Boala Charcot-Marie-Tooth

Atrofia musculară peroneală, sindromul sau boala Charcot-Marie-Tooth este un grup întreg de boli ereditare cronice cu leziuni ale nervilor periferici.

Conform ICD-10 în secțiunea de boli ale sistemului nervos, codul acestei boli este G60.0 (neuropatie ereditară motorie și senzorială). De asemenea, este inclus în lista bolilor orfane.

Epidemiologie

Conform statisticilor clinice, prevalența tuturor tipurilor de boală Charcot-Marie-Tooth la 100 mii populație este de 19 cazuri (conform altor surse, un caz la 2,5-10 mii populație).

CMT tip 1 reprezintă aproximativ două treimi din cazuri (un caz la 5-7 mii populație) și aproape 70% dintre acestea sunt asociate cu duplicarea genei PMP22. În lume, acest tip de boală afectează peste 1,2 milioane de oameni.

Incidența CMT de tip 4 este estimată la 1-5 cazuri la 10 mii de copii. [1]

Cauze boala Charcot-Marie-Tooth

Conform  clasificării sindroamelor polineuropatice , atrofia musculară peroneală (peroneală), amiotrofia neuronală Charcot-Marie-Tooth sau boala Charcot-Marie-Tooth (prescurtată ca CMT) se referă la polineuropatii motor-senzoriale determinate genetic. [2]

Adică, motivele apariției sale sunt mutațiile genetice. Și în funcție de natura anomaliilor genetice, principalele tipuri sau tipuri ale acestui sindrom diferă: demielinizant și axonal. Primul grup include boala Charcot-Marie-Tooth de tip 1 (CMT1), care apare ca urmare a duplicării genei PMP22 pe cromozomul 17, care codifică o proteină de mielină periferică transmembranară 22. Ca rezultat, demielinizarea segmentară a tecii axonale (procesele celulelor nervoase) și se produce o scădere a vitezei de conducere a nervilor.semnalele. În plus, pot exista mutații în alte gene.

Forma axonală este boala Charcot-Marie-Tooth tip 2 (CMT2), care afectează axonii înșiși și este asociată cu modificări patologice ale genei MFN2 la locusul 1p36.22, care codifică proteina membranară mitofusină-2, care este necesară pentru fuziunea mitocondrială și formarea rețelelor funcționale mitocondriale în cadrul nervilor periferici ai celulelor. Există mai mult de o duzină de subtipuri de CMT2 (cu mutații în gene specifice).

Trebuie remarcat faptul că au fost identificate acum peste o sută de gene, ale căror daune, moștenite, cauzează diferite subtipuri ale bolii Charcot-Marie-Tooth. De exemplu, mutațiile genei RAB7 dezvoltă CMT de tip 2B; o modificare a genei SH3TC2 (care codifică una dintre proteinele membranelor celulare Schwann) determină CMT de tip 4C, care se manifestă în copilărie și se caracterizează prin demielinizarea neuronilor motori și senzitivi (o duzină și jumătate de forme de tip 4 de această boală se disting).

Un SMT de tip 3 rar (numit sindrom Dejerine-Sott), cauzat de mutații ale genelor PMP22, MPZ, EGR2 și altele, începe să se dezvolte și în copilăria timpurie.

Când CMT tip 5 apare la vârsta de 5-12 ani, se observă nu numai neuropatia motorie (sub formă de parapareză spastică a extremităților inferioare), ci și afectarea nervilor optici și auditivi.

Slăbiciunea musculară și atrofia nervului optic (cu pierderea vederii), precum și problemele de echilibru, sunt caracteristice CMT tip 6. Și cu boala Charcot-Marie-Tooth de tip 7, se observă nu numai neuropatia motor-senzorială, ci și boala retiniană sub formă de retinită pigmentară.

Cea mai frecventă boală SMT legată de X sau Charcot-Marie-Tooth cu tetrapareză a extremităților (slăbirea mișcării ambelor brațe și picioare) la bărbați este de tip demielinizant și este considerată rezultatul unei mutații a genei GJB1 pe braț lung al cromozomului X, care codifică conexina 32, o proteină transmembranară celule Schwann și oligodendrocite, care reglează transmisia semnalelor nervoase. [3]

Factori de risc

Principalul factor de risc pentru CMT este prezența acestei boli într-un istoric familial, adică la rudele apropiate.

Potrivit geneticienilor, dacă ambii părinți sunt purtători ai genei autozomale recesive a bolii Charcot-Marie-Tooth, riscul de a avea un copil care va dezvolta această boală este de 25%. Și riscul ca un copil să poarte această genă (dar el însuși nu va avea simptome) este estimat la 50%.

În cazul moștenirii legate de X (atunci când gena mutantă se află pe cromozomul X al femeii), există un risc de 50% ca mama să transmită această genă fiului ei, iar acesta să dezvolte boala CMT. Când se naște un copil de sex feminin, boala poate să nu apară, dar fiii fiicei (nepoții) pot moșteni gena defectă - odată cu dezvoltarea bolii.

Patogeneza

În orice tip de boală Charcot-Marie-Tooth, patogeneza sa se datorează unei anomalii ereditare a nervilor periferici: motor (motor) și senzorial (senzorial).

Dacă tipul CMT este demielinizant, atunci distrugerea sau defectul tecii de mielină, care protejează axonii nervilor periferici, duce la o încetinire a transmiterii impulsurilor nervoase ale sistemului nervos periferic - între creier, mușchi și organele senzoriale..

În tipul axonal al bolii, axonii sunt afectați direct, ceea ce afectează negativ puterea semnalelor nervoase, care este insuficientă pentru stimularea completă a mușchilor și a organelor senzoriale.

Citește și:

• Neuropatii ereditare
• Cauzele și patogeneza polineuropatiei

Cum se răspândește sindromul Charcot-Marie-Tooth? Genele defecte pot fi moștenite într-un mod autosomal dominant sau autosomal recesiv.

Cea mai comună - moștenirea autozomală dominantă - apare atunci când există o copie a genei mutante (purtată de unul dintre părinți). Și probabilitatea de transmitere a CMT către fiecare dintre copiii născuți este estimată la 50%. [4]

În moștenirea autozomală recesivă, boala necesită două copii ale genei defecte (una de la fiecare părinte care nu are semne ale bolii).

În 40-50% din cazuri apare o demielinizare ereditară autosomală dominantă, adică CMT tip 1; în 12-26% din cazuri - CMT axonală, adică de tip 2. Și în 10-15% din cazuri, se observă moștenirea legată de X. [5]

Simptome boala Charcot-Marie-Tooth

De obicei, primele semne ale acestei boli încep să apară în copilărie și adolescenți și se dezvoltă treptat de-a lungul vieții, deși sindromul se poate face simțit mai târziu. Combinația de simptome este variabilă, iar rata de progresie a bolii, precum și gravitatea acesteia, nu pot fi prezise.

Există simptome tipice ale stadiului inițial precum oboseala generală crescută; scăderea tonusului (slăbiciune) a mușchilor picioarelor, gleznelor și picioarelor inferioare; lipsa reflexelor. Acest lucru face dificilă mișcarea piciorului și duce la disbazie (tulburarea mersului) sub forma unei înălțimi mai mari a picioarelor, adesea cu poticniri și căderi frecvente. Semnele bolii Charcot-Marie-Tooth la un copil mic pot fi stângăcie pronunțată și dificultăți de mers, neobișnuite pentru vârstă, asociate cu un  picior bilateral . Deformitățile piciorului sunt, de asemenea, caracteristice: arc înalt (picior gol) sau picioare plate puternice, degete curbate (de tip ciocan).

În cazul mersului pe degetele de la picioare pe fundalul hipotensiunii musculare, neurologul poate suspecta că copilul are CMT tip 4, în care copiii până la adolescență ar putea să nu poată merge.

Pe măsură ce progresează, atrofia și slăbiciunea musculară se răspândesc la extremitățile superioare, ceea ce face dificilă abilitățile motorii fine și activitățile normale ale mâinilor. O scădere a senzațiilor tactile și a capacității de a vă simți cald și rece, precum și amorțeală la picioare și mâini, indică deteriorarea axonilor nervilor senzoriali.

Cu boala Charcot-Marie-Tooth manifestată în copilărie de tipurile 3 și 6, există o ataxie sensibilă (coordonarea afectată a mișcărilor și echilibrului), zvâcniri musculare și tremur, afectarea nervului facial, atrofie optică cu nistagmus, pierderea auzului.

În etapele ulterioare, pot exista tremurături incontrolabile (tremurături) și crampe musculare frecvente; problemele cu mișcarea pot duce la dezvoltarea durerii: musculară, articulară, neuropatică.

Complicații și consecințe

Boala Charcot-Marie-Tooth poate avea complicații și consecințe precum:

• entorse și fracturi mai frecvente;
• contracturi asociate cu scurtarea mușchilor și tendoanelor periarticulare;
• scolioza (curbura coloanei vertebrale);
• probleme de respirație - cu deteriorarea fibrelor nervoase care inervează mușchii diafragmei:
• pierderea capacității de a se deplasa independent.

Diagnostice boala Charcot-Marie-Tooth

Diagnosticul include examenul clinic, istoricul (inclusiv istoricul familial), examenul neurologic și sistemic.

Testele sunt efectuate pentru a verifica raza de mișcare, sensibilitatea și reflexele tendinoase. Conducerea nervoasă poate fi evaluată prin diagnostic instrumental - electromiografie sau  electroneuromiografie . Poate fi necesară o ecografie sau un RMN. [6]

Diagnosticul genetic sau ADN pentru a identifica cele mai frecvente mutații genetice care cauzează CMT pe o probă de sânge sunt limitate, deoarece testele ADN nu sunt disponibile în prezent pentru toate tipurile de CMT. Pentru detalii vezi -  Cercetări genetice

În unele cazuri, se face biopsia nervului periferic (de obicei gastrocnemius).

Diagnostic diferentiat

Diagnosticul diferențial se efectuează cu alte neuropatii periferice, distrofie musculară Duchenne, sindroame mielopatice și miastenice, neuropatie diabetică, cu mieloaptii în caz de scleroză laterală multiplă și amiotrofică, sindrom Guillain-Barré, traume ale nervului peroneal și atrofia discului (inclusiv coloana vertebrală) ), afectarea cerebelului sau a talamusului, precum și efectele secundare ale chimioterapiei (atunci când sunt tratate cu citostatice precum Vincristina sau Paclitaxel). [7]

Tratament boala Charcot-Marie-Tooth

Astăzi, tratamentul acestei boli ereditare constă în exerciții de fizioterapie (care vizează întărirea și întinderea mușchilor); terapia ocupațională (care ajută pacienții cu slăbiciune musculară la nivelul mâinilor); folosind dispozitive ortopedice pentru a facilita mersul pe jos. Dacă este necesar, luați analgezice sau anticonvulsivante. [8]

În cazurile de picioare plate pronunțate, se poate efectua osteotomie, iar în cazul deformării tocurilor, este indicată corectarea lor chirurgicală - artrodeză. [9]

Sunt în curs de cercetare atât componenta genetică a bolii, cât și metodele de tratament ale acesteia. Utilizarea celulelor stem, a unor hormoni, a lecitinei sau a acidului ascorbic nu a dat încă rezultate pozitive.

Dar, datorită celor mai recente cercetări, în viitorul apropiat, una nouă poate apărea cu adevărat în tratamentul bolii Charcot-Marie-Tooth. Deci, din 2014, compania franceză Pharnext dezvoltă și, începând cu jumătatea anului 2019, studii clinice ale medicamentului PXT3003 pentru tratamentul CMT tip 1 la adulți, suprimând expresia crescută a genei PMP22, îmbunătățind mielinizarea nervilor periferici și slăbirea simptomelor neuromusculare. 

Specialiștii companiei medicale Sarepta Therapeutics (SUA) lucrează la o terapie genetică pentru boala Charcot-Marie-Tooth de tip 1. Această terapie va utiliza un virus inofensiv adeno-asociat (AAV) din genul Dependovirus cu un genom liniar ADN monocatenar, care va transporta gena NTF3 în corp, care codifică proteina neurotrophin-3 (NT-3) necesară pentru funcționarea celulelor nervoase Schwann.

Până la sfârșitul anului 2020, Helixmith va începe studiile clinice ale terapiei genice Engensis (VM202) dezvoltată în Coreea de Sud pentru tratarea simptomelor musculare în CMT de tip 1. [10]

Profilaxie

Prevenirea CMT poate fi consilierea genetică a viitorilor părinți, mai ales dacă cineva dintr-un cuplu căsătorit are această boală în familie. Cu toate acestea, au fost identificate cazuri de mutații de novo ale punctelor genetice, adică în absența bolii în istoricul familial.

În timpul sarcinii, o prelevare de villus corionic (de la 10 la 13 săptămâni de gestație), precum și analiza lichidului amniotic (la 15-18 săptămâni), vă permite să verificați probabilitatea bolii Charcot-Marie-Tooth la un copil nenăscut.

Prognoză

În general, prognosticul pentru diferite tipuri de boală Charcot-Marie-Tooth depinde de severitatea clinică, dar în orice caz, boala progresează lent. Mulți pacienți au dizabilități, deși acest lucru nu reduce speranța de viață.