Paclitaxel

Paclitaxelul este un medicament care posedă proprietăți anti-tumorale, produs semisintetic pe bază de materii prime naturale obținute de la Taxus baccata, boabe de tei - mahon din familia tisa.

Domeniul principal al aplicării sale se află în planul acelor medicamente care sunt prescrise pentru chimioterapie pentru pacienții cu cancer. Acest agent antitumoral este inclus în regimurile de tratament pentru leziunile maligne ale plămânilor, laringelui, membranelor mucoase ale nazofaringei și cavității orale, cancerului mamar, oncologiei ovarelor etc.

Acest medicament, fiind un inhibitor mitotic puternic, produce un efect stimulativ asupra proceselor în care moleculele de tubulină dimerică sunt implicate în asamblarea microtubulilor. Utilizarea de Paclitaxel contribuie, de asemenea, la stabilizarea structurii lor și conduce la o scădere a ratei de reorganizare dinamică la etapa interfazică, ceea ce cauzează o perturbare a funcției miotonice celulare. Datorită utilizării sale, apariția clusterelor anomale generate de microtubuli este indusă pe tot parcursul ciclului de viață al celulelor și, în afară de aceasta, în timpul mitozei se formează mai multe fascicule de microtubuli stele.

Dezvoltarea în continuare a unor noi regimuri și trăsături combinatoriale ale administrării acestui medicament este în curs de desfășurare, ceea ce este foarte promițătoare în ceea ce privește asigurarea unei individualizări înalte a chimioterapiei bazate pe genotiparea genetică moleculară a formațiunilor tumorale.

[1], [2],

Indicaţii Paclitaxel

Indicațiile privind utilizarea paclitaxelului se datorează gradului ridicat de eficacitate a acestuia ca medicament printre cele utilizate pentru tratarea tuturor tipurilor de oncologi.

Prin urmare, utilizarea sa în cancerul ovarian este recomandabilă. În acest caz, medicamentul este inclus în terapia de primă linie cu o formă obișnuită a acestei leziuni maligne sau cu formarea reziduală a tumorii care nu depășește 1 centimetru. În plus, o combinație de paclitaxel și cisplatină este utilizată după o laparotomie. Cancerul ovarian cu terapie de linia a doua implică utilizarea medicamentului în prezența metastazelor și măsura insuficientă a efectului terapeutic obținut prin măsuri terapeutice standard.

Indicatii pentru utilizarea paclitaxelului pot fi prezența cancerului mamar. Practic, atunci când există leziuni ale ganglionilor limfatici după terminarea tratamentului adjuvant, terapia combinată standard; dacă boala a apărut în perioada semestrială din momentul în care a fost inițiată terapia adjuvantă. Ca terapie de linia a doua - cu fenomene metastatice de cancer de sân în cazul în care măsurile terapeutice standard acceptate și-au demonstrat inconsecvența.

Mai mult, rațiunea pentru includerea acestui medicament în regimul de tratament ca terapie de linia a doua este lipsa efectului adecvat al terapiei cu antraciclină lipozomală în legătură cu sarcomul Kaposi în SIDA.

Paclitaxelul a fost, de asemenea, dovedit a fi utilizat pentru cancer pulmonar în formă non-celulă mică, cu terapie de primă linie. Aici, în combinație cu acesta, se include și chistoplatina. Dar medicamentul este prescris numai la acei pacienți care nu se presupune că sunt tratați chirurgical și nu oferă terapie cu raze X.

Printre alte cazuri, atunci când sunt justificate poate fi utilizarea de paclitaxel, sunt în plus față de tip scuamos de cancer al capului și gâtului, cancer de vezica urinara in tumorile maligne perehodnokletochnoy in esofag, leucemie.

Astfel, pe baza tuturor celor de mai sus, devine evident faptul că indicațiile privind utilizarea de paclitaxel acoperă un număr considerabil de cazuri de boli oncologice. În fiecare dintre ele medicamentul prezintă acest lucru sau altceva, dar, de regulă, destul de ridicat, gradul de eficacitate al acestuia în tratamentul complex al cancerului.

[3], [4], [5],

Formularul de eliberare

Forma de paclitaxel este prezentată sub formă de concentrat, care este utilizat în prepararea soluției pentru administrarea ulterioară prin metoda perfuziei intravenoase.

În primul mililitru de medicament conține paclitaxel 6 miligrame. În plus, principalul ingredient activ din compoziție este prezența diferitelor substanțe auxiliare: azot, etanol anhidru, macrogolglicerol ricinoleat purificat.

Concentratul este conținut într-un flacon din sticlă hidrolitică transparentă din clasa I. Capacitatea flaconului poate fi diferită și respectiv 5 sau 16,7 mililitri. Plută pe sticlă este fabricată din bromobutil, pe care se formează o carcasă de aluminiu, formând un capac, în care este o acoperire din polipropilenă.

Sticla este situată într-o cutie de carton, unde împreună cu producătorul este plasată o foaie pliată care conține instrucțiuni pentru utilizarea medicamentului Paclitaxel. În ceea ce privește numărul de flacoane de astfel de ambalaje, în acest sens trebuie remarcat faptul că aceasta diferă și într-o anumită varietate. Deci, dacă deschideți cutia, se găsește numai o singură sticlă de 30 miligrame, în care sunt 5 ml. Din medicament sau, într-un ambalaj mai mare, de flacoane cu o capacitate similară poate fi 10. O variantă este de asemenea propusă ca un flacon de 100 mg, respectiv 16,7 mililitri. Regimul de tratament în care se utilizează Paclitaxel, doza care trebuie administrată, frecvența de aplicare poate fi diferită și foarte individuală în raport cu fiecare pacient individual, astfel încât una sau o altă formă de eliberare a medicamentului să fie cea mai convenabilă.

[6], [7], [8], [9], [10],

Farmacodinamica

Farmacodinamică Paclitaxelul se manifestă prin acțiunea farmacologică antitumorală a medicamentului. Utilizarea sa produce un efect de inhibare a proceselor de mitoză și, de asemenea, are un efect citotoxic. Intrând în relații specifice cu beta-tubulina microtubulilor, aceasta provoacă tulburări în depolimerizarea acestei proteine de importanță majoră.

Efectul Paclitaxelului este că reorganizarea dinamică normală a rețelei formate de microtubuli este suprimată. Acest lucru este extrem de important atunci când vine faza interfazei și fără de care celulele devin incapabile de a îndeplini funcții în timpul mitozei.

O caracteristică caracteristică a farmacologiei preparatului este și faptul că în faza de mitoză rezultă formarea mai multor centrioli. Paclitaxelul contribuie la faptul că microtubulii formează ganglioni anormali pe întreaga perioadă în care ciclul celular durează și când sunt mitotici, formează clustere cu asemănări asemănătoare în aspectul stelelor - asteri.

Farmacodinamică În plus, paclitaxelul este caracterizat prin oprirea proceselor hematopoietice din măduva osoasă. În plus, după cum reiese din rezultatele studiilor experimentale, medicamentul are proprietăți embriotoxice și poate duce la o scădere a funcției reproductive.

[11], [12], [13], [14], [15], [16]

Farmacocinetica

Esența proceselor care caracterizează farmacocinetica lui Paclitaxel este după cum urmează.

Ca urmare a administrării intravenoase a medicamentului, concentrația sa în plasma sanguină începe să scadă, astfel, așa cum apare, în mod corespunzător, la cinetica în două faze.

Pentru a determina caracteristicile farmacocinetice specifice ale Paclitaxel, s-au efectuat studii ale proceselor care au avut loc la 3 și, de asemenea, după 24 de ore de la introducere. Dozele utilizate au fost de 135 și respectiv 175 miligrame pe metru pătrat. Pe baza rezultatelor obținute, a fost posibil să se verifice că, odată cu creșterea dozei în care a fost efectuată perfuzia, cu trecerea a mai mult de 3 ore, non-farmacocinetica medicamentului a devenit neliniară. O creștere de 30% a dozei, adică de la 135 la 175 mg / m², a determinat o creștere a Cmax de 75% și a ASC la 81%.

Realizarea mai multor cursuri de tratament repetate, după cum sa arătat, nu cauzează o tendință de a dezvolta un efect cumulativ din cauza consumului de droguri.

În plus, sa constatat că Paclitaxel se leagă de proteine cu 89-98%.

Farmacocinetica paclitaxelului până în prezent nu a fost studiată în mod adecvat. Informațiile disponibile justifică presupunerea că acestea sunt biotransformate în ficat, ca rezultat al formării metaboliților hidroxilați. Lasă corpul împreună cu eliminarea bilei.

[17], [18], [19], [20], [21], [22],

Dozare și administrare

Modul de aplicare și doza de paclitaxel este reglementată de o serie de prescripții practice, care trebuie respectate în tratamentul acestui medicament.

Trebuie remarcat faptul că etapa de tratament, atunci când începe administrarea sa directă, trebuie să fie precedată de o anumită perioadă de pregătire, în care toată lumea, fără excepție, pacientul care a fost numit Paclitaxel, trebuie sa mergi premedicație. Esența sa constă în faptul că, pentru a preveni o reacție pronunțată de hipersensibilitate, se utilizează preparate antihistaminice și glucocorticoizilor cu antagoniști H2 ai receptorilor de histamină. Un exemplu este că, de la 12 la 6 ore înainte de perfuzie, dexametazona se administrează într-o doză de 20 miligrame. O alternativă la dexametazonă este difenhidramina (50 mg) sau un alt medicament cu efect similar. De asemenea, de la 30 de minute la o oră - ranitidină 50 mg pe cale intravenoasă. Sau cimetidină într-o cantitate de 300 miligrame.

Soluția perfuzabilă se prepară înainte de debutul real al administrării de paclitaxel.

Pentru a face acest lucru, concentratul este combinat cu o soluție de clorură de sodiu 0,9%. Permise în preparat în combinație ca soluție de dextroză 5%, soluție de dextroză în clorură de sodiu pentru injecție, și adăugarea soluției Ringer cu soluție de dextroză 5 procente, din care concentrația finală ar trebui să fie 0.3-1.2 mg / ml.

Introducere Paclitaxelul se efectuează prin perfuzie intravenoasă, în care medicamentul într-o singură doză de 135-175 mg / m2 trebuie să intre în organism timp de 3 până la 24 de ore. Fiecare curs este separat de pauza precedentă cu cel puțin 21 de zile. Medicamentul este utilizat până când numărul de neutrofile din sânge este de cel puțin 1500 / μl, iar trombocitele sunt 100000 / μL, respectiv.

Tratamentul cu acest medicament a sarcomului Kaposi în SIDA are loc prin introducerea a 100 mg / m2 timp de 3 ore cu intervale de 14 zile.

Dozarea și doza de agent antitumoral poate fi diferit în funcție de istoricul, natura stadiului bolii și gradul de severitate al fiecărui pacient în parte, factorii individuali de toleranță la componentele Paclitaxel.

[25], [26], [27],

Utilizați Paclitaxel în timpul sarcinii

Utilizarea de paclitaxel în timpul sarcinii ar trebui să provoace îngrijorare, cel puțin în virtutea faptului că, în ciuda eficacității dovedite ca un mijloc de a ajuta la vindecarea mai multe forme de cancer, nu este în prezent înțeles pe deplin toate mecanismele sale în corpul uman. Iar pentru o femeie aflată într-o situație în care corpul ei este deosebit de vulnerabil, orice amenințare din partea unei influențe exterioare exercită o valoare ridicată într-un anumit grad. Aceeași declarație se aplică și viitorului micului om pentru care este responsabilă.

Acest medicament pe baza criteriilor existente pentru evaluarea efectului posibil asupra copilului în timpul perioadei de dezvoltare fetale (FDA), este atribuit categoria D. Acest lucru sugerează că, în ciuda dovezilor existenței riscului pentru făt poate fi justificată într-un anumit set de factori și circumstanțe Paclitaxel . Prescrierea medicamente numai atunci când întrebarea este despre viața și moartea unei femei asteapta un copil sau în cazul în care o mare probabilitate ca presupusul pozitiv pentru schimbarea ei în ceea ce este posibil doar cel mai puțin probabil de a concepe efecte negative asupra fătului.

Deoarece preparatul a confirmat experimental proprietățile fetotoxice și embriotoxice, utilizarea paclitaxelului în timpul sarcinii este prescrisă numai în cazuri excepționale. O femeie în timpul tratamentului cu utilizarea sa ar trebui să folosească metode fiabile de contracepție, iar în timpul alăptării este necesar să se oprească alăptarea copilului pe tot parcursul tratamentului.

Contraindicații

Contraindica utilizarea Paclitaxel poate fi cauzată în primul rând datorită hipersensibilității individuale la droguri și la medicamente, într-o formă de dozare care are o prezență ricinoleat makrogolglitserola.

Paclitaxel face parte din lista acelor preparate care sunt eliminate din tratarea circuitului sarcomului Kaposi fiind capabil sa apara in SIDA, în cazul în care indicatorii de neutrofile înregistrate în tratamentul Khodnev, caracterizat printr-o cantitate care nu depășește 1000 / l.

Ce altceva ar trebui menționat în privința cantității inițiale în care sunt prezente neutrofile este că, dacă acestea nu ajung la 1500 / μl în formațiuni tumorale solide, acest fapt clasifică medicamentul ca inacceptabil pentru utilizare în tratament.

Aplicați Paclitaxel cu toate măsurile de precauție posibile pentru trombocitopenie mai mică de 100.000 / μL. Dacă indicele său cantitativ este sub limita inferioară de 1500 / μl, medicamentul este clar contraindicat.

În conformitate cu interdicția este în cazul insuficientei hepatice din cauza cardiace severe ischemie, aritmie și au antecedente de infarct miocardic pacientului în mai puțin de șase luni în urmă.

Utilizarea refuză a paclitaxelului este, de asemenea, recomandată în timpul sarcinii, în timpul alăptării și alăptării.

Există, de asemenea, unele cazuri care nu sunt contraindicate direct, dar necesită o atenție sporită în timpul administrării de paclitaxel. Aceasta este insuficiența cardiacă cronică, angină, tulburări ale ritmului inimii. Aceasta include o serie de boli infecțioase.

Ca orice alt medicament, Paclitaxel are punctele sale forte și punctele slabe, manifestând o acțiune radicală agresivă, ceea ce distinge foarte mult dintre medicamentele utilizate în terapia anticanceroasă. Dar, în același timp, costul eficacității obținute în acest fel devine adesea tot felul de efecte secundare adverse. Prin urmare, există contraindicații privind utilizarea de paclitaxel și reglementări speciale menite să prevină și să reducă posibilitatea apariției tuturor fenomenelor negative însoțitoare.

[23], [24]

Efecte secundare Paclitaxel

Cât de des și cu ce grad de manifestare se manifestă efectele secundare ale paclitaxelului, sunt condiționate în mod semnificativ de faptul că acestea diferă într-o manieră dependentă de doză.

În primele ore după introducerea medicamentului, este posibil să se dezvolte o reacție alergică precum bronhospasmul, scăderea tensiunii arteriale, înroșirea feței, durerea din stern, erupția pe piele.

Organele din corpul uman care participă la procesele asociate cu executarea funcției hematopoietice pot prezenta reacția lor specifică la utilizarea medicamentului sub formă de anemie, trombocitopenie și neutropenie. Factorul principal, prin care este necesară limitarea creșterii dozelor, constă în faptul că aplicarea de doze crescute conduce la inhibarea funcției măduvei osoase, că germenul granulocitelor este în mod particular afectat de efectul său toxic. Nivelul conținutului de neutrofile atinge nivelul său extrem de scăzut în intervalul de timp de la a 8-a până la a 11-a zi, urmat de normalizare după o perioadă de trei săptămâni.

Simptomatologia caracteristică în timpul tratamentului cu paclitaxel este inerentă sistemului cardiovascular. Efectele secundare sunt afișate ca apariția unei dinamici nefavorabile a schimbărilor apărute la presiunea arterială, în principal cu o tendință de scădere a acesteia. Creșterea tensiunii arteriale este observată în mai puține cazuri. Rezultatul administrării medicamentului este apariția bătăilor rapide ale inimii, bradicardie, fenomenul de blocare atrioventriculară, dezvoltarea trombozei vasculare și tromboflebitei. Modificările ritmului cardiac se înregistrează pe electrocardiogramă.

Datorită acțiunii active a medicamentului în organism, sistemul nervos central este atacat de partea sa. Acest lucru se întâmplă în special în cazul paresteziei. Ocazional, convulsiile apar ca mari mal, convulsii de ataxie, encefalopatie, insuficiență vizuală, precum și neuropatie vegetativă. Acesta, la rândul său, acționează adesea ca o cauză a obstrucției intestinale paralitice și a hipotensiunii ortostatice.

Paclitaxelul poate afecta negativ funcția hepatică, ducând la activarea transaminazelor hepatice (în principal AST), a fosfatozei alcaline și a bilirubinei în serul de sânge. Posibile encefalopatii hepatice și hepatonecroză.

Sistemul respirator răspunde acțiunii medicamentului cu fibroză pulmonară, pneumonie interstițială, apariția emboliei pulmonare. Când se administrează concomitent paclitaxel cu radioterapia, există un risc crescut de apariție a pneumoniei cu radiații.

Disfuncția rezultată a sistemului digestiv se reflectă în apariția greaței, diareea vărsăturilor, constipație, dezvoltarea anorexiei.

Apariția efectelor secundare poate fi înfrântă, iar sistemul musculo-scheletal, o sută, se manifestă prin mialgii și artralgii.

Efecte secundare Paclitaxelul poate afecta diferite organe și sisteme corporale și are consecințe destul de grave. Prin urmare, este foarte important ca utilizarea medicamentului să fie efectuată sub supraveghere medicală și cu o dozare atentă selectată, care va duce la cel mai mare rezultat pozitiv posibil și, în același timp, va afecta negativ starea pacientului.

Supradozaj

Pentru a determina regimul optim și dozele necesare de Paclitaxel pentru fiecare pacient individual, se utilizează informațiile din literatura de specialitate medicală de referință. Sarcina unui medic specialist în acest sens este de a alege cea mai mică doză posibilă care contribuie la progresul pozitiv de vindecare și, în același timp, pentru a preveni apariția unor consecințe negative pe care le poate avea un loc, dacă este necesar să depășească valoarea optimă a medicamentului.

În cazul introducerii unor doze mari nerezonabile, o supradoză se caracterizează printr-o anumită listă de manifestări simptomatice.

Medicamentul, când intră în corpul uman în cantități excesive, determină o scădere semnificativă a activității proceselor asociate cu funcția hematopoietică a măduvei osoase.

Sistemul nervos central este, de asemenea, afectat, răspunsul fiind dezvoltarea neuropatiei periferice.

Există o apariție a mucozitei, în care se dezvoltă procese inflamatorii în membranele mucoase ale diferitelor organe interne și are loc ulcerația lor.

Pentru a evita astfel de consecințe negative ale supradozajului pe toată perioada de tratament în care se utilizează Paclitaxel, trebuie efectuată o monitorizare medicală continuă a stării pacientului. O atenție deosebită este necesară pentru cantitatea de neutrofile din sânge. Dacă valorile lor sunt mai mici de 500 / mm3 pentru mai mult de o săptămână sau când neutropenia periferică este grav afectată, trebuie efectuate cursuri ulterioare cu o reducere cu 20% a dozelor.

Supradozaj Paclitaxelul nu prevede nici un tratament specific, natura tuturor măsurilor de tratament este simptomatică. Antidotul la droguri până în prezent nu există.

[28], [29], [30], [31]

Interacțiuni cu alte medicamente

Pe baza studiilor de interacțiuni cu alte medicamente Paclitaxel poate argumenta că atunci când este administrat în urma unul după celălalt efect Paclitaxel și mielotoxică cisplatină diferite de perfuzie severitate mai mare atunci când se desfășoară în succesiune - primul cisplatina, urmat Paclitaxel. Clearance-ul total al celor din urmă în acest sens a fost cu aproximativ 20% mai mic în medie.

Când cimetidina a fost administrată înainte de perfuzarea medicamentului, clearance-ul global al Paclitaxelului în valorile medii ale modificărilor nu a fost supus.

Datele din in vivo, in vitro, poate indica faptul că procesele al metabolismului Paclitaxel inhibat în aplicarea sa complexă cu medicamente care inhibă oxidarea microsomală, și anume, verapamil, diazepam, ketoconazol, chinidină, ciclosporină, cimetidina, și așa mai departe.

În cazurile în care utilizarea medicamentului este însoțită de includerea simultană a dexametazonei, ranitidinei și difenhidraminei în regimul de tratament, aceasta nu afectează în niciun fel legarea sa la proteinele din plasmă.

Interacțiuni Paclitaxelul cu alte medicamente, în funcție de combinațiile formate, poate să consolideze sau chiar să reducă severitatea anumitor aspecte ale utilizării acestuia. În unele cazuri, acest lucru poate ajuta la obținerea unui efect terapeutic mai bun al medicamentului, în timp ce în altele acesta poate duce la o scădere a eficacității utilizării sale. Toți acești factori trebuie luați în considerare la elaborarea unui plan de tratament rațional.

[32], [33], [34], [35],

Conditii de depozitare

De droguri este un medicament puternic, și din această cauză, în conformitate cu criteriile de condițiile speciale în care ar trebui să fie stocate medicamente, aparține unui grup B. Aceasta înseamnă că, condițiile de depozitare ale Paclitaxel necesită în primul rând măsuri de precauție speciale, precum și faptul că trebuie să fie ținută separată de toate celelalte produse farmacologice.

Nu se poate ignora o astfel de trăsătură specifică ca faptul că unii dintre constituenții paclitaxelului pot provoca extracția di-2-hexil ftalatului (DEGP) din recipiente plastificate din PVC. Și cu cât medicamentul este mai mult stocat într-un astfel de recipient, cu atât crește concentrația acestuia în soluție și, în consecință, DEHP este spălat cu un grad tot mai mare. Pe această bază, cum să păstrați și să utilizați pentru introducerea medicamentului aveți nevoie de echipament la fabricarea căruia nu a fost utilizat clorură de polivinil.

Condițiile de păstrare a paclitaxelului în restul nu sunt în principiu foarte diferite de regulile de bază și de principiile pe care trebuie să le respecte atunci când se ocupă cu multe dintre medicamente. Aceasta se referă în primul rând la necesitatea de a asigura regimul de temperatură adecvat (în acest caz este de 25 de grade Celsius) și de a exclude lumina. Tradițional este, de asemenea, o recomandare de a păstra medicamente acolo unde acestea nu pot cădea în mâinile copiilor.

[36], [37], [38]

Termen de valabilitate

Perioada de valabilitate a medicamentului este de 2 ani de la data fabricării indicată pe ambalaj. Nu utilizați Paclitaxel după data de expirare indicată.