Meningita criptococică

Inflamația membranelor moi ale creierului poate fi cauzată nu numai de bacterii, viruși și protiști, ci și de o infecție fungică. Meningita criptococică se dezvoltă atunci când este afectată drojdia încapsulată Cryptococcus neoformans, care aparține agenților patogeni oportunisti umani. [1] A fost numită boala Busse-Buschke datorită primei sale descrieri de către Otto Busse și Abraham Buschke în 1894. [2]

Conform ICD-10, codul bolii este G02.1 (în secțiunea privind bolile inflamatorii ale sistemului nervos central), precum și B45.1 în secțiunea privind micozele (adică bolile fungice).

Epidemiologie

Opt din zece cazuri de meningită criptococică afectează persoanele cu HIV / SIDA.

Conform datelor publicate de The Lancet Infectious Diseases în primăvara anului 2017, în rândul persoanelor cu HIV sau SIDA, această ciupercă cauzează anual aproximativ 220 de mii de cazuri de meningită criptococică și peste 180 de mii de oameni mor. Majoritatea cazurilor de meningită criptococică apar în Africa subsahariană.

Conform statisticilor OMS, în cursul anului 2017, 165,8 mii de cazuri de meningită criptococică au fost înregistrate în Africa, 43,2 mii în Asia, 9,7 mii în America și 4,4 în țările europene mii de cazuri de boală.

Cauze meningita criptococică

Motivele acestui tip de  meningită  sunt infecția cu ciuperca Cryptococcus neoformans (clasa Tremellomycetes, genul Filobasidiella), care trăiește în mediul înconjurător: în sol (inclusiv praful), pe lemnul putrezit, în excrementele păsărilor (porumbeilor) și liliecilor, etc.... Infecția are loc prin mijloace aerogene - prin inhalarea aerosolilor basidiosporici ai ciupercii, deși la majoritatea persoanelor cu un nivel suficient de imunitate, C. Neoformans nu duce la dezvoltarea bolii și rămâne un microorganism oportunist intracelular opțional (care nu poate infecta alte persoane ). Citește și -  Criptococi - agenții cauzali ai criptococozei [3]

De regulă, meningita criptococică se dezvoltă în infectate cu HIV (stadiul IVB) - ca infecție secundară, precum și la persoanele cu un sistem imunitar care funcționează prost în alte boli însoțite de imunosupresie prelungită. [4]

Inflamația meningelor datorată criptococilor este considerată o formă de criptococoză cerebrală sau extrapulmonară  , care apare după diseminarea hematogenă a C. Neoformanilor din căile respiratorii și plămânii către creier și măduva spinării. [5]

Factori de risc

Factorii cu cel mai mare risc de apariție a meningitei criptococice sunt:

• perioada neonatală (perioada neonatală) și prematuritatea sugarilor;
• slăbirea sistemului imunitar în cancer (inclusiv leucemie, melanom multiplu, limfosarcom), la pacienții cu  infecție HIV și SIDA ;
• Diabet;
• hepatita virală și alte boli imunocomplexe;
• anemia celulelor secera;
• chimioterapie în prezența unui diagnostic oncologic;
• depășirea ratei admisibile a radiațiilor ionizante;
• cursuri lungi de tratament cu antibiotice sau steroizi;
• instalarea de catetere și șunturi intravasculare;
• transplant de măduvă osoasă sau de organ intern.

Patogeneza

Criptococii, protejați de celulele imune umane de o capsulă polizaharidică (suprimând fagocitoza), secretă proteaze, urează, fosfolipază și nuclează, enzime care pot distruge celulele gazdă. [6]

Și patogeneza criptococozei constă în faptul că aceste enzime afectează celulele prin liza membranelor, modificarea moleculelor, disfuncționalitatea organelor celulare și modificări ale citoscheletului. [7]

Serinele proteaze fungice distrug legăturile peptidice ale proteinelor celulare, degradează imunoglobulinele și proteinele celulelor efectoare imune, iar C. Neoformans se reproduce în interiorul fagocitelor mononucleare (macrofage), ceea ce facilitează proliferarea lor. [8]

În plus, prin trecerea prin celulele endoteliale și prin transfer în interiorul macrofagelor infectate, criptococii perturbă integritatea barierei hematoencefalice (BBB). Ciuperca se răspândește prin fluxul sanguin în lichidul cefalorahidian și apoi în membranele moi ale creierului cu formarea de „colonii” de celule fungice din țesuturile creierului sub formă de pseudochiste chelatinoase. [9]

Simptome meningita criptococică

Primele semne ale meningitei criptococice sunt febra (creșterea temperaturii la + 38,5-39 ° C) și durerile de cap severe.

De asemenea, simptomele clinice se manifestă prin greață și vărsături, convulsii, rigiditate (rigiditate) a gâtului, sensibilitate crescută a ochilor la lumină, tulburări de conștiență și comportament. [10]

Potrivit experților, dezvoltarea  sindromului meningeal  este mai lentă decât cu afectarea bacteriană a meningelor.

 

Complicații și consecințe

Complicațiile și consecințele meningitei fungice cauzate de criptococ sunt:

• creșterea semnificativă a presiunii intracraniene;
• leziuni izolate ale nervilor cranieni cu pareză / paralizie a modificărilor faciale și atrofice ale nervului optic (ducând la probleme oftalmice);
• răspândirea procesului inflamator în țesutul subcortexului și emisferelor cerebrale - meningoencefalită criptococică;
• dezvoltarea unui abces cerebral (criptococ);
• revărsarea în spațiul subdural (sub dura mater);
• leziuni ale măduvei spinării;
• modificări mentale și scăderea funcțiilor cognitive.

Diagnostice meningita criptococică

În plus față de istoricul medical și examenul medical, diagnosticul infecției cu C. Neoformans în meningită include în mod necesar teste de sânge: clinice generale și biochimice, analiza serică a sângelui pentru anticorpi împotriva proteinelor C. Neoformans, hemocultură.

Se  efectuează  o puncție lombară și se face o  analiză a lichidului cefalorahidian  pentru antigen și o analiză bacterioscopică (cultură bacteriană) a lichidului cefalorahidian. [11]

Diagnosticul instrumental se efectuează utilizând o radiografie toracică și imagistica prin rezonanță magnetică a creierului.

Diagnostic diferentiat

Diagnosticul diferențial include meningita și meningoencefalita de etiologie bacteriană și virală, afectarea creierului de Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis, Blastomyces dermatidis sau amibele (inclusiv Naegleria fowleri).

Tratament meningita criptococică

Tratamentul etiologic vizează eradicarea criptococilor, pentru care se utilizează medicamente antifungice.

Regimul de tratament include administrarea intravenoasă (picurare, printr-un cateter venos central sau prin perfuzie peritoneală) a unui antibiotic polienic antifungic Amfotericină B (Amfocil) în combinație cu agentul antifungic Flucitozină (5-fluorocitozină) sau Fluconon, care are un efect fungicid și fungistatic.. Dozajul acestor medicamente este calculat în funcție de greutatea corporală a pacientului.

Este necesară monitorizarea constantă a stării pacientului, deoarece amfotericina B are un efect toxic asupra rinichilor, iar efectele secundare ale Flucitozinei pot fi inhibarea funcției hematopoietice a măduvei osoase, stop respirator sau cardiac, dezvoltarea leziunilor cutanate sub forma de necroliză epidermică etc. 

Conform recomandărilor publicate în 2010 IDSA (Infectious Diseases Society of America), tratamentul nu s-a schimbat de zece ani. Tratamentul antifungic de primă linie se bazează pe inducerea, consolidarea și întreținerea următoarelor trei tipuri de pacienți: [12]

Boli asociate cu HIV

• Terapia de inducție
  • Deoxicolat de amfotericină B (0,7-1,0 mg / kg / zi) + flucitozină (100 mg / kg / zi pe cale orală) timp de 2 săptămâni (dovezi A1)
  • Amfotericină lipozomală B (3-4 mg / kg / zi) sau complex lipidic de amfotericină B (5 mg / kg / zi; monitorizarea funcției renale) + flucitozină (100 mg / kg / zi) timp de 2 săptămâni (dovezi B2)
  • Amfotericină B deoxicolat (0,7 până la 1,0 mg / kg / zi) sau amfotericină lipozomală B (3 până la 4 mg / kg / zi) sau complex lipidic de amfotericină B (5 mg / kg / zi, pentru pacienții cu intoleranță la flucitozină) timp de 4 până la 6 săptămâni (dovezi B2)
• Alternative de terapie de inducție
• Amfotericină B deoxicolat + fluconazol (dovezi B1)
• Fluconazol + flucitozină (dovezi B2)
• Fluconazol (dovezi B2)
• Itraconazol (dovezi C2)
• Fluconazol (400 mg / zi) timp de 8 săptămâni (date A1)
• Fluconazol (200 mg / zi) timp de 1 sau mai mulți ani (dovezi A1)
• Itraconazol (400 mg / zi) timp de 1 sau mai mulți ani (dovezi C1)
• Deoxicolat de amfotericină B (1 mg / kg / săptămână) timp de 1 sau mai mulți ani (dovezi C1)
• Terapia de consolidare
• Terapia de susținere
• Alternative de îngrijire de susținere

Boli legate de transplant

• Terapia de inducție
  • Amfotericină lipozomală B (3-4 mg / kg / zi) sau complex lipidic de amfotericină B (5 mg / kg / zi) + flucitozină (100 mg / kg / zi) timp de 2 săptămâni (dovezi B3)
• Alternative de terapie de inducție
• Amfotericină lipozomală B (6 mg / kg / zi) sau complex lipidic de amfotericină B (5 mg / kg / zi) timp de 4-6 săptămâni (dovezi B3)
• Deoxicolat de amfotericină B (0,7 mg / kg / zi) timp de 4-6 săptămâni (dovezi B3)
• Fluconazol (400-800 mg / zi) timp de 8 săptămâni (dovezi B3)
• Fluconazol (200 până la 400 mg / zi) 6 luni până la 1 an (dovezi B3)
• Terapia de consolidare 
• Terapia de susținere

Non-HIV / Boala legată de transplant

• Terapia de inducție
  • Deoxicolat de amfotericină B (0,7 până la 1,0 mg / kg / zi) + flucitozină (100 mg / kg / zi) timp de 4 săptămâni sau mai mult (dovezi B2)
  • Deoxicolat de amfotericină B (0,7-1,0 mg / kg / zi) timp de 6 săptămâni (dovezi B2)
  • Amfotericină lipozomală B (3-4 mg / kg / zi) sau complex lipidic de amfotericină B (5 mg / kg / zi) plus flucitozină, 4 săptămâni (dovezi B3)
  • Amfotericină B deoxicolat (0,7 mg / kg / zi) + flucitozină (100 mg / kg / zi) timp de 2 săptămâni (dovezi B2)
• Terapia de consolidare
• Fluconazol (400-800 mg / zi) timp de 8 săptămâni (dovezi B3)
• Fluconazol (200 mg / zi) timp de 6-12 luni (dovezi B3)
• Terapia de susținere

Combinația de amfotericină B și flucitozină sa dovedit a fi cea mai eficientă măsură pentru eliminarea infecției și a arătat un beneficiu de supraviețuire mai mare în comparație cu amfotericina în monoterapie. Cu toate acestea, datorită costului său, flucitozina nu este adesea disponibilă în condiții cu resurse limitate, unde sarcina bolii este semnificativă. Combinația de amfotericină B și fluconazol a fost studiată și au fost obținute cele mai bune rezultate comparativ cu una cu amfotericină B  [13].  [14],, [15]

Fără tratament, evoluția clinică progresează către confuzie, convulsii, scăderea nivelului de conștiență și comă.

Cefaleea rezistentă la durere poate fi tratată cu decompresie a coloanei vertebrale după o evaluare adecvată a neuroimagisticii cu tomografie computerizată sau RMN. Volumul maxim sigur de lichid cefalorahidian care poate fi drenat într-o singură puncție lombară este neclar, dar până la 30 ml este adesea îndepărtat cu o verificare a presiunii după eliminarea fiecărui 10 ml. [16]

Profilaxie

Prevenirea infecției cu ciuperca Cryptococcus neoformans este necesară, în primul rând, cu un sistem imunitar slab. [17]Se recomandă evitarea zonelor prăfuite și lucrul cu pământul, iar persoanele seropozitive ar trebui să primească terapie antiretrovirală continuă.

Prognoză

Fără tratament, prognosticul pentru orice meningită fungică este slab. 

Prognosticul initiala depinde de predictori de mortalitate, cum ar fi următoarele  [18],  [19]:

• Presiunea de deschidere a lichidului cefalorahidian este mai mare de 25 cm apă. Artă.
• Număr scăzut de celule albe din sânge în lichidul cefalorahidian
• Insuficiență senzorială
• Diagnostic tardiv
• Titruri crescute de antigeni LCR
• Rata de eliminare a infecțiilor
• Cantitatea de drojdie din LCR depășește 10 mm ³  (practică obișnuită în Brazilia) [20]
• Pacienții non-HIV și factorii de prognostic la acești pacienți, pe lângă cei deja menționați:
  • Markeri ai unui răspuns inflamator slab
  • Fără dureri de cap
  • Neoplasm hematologic malign major
  • Boli cronice de rinichi sau ficat

Mortalitatea variază de la țară la țară, în funcție de setările resurselor. Rămâne ridicat în Statele Unite și Franța, cu rate de mortalitate de 10 săptămâni cuprinse între 15% și 26% și chiar mai mari la pacienții fără HIV, din cauza diagnosticului tardiv și a răspunsurilor imune disfuncționale. Pe de altă parte, în condiții cu resurse limitate, mortalitatea crește de la 30% la 70% în 10 săptămâni din cauza accesului târziu la îngrijire și a lipsei accesului la medicamente, a manometrelor și a monitorizării optime.