formarea hepatitei citomegalovirus, în special importante sunt măsuri pentru a reduce toate posibilitățile parenterală, incluzând transfuzii, infecție, utilizarea de ace de unică folosință, respectarea regulilor de sterilizare a instrumentelor chirurgicale poate preveni complet infecția cu manipulări parenterale.

Pentru a preveni infecția cu citomegalovirus în timpul transfuziilor de sânge și a componentelor sale, este necesar să se rezolve problema testării sângelui donat pentru ADN-ul CMV.

[52], [53], [54], [55], [56],