Sindromul de rezistență primară a receptorilor la glucocorticoizi

Sindromul receptor rezistență primară la glucocorticoizi - boala manifestata hypercortisolemic ritm normal circadian al secreției de cortizol, nivel ridicat de ACTH în sânge, crescând excreția de excretie liber cortizol în absența manifestărilor clinice ale sindromului Cushing.

Cauze sindromul de rezistență primară a receptorilor la glucocorticoizi

Pentru prima dată acest sindrom, intitulat "Hipercortizolismul spontan fără sindromul lui Cushing", a fost descris de către Vingerhoeds ASM, Tijssen JHH, Schwarz F. în 1976 de tată și fiu.

O creștere a nivelului seric al cortizolului a fost observată la un pacient în vârstă de 52 de ani examinat pentru hipertensiune arterială în combinație cu alcaloză hipocalemică a genezei necunoscute. În plus față de o creștere a cortizolului în sânge, sa observat o creștere a excreției de CS cu urină. Semnele clinice ale sindromului Cushing au fost absente. Activitatea renină din plasmă a fost normală, iar eliberarea de aldosteron în urină a scăzut. Fiul la vârsta de 20 de ani a găsit, de asemenea, o creștere a cortizolului seric și o creștere a ratei secreției sale. Izolarea a 17 CS cu urină a fost crescută. Presiunea arterială și electroliții au fost în limite normale. Semnele clinice ale sindromului Cushing au fost absente. Potrivit SUA, dimensiunea glandelor suprarenale nu reprezenta abateri de la norma. Geneza sindromului la pacienții examinați a rămas neclară.

In 1980 g. K. Kontula și colab., Examinând receptorii periferici la pacienții cu boli suprarenale, raportat la un pacient cu niveluri ridicate de cortizol seric (in absenta sindromului clinic Cushing), în care numărul de receptori de glucocorticoizi asupra limfocitelor a fost redus în mod semnificativ atunci când afinitatea lor normală .

În anii 1982-1983. Chrousos și colab. Au publicat rezultatele unei examinări detaliate repetate a primilor doi pacienți cu hipercortizolism. La șase ani de la găsirea hipercortisolemiei la pacienți, nu au existat semne clinice ale sindromului Cushing. Nivelurile de cortizol seric, dehidroepiandrosteron, androstenedione și excreția zilnică a cortizolului liber au fost crescute la ambii pacienți și mai semnificativ la tată.

17-hidroxiprogesteron și 11-deoxicortizol au fost crescute numai la tată. Conținutul ACTH a fost de două ori mai mare decât cel normal în ambele. Supresiv testul de supresie dexametazona a fost pozitiv (și anume, scăderea nivelului de cortizol bazale la normal ..) După o singură doză de 3 mg de medicament în tată, și 1,2 mg - fiul y. Autorii au sugerat că gradul detectat de rezistență la hipofiză la dexametazonă se corelează cu gradul de severitate al sindromului. Un studiu asupra leucocitelor mononucleare receptorilor glucocorticoizi, fibroblaste, și a depus mărturie la cantitatea normală, dar descrește afinitatea cortizol atât la pacienții care au permis autorilor să folosească termenul de „rezistența primară la cortizol“ pentru a caracteriza acest sindrom.

Termenul „rezistența familiei primare la glucocorticoizi“ utilizat cel mai recent în literatura de specialitate, ca și în procesul de cercetare a fost detectat și rezistență parțială receptorilor glucocorticoizi (GR) la dexametazona.

Sindromul de rezistență primară a receptorilor la glucocorticoizi este o boală rară. Până în 1999, în literatură au fost publicate circa 50 de cazuri, care includ pacienți cu manifestări clinice polimorfe și forme asimptomatice care se manifestă numai prin tulburări hormonale. Majoritatea cazurilor publicate sunt forme familiale ale bolii caracterizate prin moștenire autosomală dominantă. Cu toate acestea, sunt descrise cazuri sporadice ale sindromului. Studiul posibilelor cauze ale rezistenței parțiale a receptorilor glucocorticoizi la cortizol, efectuat în toate cazurile publicate, atât în proband cât și în rude, a condus la rezultate mixte.

Sa constatat că receptorii glucocorticoizi sindrom de rezistență primară se poate datora receptorii glucocorticoizi cantitative și / sau pagube calitative într-o scădere a numărului acestora, afinitate, termolabilității și / sau tulburări de interacțiune nucleară GR cu ADN-ul. In plus cauza poate servi glucocorticoizi mutații ale genei receptor care reduce legarea GH la ADN-ul și eliminarea genei receptorului glucocorticoid. Mutație punctuală și gena de receptor microdeletion glucocorticoid, însoțită de scăderea numărului de receptori glucocorticoizi și afinitatea lor la dexametazona, a fost cauza sindromului de rezistență primară la glucocorticoizi. Mutația receptorilor glucocorticoizi gena gasit printre rudele patru din cele cinci familii cu sindrom de rezistență la glucocorticoizi, precum prezența sensibilității a scăzut la receptorii cortizol hipofizei și hipotalamusului.

[1], [2], [3], [4], [5]

Patogeneza

Patogenia manifestărilor clinice ale acestui sindrom este în prezent prezentată după cum urmează. Rezistența parțială la cortizol a receptorilor țesutului, incluzând receptorii hipofizari, duce la o întrerupere a reacției și, prin urmare, secreția de cortizol este compensată pentru depășirea rezistenței. Creșterea producției de ACTH stimulează secreția de androgeni și mineralocorticoizi, crescând astfel produsul Doxa corticosteron și provoacă hipertensiune cu sau fără alcaloză. Poate că creșterea producției acestor steroizi suprarenale este disponibilă până când crește volumul plasmei, ceea ce duce la suprimarea secreției de aldosteron și renină fără dezvoltarea hipertensiunii în unele cazuri.

Creșterea secreției de 8-androstendionă, DHEA și sulfat de DHEA determină indicarea unui exces de androgeni. La femei, acest lucru se manifestă ca un complex de simptome cu dezvoltarea annehirsutismului, chelie, dis- și oposomenorei, anovulație, infertilitate. La bărbați, tulburările de spermatogeneză și infertilitatea pot să apară ca urmare a unei perturbări a reacției dintre androgeni și FSH. Este prezentat sindromul de rezistență primară la cortizol la un băiat de 6 ani, care se manifestă prin pubertatea precoce izoexuală.

Un număr mare de pacienți au numai manifestări hormonale în absența semnelor clinice ale unui sindrom de rezistență primară a receptorilor la glucocorticoizi. Acești pacienți sunt identificați numai atunci când rudele probandului sunt examinate. Astfel, M. Karl și colab. A descris o femeie de 26 de ani cu hirsutism, chelie și dismenoree cu un nivel bazal al cortizolului 1110-1290 nmol / L fără hipertensiune și hipokaliemie. Clinica de sindrom Cushing a fost absentă. Ritmul circadian al cortizolului a fost normal, iar nivelul ACTH, 8-androstenedione și testosteron a crescut. Ca răspuns la hipoglicemia de insulină, a fost obținut un răspuns normal al ACTH și cortizol. Hypercortisollemia a fost suprimată până la 580 nmol / l prin administrarea a 1 mg dexametazonă. La tatăl și la doi frați, singurul semn al sindromului de rezistență primară a receptorilor la glucocorticoizi a fost hipercortisolomul.

Astfel, natura manifestărilor clinice ale receptorilor sindrom de rezistență primară pentru  glucocorticoizi  este în mare parte datorită severității rezistenței receptorilor glucocorticoizi la cortizol și răspunsul ACTH într - o măsură mai mare sau mai mică măsură de stimulare a steroidogeneză mineralocorticoid și androgeni. În plus, joacă rolul de sensibilitatea individuală la hormon, care poate varia în mod considerabil.

[6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16]

Diagnostice sindromul de rezistență primară a receptorilor la glucocorticoizi

Diagnosticul de sindrom al receptorului glucocorticoid rezistență primară prezintă dificultăți considerabile datorită semn clinic ridicat polimorfism și manifestările clinice absenta cardinal bolii. Prin urmare, diagnosticul sindromului a fost în mare parte aleator, când natura bolii a implicat participarea la geneza sa de hormoni suprarenale. În cele mai multe cazuri, receptorii glucocorticoizi sindrom de rezistență primară este suspectată în timpul examinării pacienților cu hipertensiune arterială și hipokaliemie și pe pacienți - femei cu semne androgenemii.

Confirmarea diagnosticului este de a crește conținutul  de cortizol  și mineralocorticoizi metaboliți în steroidogeneză din sânge (sub nivelurile normale sau reduse de aldosteron) sau androgeni suprarenali (dehidroepiandrosteron sau sulfatul său, androstendion, coroborat cu testosteron). Principalul simptom este prezența rudelor probandului hipercortizolemie. Ritmul circadian normal si efectul supresiv al dexametazonei asupra cortizolului seric și dacă este necesar să se efectueze teste cu insulina, CT si RMN permite pentru a exclude alte boli și condiții care nu sunt însoțite de semne clinice ale sindromului Cushing (sindromul de ACTH ectopic, care in 60% din cazuri nu sunt însoțite de clinică sindromul Cushing, tumori ale cortexului adrenal, rezistenta la receptorii glucocorticoizi cortizol cauzata de tratament folosind Ru 486) formulare.

[17], [18], [19]

Tratament sindromul de rezistență primară a receptorilor la glucocorticoizi

Tratamentul sindromului de rezistență primară la receptorul glucocorticoid este zilnic doze de supresie aportul dexametazona, care poate varia de la 1 până la 3 mg, în funcție de severitatea gradul de rezistență la glucocorticoizi.

Tratamentul cu dexametazonă ajută la normalizarea ACTH, ser și excretați pe zi cortizol liber, prevenind posibila hiperplazie a glandei suprarenale și hipofizare. Reducerea normei de secreție a cortizolului și ACTH elimină producția excesivă de metaboliți ai mineralocorticoizilor și androgenelor, care este exprimată prin eliminarea hipertensiunii arteriale și a manifestărilor clinice ale hiperandrogenismului.