Boala celiacă: enteropatia glutenică, simptome și tratament

Boala celiacă este o afecțiune autoimună a intestinului subțire declanșată de gluten (o proteină care se găsește în grâu, secară și orz) la indivizi predispuși genetic (purtători de HLA-DQ2/DQ8). Se caracterizează printr-o serologie specifică, grade variabile de atrofie viloasă a mucoasei și un răspuns clinic la o dietă fără gluten pe tot parcursul vieții. Boala poate debuta la orice vârstă și poate afecta mai multe organe, astfel încât tabloul clinic variază de la forme „silențioase” până la malabsorbție severă. [1]

În ultimul deceniu, diagnosticele au devenit mai precise: standardul este reprezentat de anticorpii anti-transglutaminază tisulară IgA (anti-tTG IgA), cu măsurarea obligatorie a IgA totală, confirmare prin anticorpi endomisiali (EMA) și, dacă este necesar, biopsie duodenală. Pentru copii, conform criteriilor Societății Europene de Gastroenterologie, Hepatologie și Nutriție Pediatrică (ESPGHAN), verificarea „fără biopsie” este permisă cu titruri ridicate de tTG IgA (≥10 limitele superioare ale normalului) și EMA pozitiv într-o probă independentă. [2]

Înțelegerea imunopatogenezei a devenit mai clară: transglutaminaza tisulară 2 dezaminează peptidele glutenului, crescând afinitatea acestora pentru HLA-DQ2/8; acest lucru activează apoi răspunsurile celulelor T, ducând la inflamație cu creșterea numărului de limfocite intraepiteliale și leziuni viloase. Acest lucru a deschis calea pentru medicamente țintite (inhibitorul TG2 ZED1227 și altele), care sunt în curs de dezvoltare clinică ca suplimente alimentare. [3]

Boala celiacă este asociată cu osteoporoza, anemia feriprivă, hipertransaminazemia, infertilitatea, manifestările neurologice și cutanate (dermatita herpetiformă) și, în cazurile refractare, cu riscul de limfom enteropatic cu celule T. Diagnosticul precoce și o dietă strictă reduc complicațiile și normalizează calitatea vieții. [4]

Cod conform ICD-10 și ICD-11

În ICD-10, boala celiacă este codificată ca K90.0 (boală celiacă, sprue non-tropicală, enteropatie cu sensibilitate la gluten). Acest cod este utilizat pentru un diagnostic confirmat; în timpul gestionării pacientului, se adaugă coduri pentru afecțiuni asociate (anemie, osteoporoză, hiposplenism etc.) - acest lucru este important pentru rutarea, raportarea și plata îngrijirii. [5]

În ICD-11, bolile intestinului subțire sunt clasificate în blocul DA90-DA9Z; boala celiacă în sine este codificată DA95 „Boala celiacă” (versiunea MMS 2025-01). Sistemul ICD-11 acceptă post-coordonarea (adăugarea de expansori), permițând codificarea manifestărilor și severității organelor. Acest lucru facilitează o codificare consecventă între registre și studii. [6]

Tabelul 1. Codurile bolii celiace din ICD-10 și ICD-11

Clasificare	Cod	Nume / Notă
ICD-10	K90.0	Boala celiacă (enteropatie glutenică), include „sprue non-tropical”
ICD-11 (MMS)	DA95	Boala celiacă; este permisă post-coordonarea prin complicații/organe

Epidemiologie

Prevalența globală a bolii celiace în populație este estimată la aproximativ 0,7-1,4%: aproximativ 1,4% prin serologie și 0,7% prin biopsie (meta-analiză). Ratele variază în funcție de regiune: în Europa și Oceania - aproximativ 0,8% prin biopsie; în America de Nord - comparabile; în America de Sud - mai mici. Boala este detectată mai des la femei. [7]

În Spania, prevalența estimată este de aproximativ 1% din populație, cu diferențe specifice vârstei: unele studii au raportat o prevalență mai mare la copii (de exemplu, 1:71 la copii față de 1:357 la adulți în serii timpurii), dar datele regionale actuale indică o subraportare și variabilitate între comunitățile autonome.[8]

La rudele de gradul întâi, riscul este semnificativ mai mare decât în populația generală: aproximativ 11% sunt serologic pozitivi, iar 7% prezintă boală celiacă confirmată prin biopsie (meta-analiză din 2024 a 34 de studii). Acest lucru justifică screening-ul activ în acest grup. [9]

Tendințele de incidență din ultimii ani arată o creștere a detectării la adulți și vârstnici, în timp ce ratele la copii s-au stabilizat, reflectând parțial o mai bună conștientizare și disponibilitate a testării. Modelul clasic de „malabsorbție” devine din ce în ce mai puțin frecvent în rândul cazurilor noi. [10]

Tabelul 2. Repere epidemiologice

Indicator	Grad
Prevalența globală (serologie/biopsie)	≈1,4% / ≈0,7%
Europa (biopsie)	≈0,8%
Spania (în general)	~1%, subdiagnostic semnificativ
Rude de gradul I	11% seropozitivitate; 7% boală celiacă confirmată prin biopsie

Motive

Cauza principală este o reacție imună la peptidele glutenului (în principal gliadina) din purtătorii HLA-DQ2 sau HLA-DQ8. Aceste molecule ale complexului major de histocompatibilitate prezintă peptide glutenice dezaminate celulelor T, declanșând cascade inflamatorii la nivelul mucoasei intestinale subțiri. Fără expunerea la gluten, boala nu apare. [11]

Enzima transglutaminază tisulară 2 (TG2) joacă un rol central, dezaminând epitopii de gluten și crescând afinitatea acestora pentru HLA-DQ2/8. Producerea de anticorpi împotriva TG2 este semnul distinctiv serologic al diagnosticului. Noile dezvoltări de medicamente (inhibitori ai TG2) vizează această legătură. [12]

Alături de genele HLA, numeroase loci non-HLA contribuie la imunitatea înnăscută și adaptivă. Microbiota, infecțiile și alți factori de mediu pot modifica riscul și fenotipul clinic, deși rolul lor este unul de susținere. [13]

Când aportul de gluten încetează, inflamația dispare și mucoasa se reface, ceea ce confirmă relația cauză-efect și explică eficacitatea dietei stricte. [14]

Factori de risc

Cel mai mare risc este la rudele de gradul întâi (părinți, copii, frați). O meta-analiză din 2024 a constatat că 11% sunt seropozitivi și 7% au boala celiacă confirmată; fiicele și surorile sunt cele mai vulnerabile. Acest lucru justifică testarea regulată chiar și fără simptome. [15]

Sindroamele genetice (Down, Turner, Williams), bolile autoimune (tiroidita autoimună, diabetul zaharat de tip 1), deficitul de IgA și dermatita herpetiformă sunt markeri ai unei probabilități crescute. În aceste grupuri, un prag scăzut pentru screening este standardul. [16]

Sexul feminin și originea europeană sunt asociate cu o prevalență mai mare, dar boala celiacă apare la nivel mondial și la toate grupurile etnice. Este importantă prudența în cazul simptomelor „atipice” (anemie, osteopenie, transaminaze crescute, simptome neurologice). [17]

La pacienții cu sindrom de intestin iritabil, incidența bolii celiace este mai mare decât în populație: aproximativ 2% prin biopsie (6% prin serologie), așadar testarea este justificată în subtipul diareic sau mixt. [18]

Tabelul 3. Grupuri cu risc ridicat pentru screening țintit

Grup	Cifre/note aproximative
Rude de gradul I	7% - boală celiacă confirmată prin biopsie
Afecțiuni autoimune	Tiroidită, diabet zaharat de tip 1
Sindroame genetice	Jos, Turner, Williams
Gastro-fenotipuri	IBS-D/subtip mixt: până la 2% prin biopsie

Patogeneză

După aportul de gluten, fragmentele acestuia (peptide gliadine dezaminate) sunt modificate de TG2 și se leagă de HLA-DQ2/8 pe celulele prezentatoare de antigen; celulele T CD4+ sunt activate, celulele B produc anticorpi (la TG2, EMA), iar numărul de limfocite intraepiteliale crește. Rezultatul este inflamația, hiperplazia criptelor și atrofia viloasă. [19]

În timp, odată cu expunerea continuă la gluten, se dezvoltă deficiențe (fier, folat, vitamina D), osteopenie/osteoporoză, transaminasemie și simptome neurologice. O mică parte dintre pacienți pot dezvolta o evoluție refractară cu clone atipice de celule T. [20]

Ideea fundamentală a „terapiei declanșatoare” este susținută de observații clinice și date transcriptomice: blocarea dezaminării (inhibitori TG2) sau degradarea enzimatică a glutenului atenuează inflamația la nivel molecular și histologic atunci când este provocată de gluten. [21]

Modificările morfologice sunt descrise conform clasificării Marsh-Oberhuber modificate (Marsh 0 până la 3c) - de la limfocitoză simplă până la atrofie viloasă completă; cu toate acestea, variabilitatea interobservator necesită o tehnică standardizată de biopsie și un morfolog experimentat. [22]

Simptome

Manifestările intestinale tipice includ diaree cronică, pierdere în greutate, steatoree, balonare și dureri abdominale. Mulți adulți prezintă simptome predominant „non-intestinale”, inclusiv anemie feriprivă, osteopenie/osteoporoză, fertilitate afectată, oboseală cronică, neuropatie periferică și depresie. [23]

Variantele ușoare și monosimptomatice sunt frecvente: anemia izolată, transaminazele persistent crescute, stomatita aftoasă sau dermatita herpetiformă. Aceasta din urmă este practic patognomonică: prezența sa este echivalentă cu boala celiacă și necesită aceeași abordare. [24]

La copii se observă întârziere în creștere, balonare, diaree cronică și, rareori, progresie asimptomatică cu serologie pozitivă. Este important să se recunoască factorii legați de vârstă și să se solicite prompt testarea dacă titrul IgA tTG este ridicat. [25]

Semnalele de alarmă pentru cazurile suspectate includ: pierdere semnificativă în greutate, deshidratare, hipoproteinemie, anemia rezistentă, scaune cu sânge (care necesită căutarea unei cauze alternative), simptome nocturne și febră - acestea ar trebui să determine un diagnostic prompt și să excludă bolile concomitente. [26]

Clasificare, forme și etape

Se face o distincție între formele clasice (malabsorbție) și non-clasice (predominant extraintestinale), precum și formele „silențioase” (detectare prin screening fără simptome pronunțate) și potențiala boală celiacă (serologie pozitivă fără atrofie). Aceasta determină abordarea monitorizării și reevaluării. [27]

Activitatea histologică este descrisă conform lui Marsh-Oberhuber: Marsh 1 - limfocitoză intraepitelială; Marsh 2 - se adaugă hiperplazie criptică; Marsh 3a-3c - stadii de atrofie viloasă. Biopsia de control la adulți este considerată în mod tradițional în cazurile de simptome persistente și îndoieli. [28]

Boala celiacă refractară (RCD) reprezintă persistența atrofiei și a simptomelor timp de ≥12 luni, cu respectarea dietei dovedită; se face o distincție între RCD-1 (IEL policlonal) și RCD-2 (clone IEL aberante, cu un prognostic mai slab). Acestea sunt variante rare, dar semnificative clinic. [29]

Tabelul 4. Clasificarea Marsh-Oberhuber (simplificată)

Pas	Caracteristici histologice
Martie 0	Normă
1 martie	Limfocitoză intraepitelială (>25-30 la 100 enterocite)
2 martie	+ Hiperplazie criptică
Mlaștina 3a-3c	+ Atrofie viloasă (parțială → subtotală → totală)

Complicații și consecințe

Nerespectarea dietei poate duce la deficiențe persistente (fier, folat, vitamina D/B12), osteoporoză și fracturi, fertilitate afectată, rezultate adverse ale sarcinii, polineuropatie și tulburări cognitive. Controlul inflamației reduce aceste riscuri. [30]

Boala refractară crește riscul de limfom enteropatic cu celule T și adenocarcinom al intestinului subțire; identificarea precoce a RCD-2 este esențială pentru vigilența oncologică și tratamentul țintit. [31]

Dermatita herpetiformă, fără dietă, prezintă vezicule cu mâncărime și eritem, dar răspunde bine la o dietă strictă; sulfonele sunt utilizate pe termen scurt ca o punte către efectul dietei. [32]

Tabelul 5. Complicații frecvente ale bolii celiace

Sistem	Complicații
Os	Osteopenie/osteoporoză, fracturi
Hematopoieza	Anemia cu deficit de fier, deficit de folat
Neuro/psiho	Neuropatie periferică, depresie, afectare cognitivă
Oncorisk (rar)	EATL, adenocarcinom al intestinului subțire în RCD

Când să consultați un medic

Trebuie să solicitați imediat asistență medicală dacă aveți diaree severă cu deshidratare, pierdere progresivă în greutate, semne de malabsorbție la un copil, anemie severă, simptome nocturne prelungite și febră - aceasta necesită examinare și corecție urgentă. [33]

O consultație de rutină este indicată în cazurile de anemie persistentă cu deficit de fier, fără o cauză evidentă, osteopenie/osteoporoză, diaree cronică, transaminaze crescute, dermatită herpetiformă și în prezența unor rude de gradul întâi cu boală celiacă. [34]

Pacienții cu boală celiacă deja stabilită trebuie consultați dacă simptomele reapar, titrurile de anticorpi rămân ridicate în timpul dietei, pierderea în greutate, durerile nocturne sau apar noi simptome extraintestinale - acestea pot indica ingerarea de gluten, o boală subiacentă sau boala reumatoidă.[35]

Diagnosticare

Pasul 1. Serologie pe fondul consumului de gluten. Testul nr. 1 - IgA anti-tTG plus IgA totală; în caz de deficit de IgA - tTG IgG/peptide gliadine deaminate (DGP-IgG). Un rezultat pozitiv este confirmat prin EMA IgA/IgG. Serologia se efectuează ÎNAINTE de orice dietă. [36]

Pasul 2. Endoscopie cu biopsii duodenale multiple. La adulții cu serologie pozitivă, standardul este confirmarea histologică (cel puțin 4-6 biopsii din D2 + 1-2 din bulb). Se utilizează evaluarea Marsh-Oberhuber, ținând cont de posibila natură „mozaică” a leziunii. [37]

Pasul 3. Abordarea „fără biopsie” în pediatrie (ESPGHAN). La copiii simptomatici cu IgA tTG ≥10 LSN și EMA pozitiv într-o probă independentă, diagnosticul este posibil fără biopsie (cu tehnica de testare corectă). În cazurile controversate, se efectuează o biopsie; dacă rezultatele sunt inconsistente, se solicită o revizuire a lamelor/o a doua opinie. [38]

Pasul 4. Tipizarea HLA și testare suplimentară. Prezența HLA-DQ2/DQ8 este necesară, dar nu suficientă pentru diagnostic; absența acestor alele face ca boala celiacă să fie extrem de puțin probabilă. În scenariile „atipice” (lipsă gratuită de gluten pe termen lung înainte de testare, potențială boală celiacă), HLA ajută la stratificarea riscului. Screeningul pentru deficiențe și evaluarea densității osoase fac parte din evaluarea inițială. [39]

Tabelul 6. Teste serologice: ce și când

Test	Rol	Comentarii
IgA anti-tTG + IgA totală	Screening-ul nr. 1 pentru adulți și copii	A face pe fondul glutenului
IgA anti-EMA	Confirmare	Specificitate ridicată
DGP-IgG	Pentru deficitul de IgA/la sugari	Mai puțin specific la adulți
HLA-DQ2/DQ8	Sens exclusiv	Dacă HLA este negativ, boala celiacă este puțin probabilă.

Diagnostic diferențial

Este necesară diferențierea de sensibilitatea la gluten/grâu non-celiacă (simptome - da, serologie/biopsie a semnelor tipice - nu), deficitul de lactază, sindromul de intestin iritabil, colita microscopică, infecțiile cronice ale intestinului subțire și bolile inflamatorii intestinale. [40]

Anemia feriprivă fără diaree necesită excluderea sângerărilor oculte, a gastritei asociate cu HP și a aclorhidriei, dar dacă nu există o sursă, este indicată serologia pentru boala celiacă. Dacă transaminazele sunt crescute, hepatita virală și steatohepatita steatosis trebuie excluse; boala celiacă rămâne o cauză „ascunsă” frecventă. [41]

La copii, diferențierea se face de tulburările funcționale și alergiile alimentare; la adulți, de sindromul de intestin iritabil (boala celiacă este mai frecventă la pacienții cu sindrom de intestin iritabil decât în populația generală). În cazul claselor Marsh 1-2, gama de alternative este deosebit de largă, așadar o combinație de serologie, morfologie și evaluare clinică este importantă. [42]

Tabelul 7. Boala celiacă și afecțiuni care mimează boala

Stat	Ce este similar	Ceea ce îl face diferit
Sensibilitate la NCGH/grâu	Durere, balonare, diaree	tTG/EMA negativ și biopsie
SII	Durere/dificultăți la scaun	Serologie/biopsie normală
Colită microscopică	Diaree apoasă	Biopsii de colon (colită limfocitară/colagenoasă)
Intoleranță la lactoză	Balonare, formare de gaze	Asocierea cu produsele lactate care conțin zahăr

Tratament

Principala și singura metodă de bază dovedită este o dietă strictă fără gluten (GFD) pe tot parcursul vieții, care exclude grâul, secara și orzul; majoritatea pacienților tolerează ovăzul „pur”, dar numai dacă există garanția că nu există contaminare încrucișată. Reeducarea alimentară se face cel mai bine cu un dietetician familiarizat cu boala celiacă: aceasta crește aderența, reduce anxietatea și accelerează vindecarea mucoasei. Markerii (tTG/EMA) ar trebui să scadă în primele 6-12 luni. [43]

Suportul nutrițional este esențial: corectarea deficiențelor de fier, folat, vitamina D și B12 și calciu; densitometrie în cazul factorilor de risc (femei postmenopauză, boală netratată de lungă durată). În caz de malabsorbție severă, este indicată reabilitarea dietetică treptată; în caz de hipolactazie, restricție temporară a lactozei. [44]

Monitorizarea include examen clinic și serologic la fiecare 6-12 luni în primul an, apoi individual; în caz de „lipsă de răspuns” la dieta fără gluten, se verifică aportul ascuns de gluten (studiu alimentar, căutarea urmelor de gluten în alimente), afecțiunile concomitente (colită microscopică, SIBO, insuficiență pancreatică) și respectarea regimului alimentar. Colonoscopia/biopsia repetată sunt luate în considerare, dacă sunt indicate. [45]

Boala celiacă refractară (RCD-1) este tratată „de la simplu la complex”: capsule de budesonidă cu tratament deschis (3-9 mg/zi) timp de 3 luni, urmate de azatioprină 2-2,5 mg/kg dacă se obține răspuns; obiectivul este remisia clinică și histologică și reducerea steroizilor. Monitorizarea include țesutul osos și riscurile infecțioase. [46]

RCD-2 necesită tratament într-un centru de referință: budesonidă/steroizi sistemici sunt adesea combinați cu tiopurine; în absența unui răspuns, cladarabină, alemtuzumab și alte strategii sunt discutate sub supravegherea unui hematolog-oncolog. Screeningul și monitorizarea pentru EATL sunt obligatorii. [47]

Dermatită herpetiformă: baza este dieta fără gluten (GFD) strictă; pentru controlul rapid al manifestărilor cutanate, dapsona poate fi utilizată la doza minimă eficientă (sub monitorizare G6PD și hematologică), apoi retrasă treptat pe măsură ce dieta devine eficientă. Utilizarea pe termen lung a sulfonelor nu înlocuiește GFD. [48]

Abordări noi și promițătoare: Inhibitorul oral de TG2 ZED1227 a demonstrat că reduce leziunile mucoase induse de gluten într-un studiu randomizat și este susținut de date transcriptomice moleculare; medicamentul este considerat adjuvant la dieta fără gluten pentru a proteja împotriva urmelor accidentale de gluten. Studii suplimentare și optimizarea formulărilor (TAK-227/variante) sunt în curs de desfășurare. [49]

Într-o serie de studii, s-a demonstrat că preparatele enzimatice (latiglutenază/glutenaze combinate) reduc leziunile și simptomele provocate de gluten în subgrupuri, însă rezultatele sunt eterogene; aceasta este considerată strict o abordare experimentală/adjuvantă și nu un înlocuitor pentru dieta fără gluten.[50]

Modulatorii densității joncțiunilor intercelulare (larazotidă) nu au reușit să demonstreze eficacitate în faza 3, iar studiul pivot a fost încheiat; prin urmare, utilizarea lor în terapia de rutină nu este încă recomandată. Pacienții ar trebui să se concentreze pe dietă și strategii nutriționale de susținere. [51]

Tabelul 8. Management și tratament: „ce, când și de ce”

Sarcină	Ce facem?	Comentarii
Bază	Restricții bugetare stricte pe viață	Monitorizarea tTG/EMA cu ajutorul unui nutriționist
Deficite	Fier, folat, vitamina D/B12, calciu	Densitometria de risc
Non-respondent	Revizuirea dietei, cauze asociate	Dacă este necesar, repetați biopsiile
RCD-1	Budesonidă → azatioprină	În centru cu experiență
Opțiuni noi	Inhibitori TG2 (în curs de investigare)	Ca adjuvanți la fără gluten (GFD)

Prevenirea

Nu există o prevenție primară specifică: prezența HLA-DQ2/8 este răspândită, dar boala nu se manifestă întotdeauna. Cea mai bună „prevenire a complicațiilor” este detectarea precoce și o gestionare strictă a dietei, în special la grupurile cu risc crescut. [52]

Educația familială este importantă: rudelor de gradul întâi li se oferă screening serologic chiar și în absența simptomelor, iar dacă rezultatul este negativ, retestarea se face atunci când apar simptome sau la fiecare câțiva ani. [53]

Prevenirea secundară a complicațiilor include corectarea deficiențelor, menținerea densității minerale osoase și vaccinarea adecvată vârstei pentru hiposplenism. Consultarea regulată cu un nutriționist reduce riscul expunerii ascunse la gluten. [54]

Prognoză

În cazul SGD strictă, prognosticul este favorabil: simptomele regresează, serologia se normalizează, iar mucoasa se restabilește la majoritatea pacienților în decurs de 12-24 de luni. Calitatea vieții este comparabilă cu cea a populației generale, cu o aderență ridicată și o terapie dietetică adecvată. [55]

Factorii nefavorabili includ un istoric lung de boală silențioasă înainte de diagnosticare, aderența deficitară la dietă, forme refractare și afecțiuni autoimune concomitente. În aceste cazuri, strategia de monitorizare și tratament ar trebui să fie mai frecventă și multidisciplinară. [56]

Apariția unor noi agenți adjuvanți (inhibitori ai TG2 etc.) ar putea reduce impactul „urmelor” aleatorii de gluten în viitor, dar acestea nu sunt încă capabile să înlocuiască dieta. Prin urmare, rolul educației pacientului și a echipei (medic și nutriționist) rămâne central. [57]

Tabelul 9. Ce influențează prognoza

Factor	Influenţa
Diagnostic precoce, GFD strictă	Îmbunătățește rezultatele
Angajament ridicat	Mai puține recidive/deficiențe
RCD-2, diagnostic tardiv pe termen lung	Înrăutățește prognosticul
Boli autoimune comorbide	Necesită o monitorizare atentă

FAQ

Ar trebui ca toată lumea să facă o biopsie?
La adulți, răspunsul este în general da: serologia pozitivă plus biopsia rămâne standardul. La copii, testul ESPGHAN permite un diagnostic „fără biopsie” cu IgA tTG ≥10 LSN și confirmarea EMA într-o a doua probă. [58]

Cât de des ar trebui revizuită dieta și monitorizați anticorpii?
De obicei, la 6-12 luni de la începerea dietei, iar apoi individual. Dacă nivelurile de anticorpi rămân pozitive sau simptomele persistă, se investighează glutenul „ascuns” și cauzele asociate. [59]

Este posibilă tratarea cu „pastile în loc de dietă”?
Nu. Medicamentele orale sunt în curs de dezvoltare; inhibitorii TG2 (de exemplu, ZED1227) s-au dovedit promițători ca adjuvant la dietă, dar nu ca înlocuitori. Larazotida nu a demonstrat eficacitate în faza 3. [60]

Ce rude ar trebui testate?
Toate rudele de gradul întâi, chiar și cele fără simptome. Acestea prezintă un risc de 7% de boală celiacă confirmată prin biopsie; serologia trebuie repetată periodic. [61]