Sindromul primar de rezistență la receptorii glucocorticoizi

Sindromul de rezistență primară la receptorii glucocorticoizi este o boală caracterizată prin hipercortisolemie, ritm circadian normal al secreției de cortizol, niveluri crescute de ACTH în sânge și excreție crescută de cortizol liber în urină, în absența manifestărilor clinice ale sindromului Cushing.

Cauze a sindromului de rezistență primară la receptorii glucocorticoizi

Acest sindrom, numit „Hipercortizolism spontan fără sindrom Cushing”, a fost descris pentru prima dată de Vingerhoeds ASM, Tijssen JHH, Schwarz F. în 1976 la un caz de tată și fiu.

O creștere a nivelului seric de cortizol a fost constatată la un pacient în vârstă de 52 de ani, examinat pentru hipertensiune arterială în asociere cu alcaloză hipokaliemică de origine necunoscută. Pe lângă o creștere a conținutului de cortizol din sânge, s-a observat o creștere a excreției de 17 KS în urină. Semnele clinice ale sindromului Cushing au fost absente. Activitatea reninei plasmatice a fost normală, iar excreția de aldosteron în urină a fost scăzută. Un fiu în vârstă de 20 de ani a prezentat, de asemenea, o creștere a cortizolului seric și o creștere a ratei secreției acestuia. Excreția de 17 KS în urină a fost crescută. Tensiunea arterială și electroliții s-au încadrat în limite normale. Semnele clinice ale sindromului Cushing au fost absente. Conform datelor ecografice, dimensiunea glandelor suprarenale nu a deviat de la normă. Originea sindromului la pacienții examinați a rămas neclară.

În 1980, Kontula K. și colab., studiind receptorii periferici la pacienții cu afecțiuni suprarenale, au raportat un pacient cu un nivel ridicat de cortizol seric (în absența sindromului Cushing clinic), la care numărul receptorilor glucocorticoizi de pe limfocite a fost semnificativ redus cu afinitatea lor normală.

În 1982–1983, Chrousos și colab. au publicat rezultatele unei reexaminări detaliate a celor doi pacienți cu hipercortizolism descris pentru prima dată. La șase ani după ce pacienții au fost descoperiți cu hipercortisolemie, semnele clinice ale sindromului Cushing erau absente. Nivelurile serice de cortizol, dehidroepiandrosteron, androstenedionă și excreția zilnică de cortizol liber au fost crescute la ambii pacienți și mai semnificativ la tată.

17-hidroxiprogesteronul și 11-deoxicortizolul au fost crescute doar la tată. Nivelurile de ACTH au fost de două ori mai mari decât cele normale la ambii pacienți. Testul de supresie a dexametazonei a fost pozitiv (adică, nivelurile bazale de cortizol au scăzut la normal) după o singură doză de 3 mg la tată și de 1,2 mg la fiu. Autorii au sugerat că gradul de rezistență hipofizară la dexametazonă a fost corelat cu severitatea sindromului. Testarea receptorilor glucocorticoizi pe leucocite mononucleare și fibroblaste a arătat niveluri normale, dar afinitate scăzută pentru cortizol la ambii pacienți, ceea ce i-a determinat pe autori să utilizeze termenul de „rezistență primară la cortizol” pentru a caracteriza acest sindrom.

Recent, termenul „rezistență primară familială la glucocorticoizi” a fost utilizat mai des în literatura de specialitate, deoarece în timpul procesului de cercetare a fost descoperită și rezistența parțială a receptorilor glucocorticoizi (GR) la dexametazonă.

Sindromul de rezistență primară la receptorii glucocorticoizi este o boală rară. Până în 1999, în literatura de specialitate au fost publicate aproximativ 50 de cazuri, care includ pacienți atât cu manifestări clinice polimorfe, cât și forme asimptomatice manifestate doar prin tulburări hormonale. Majoritatea cazurilor publicate sunt forme familiale ale bolii, caracterizate prin moștenire autosomal dominantă. Cu toate acestea, au fost descrise și cazuri sporadice ale sindromului. Un studiu al posibilelor cauze ale rezistenței parțiale a receptorilor glucocorticoizi la cortizol, efectuat în toate cazurile publicate, atât la pacienții cu boală, cât și la rude, a condus la rezultate ambigue.

S-a constatat că sindromul de rezistență primară a receptorilor la glucocorticoizi poate fi cauzat de afectarea cantitativă și/sau calitativă a receptorilor glucocorticoizi sub forma unei scăderi a numărului, afinității, termolabilității și/sau a perturbării interacțiunii receptorilor glucocorticoizi nucleari cu ADN-ul. În plus, cauza poate fi mutațiile în gena receptorilor glucocorticoizi, reducând legarea receptorilor glucocorticoizi la ADN, precum și delețiile genei receptorului glucocorticoid. Mutația punctuală și microdeleția genei receptorilor glucocorticoizi, însoțite de o scădere a numărului de receptori glucocorticoizi și a afinității acestora pentru dexametazonă, a fost cauza sindromului de rezistență primară la glucocorticoizi. O mutație în gena receptorului glucocorticoid a fost găsită la rudele a patru din cinci familii cu sindrom de rezistență la glucocorticoizi, precum și prezența unei sensibilități scăzute la cortizol a receptorilor hipofizari și hipotalamici.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Patogeneza

Patogeneza manifestărilor clinice ale acestui sindrom este prezentată în prezent după cum urmează. Rezistența parțială la cortizol a receptorilor tisulari, inclusiv ai receptorilor hipofizari, duce la o încălcare a feedback-ului, datorită căruia secreția de cortizol crește compensator pentru a depăși rezistența. Producția crescută de ACTH stimulează secreția de mineralocorticoizi și androgeni, în urma căreia o creștere a producției de DOXA și corticosteron provoacă hipertensiune arterială cu sau fără alcaloză. Este posibil ca creșterea producției acestor steroizi suprarenali să fie prezentă până la creșterea volumului plasmatic, ceea ce duce la suprimarea secreției de aldosteron și renină fără dezvoltarea hipertensiunii arteriale în unele cazuri.

Creșterea secreției de 8-androstendionă, DHEA și sulfat de DHEA provoacă semne de exces de androgeni. La femei, aceasta se manifestă printr-un complex de simptome cu dezvoltarea acneei, hirsutismului, cheliei, dis- și opsomenoreei, anovulației și infertilității. La bărbați, pot apărea tulburări de spermatogeneză și infertilitate ca urmare a feedback-ului afectat dintre androgeni și FSH. Un sindrom de rezistență primară la cortizol a fost descris la un băiat de 6 ani, manifestat prin pubertate precoce isocială.

Un număr mare de pacienți prezintă doar manifestări hormonale în absența semnelor clinice ale sindromului de rezistență la receptorii primari ai glucocorticoizilor. Acești pacienți sunt detectați doar la examinarea rudelor probandului. Astfel, M. Karl și colab. au descris o femeie în vârstă de 26 de ani cu hirsutism, alopecie și dismenoree, cu un nivel bazal de cortizol de 1110-1290 nmol/l, fără hipertensiune arterială și hipokaliemie. Nu a existat tablou clinic al sindromului Cushing. Ritmul zilnic de cortizol a fost normal, iar nivelul de ACTH, 8-androstendionă și testosteron a fost crescut. Ca răspuns la hipoglicemia de insulină, s-a obținut un răspuns normal la ACTH și cortizol. Hipercortisolemia a fost suprimată la 580 nmol/l prin administrarea a 1 mg de dexametazonă. La tată și la cei doi frați, singurul semn al sindromului de rezistență la receptorii primari ai glucocorticoizilor a fost hipercortisolemia.

Astfel, natura manifestărilor clinice ale sindromului de rezistență la receptorii glucocorticoizi primari este determinată în mare măsură de gradul de rezistență a receptorilor glucocorticoizi la cortizol și de răspunsul ACTH, care stimulează într-o măsură mai mare sau mai mică steroidogeneza mineralocorticoizilor și androgenilor. În plus, sensibilitatea individuală la hormoni joacă un rol, care poate varia semnificativ.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Diagnostice a sindromului de rezistență primară la receptorii glucocorticoizi

Diagnosticul sindromului de rezistență primară la receptorii glucocorticoizi este destul de dificil din cauza polimorfismului ridicat al manifestărilor clinice și a absenței unui semn clinic cardinal al bolii. Prin urmare, diagnosticul sindromului a fost în mare parte accidental, când natura bolii a implicat participarea hormonilor suprarenali la geneza sa. Cel mai adesea, sindromul de rezistență primară la receptorii glucocorticoizi poate fi suspectat în timpul examinării pacienților cu hipertensiune arterială în combinație cu hipokaliemie, precum și în timpul examinării pacientelor cu semne de androgenie.

Diagnosticul este confirmat de creșterea conținutului de cortizol și metaboliți mineralocorticoizi ai steroidogenezei în sânge (cu un nivel normal sau redus de aldosteron) sau androgeni suprarenali (dehidroepiandrosteron sau sulfatul său, androstendionă în combinație cu testosteron). Principalul simptom este prezența hipercortisolemiei la rudele probandului. Ritmul circadian normal și efectul supresor al dexametazonei asupra nivelului de cortizol seric și, dacă este necesar, un test de insulină, CT și RMN permit excluderea altor boli și afecțiuni care nu sunt însoțite de manifestări clinice ale sindromului Cushing (sindromul ACTH ectopic, care în 60% din cazuri nu este însoțit de sindromul Cushing clinic, tumori ale cortexului suprarenal, rezistența receptorilor glucocorticoizi la cortizol datorită utilizării terapeutice a medicamentului Ru 486).

[ 11 ], [ 12 ]

Tratament a sindromului de rezistență primară la receptorii glucocorticoizi

Tratamentul sindromului de rezistență primară la receptorii glucocorticoizi implică administrarea zilnică a unei doze supresive de dexametazonă, care poate varia de la 1 la 3 mg, în funcție de severitatea rezistenței la glucocorticoizi.

Tratamentul cu dexametazonă ajută la normalizarea ACTH-ului, a serului și a cortizolului liber excretat zilnic, prevenind posibila hiperplazie a glandelor suprarenale și a glandei pituitare. Reducerea secreției de cortizol și ACTH la normal elimină producția excesivă de metaboliți mineralocorticoizi și androgeni, ceea ce se manifestă prin eliminarea hipertensiunii arteriale și a manifestărilor clinice de hiperandrogenism.