Depresie: medicamente (antidepresive)

Tratamentul farmacologic al depresiei

Eficacitatea antidepresivelor în depresie majoră a fost demonstrată în numeroase studii controlate cu placebo, care au cuprins în mod colectiv zeci de mii de pacienți. În medie, antidepresivele sunt eficiente la 55-65% dintre pacienți. În ultimul deceniu, arsenalul de fonduri pentru tratamentul depresiei sa extins semnificativ. S-au înregistrat progrese semnificative în dezvoltarea de noi produse cu siguranță sporită și tolerabilitate sporită.

Citiți și: 8 lucruri pe care trebuie să le cunoașteți despre antidepresive

La începutul secolului XX, principala metodă de tratare a depresiei majore a fost terapia "șoc", care a fost efectuată prin administrarea de insulină, care a provocat hipoglicemie sau serul de cal. În anii 1930, sa folosit ECT, ceea ce a fost o mare realizare în acest domeniu. ECT este acum considerată a fi o metodă foarte eficientă și sigură de tratare a depresiei majore. Împreună cu alte metode, această metodă este folosită pentru depresie severă, depresie cu caracteristici psihotice, episoade mixte de tulburare bipolara, precum și în caz de pericol imediat pentru viață din cauza intenției de suicid sau refuzul de primire a produselor alimentare și lichide.

În anii 1940 și 1950 utilizate ca antidepresive psihostimulante ( de exemplu, D-amfetamină și metilfenidatul), dar utilizarea lor a fost limitată din cauza efectelor secundare. Psihostimulentele încă utilizate ca adjuvanți (pentru a spori efectul de antidepresive), și , uneori , ca monoterapie la pacienții vârstnici sau debilitați somatic, deși eficiența acestei metode nu a fost dovedită în studii controlate. La mijlocul anilor 1950 a existat un progres semnificativ în farmacoterapia depresiei majore, atunci când a fost descoperit accidental că iproniazid - inhibitor al monoaminooxidazei (IMAO) , utilizat pentru tratamentul tuberculozei, este capabil de a ridica starea de spirit. Aceleași proprietăți au fost găsite în imipramină, care a fost dezvoltată ca o alternativă la clorpromazina neuroleptică. Cu toate acestea, sa dovedit că medicamentul nu are proprietăți antipsihotice, dar poate fi folosit ca antidepresiv. Pentru tratamentul depresiei, imipramină a început să fie utilizată în SUA în 19S8. În următorii câțiva ani, o serie întreagă de noi trmschiklicheskih antidepressaptov (TCA), are un efecte farmacologice și clinice similare. TCA legate de amine secundare ( de exemplu, desipramina, care este un metabolit al imipramina, nortriptilina, sau - un metabolit al amitriptilina), sa dovedit a fi mai sigur decât aminele terțiare, dar au fost încă în măsură să producă o serie de efecte secundare grave. Fluoxetina (Prozac) - In 1982 trazodona godu, care este aplicat pe scară largă atât timp cât primul medicament din grupul de inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei nu a apărut în 1988, a fost introdus în practica clinică. Fluoxetina a fost primul medicament din grupul SSRI aprobat de FDA pentru tratamentul depresiei. Cu toate acestea, cu cinci ani mai devreme în Elveția, a început să fie utilizat un alt medicament din grupul SSRI - fluvoxamină (luvox). SSRI au revoluționat tratamentul depresiei majore, deoarece cauzează în mod semnificativ mai puține efecte secundare și sunt mai convenabil de a folosi, nu are nevoie de o astfel de titrare a dozei timp cât și TCA IMAO.

Importanța ISRS a evoluat într-un cadru strict medical, a devenit o parte integrantă a culturii americane și a generat o serie de probleme legate de utilizarea lor. Datorită acestor medicamente, opinia publică a îmbunătățit înțelegerea faptului că bolile psihice grave au rădăcini biologice, iar diagnosticul psihiatric și nevoia de tratament psihiatric de către mulți au încetat să mai fie percepute ca un stigmat. În același timp, au existat întrebări - nu sunt antidepresive prescrise prea des și farmacoterapia împiedică alte metode eficiente de tratare a tulburărilor psihice?

În 1993, patru ani mai târziu decât fluoxetina, sertralina (zoloft), urmată de paroxetină (paxil), a fost aprobată de FDA și a început să fie utilizată în tratamentul depresiei majore. Ulterior, FDA a aprobat utilizarea acestor două medicamente pentru tulburarea de panică și tulburarea obsesiv-compulsivă (TOC). Fluvoxamina a fost aprobată pentru utilizare în SUA numai pentru tratamentul TOC, dar în multe țări este, de asemenea, utilizat pentru a trata depresia. Puțin mai târziu, un alt reprezentant al grupului SSRI, citalopram (cipramil), a fost răspândit pe scară largă.

Recent, în practica clinică au fost introduse așa-numitele antidepresive atipice, care diferă în mecanismul de acțiune de la SSRI. Bupropion (wellbutrin) - aminocetonă monociclică - a apărut pentru prima dată pe piața farmaceutică în 1989. Cu toate acestea, mecanismul funcționării sale rămâne neclar până în prezent. Venlafaxina (Effexor) - inhibitor al recaptării dubla (serotonina si noradrenalina) - mecanism similar de acțiune triciclicelor, dar, spre deosebire de acestea, este lipsit de o serie de efecte secundare grave, inclusiv nici un efect toxic asupra inimii. Nefazodonă (serzon) - un drog, trazodonă înrudită farmacologic, este un inhibitor slab al recaptării serotoninei și noradrenalinei și antagonist potent al 5-HT2. Ultimul dintre antidepresive aprobate recent - mirtazapina (Meronului D) - antagonist al receptorilor 5-HT2 - și 5-HT3 receptorilor și alfa-2 agonist al receptorului adrenergic. În multe țări (dar nu și în Statele Unite) sunt utilizate, inhibitori de monoaminoxidază reversibili, cum ar fi moclobemida, care, spre deosebire de inhibitori MAO ireversibili traditionale, nu necesita restrictii de dieta.

Alegerea unui antidepresiv

În puțin mai mult de jumătate din cazuri după primul episod de depresie majoră, boala reapare, dar este imposibil să se prezică cursul său ulterior în debutul depresiei.

Atunci când alegeți un medicament care poate fi prescris de mai mulți ani, este necesar să se țină cont de eficacitatea sa, de efectele secundare, posibilele interacțiuni cu alte medicamente, costul medicamentului și mecanismul acțiunii sale. Scopul tratamentului este de a restabili starea de eutmie completă și nu doar de a atenua simptomele, care pot fi considerate doar ca un efect terapeutic parțial. Efectul monoterapiei cu primul medicament ales nu poate fi suficient pentru a atinge obiectivul pe termen lung, dar înainte de a începe tratamentul combinat, trebuie să încercați să găsiți un medicament al cărui monoterapie ar avea efectul dorit.

Reacțiile adverse posibile ale antidepresivelor sunt o sursă constantă de anxietate, atât pentru pacient, cât și pentru medic. Multe dintre ele pot fi prezise, cunoscând trăsăturile interacțiunii medicamentoase cu diferite tipuri de receptori.

Cu toate acestea, uneori, efectele secundare sunt de importanță pozitivă. De exemplu, un pacient care suferă de depresie majoră și sindromul intestinului iritabil comorbidă, capacitatea de a bloca receptorii antidepresiv-M colinergic va avea un efect benefic, ci o acțiune în vârstă sdementsiey holinoliticheskoe pacient a medicamentului va exacerba tulburari cognitive. Hipotensiunea ortostatică este mai periculos pentru femei pozhilgh cu osteoporoză (pentru ca in toamna se pot rupe femurul) decât pentru pacienții mai tineri. Una dintre principalele probleme asociate cu admiterea pe termen lung a TCA este posibilitatea unei creșteri a greutății corporale, uneori semnificativă. La pacienții cu dificultăți de adormire este adesea tentant pentru a utiliza un antidepresiv cu un efect sedativ puternic, dar trebuie amintit că aceasta este doar o manifestare a depresiei, și deci trebuie să trateze boala ca un întreg, mai degrabă decât simptomele sale individuale. De exemplu, un pacient care suferă de insomnie, este primul tratament poate ajuta, dar apoi, cu slăbirea depresiei, există probleme asociate cu trezirea dificultate dimineata.

Între antidepresive și medicamente din alte grupuri, interacțiunea medicamentului este posibilă. Aceasta se întâmplă de obicei prin inhibarea enzimelor citocromului P450 care degradează metabolic alte medicamente și prin deplasarea unui alt medicament din legarea la proteine. Problemele legate de interacțiunea cu medicamentele sunt discutate mai detaliat mai jos.

Costul tratamentului este relevant nu numai pentru pacienți, ci și pentru medici și sistemul de sănătate. TCA-urile non-proprietare (generice) sunt mult mai ieftine (per comprimat) decât antidepresivele noii generații. Cu toate acestea, se constată că valoarea preparatului este de doar 4-6% din costurile de tratament în ambulatoriu, precum și utilizarea mai multor medicamente moderne, care sunt mai sigure și asigură respectarea de tratament mai bun (respectarea), în cele din urmă duce la costuri de tratament mai mici.

Există mai multe etape de tratare a depresiei majore. Potrivit lui Kupfer (1991), se face distincția între stadiile acute, prelungite și de susținere a tratamentului. Stadiu acut - începutul tratamentului în faza simptomatică a bolii. Aceasta implică diagnosticarea, prescrierea medicamentelor și titrarea dozei. Durata acestei etape este de obicei calculată în săptămâni. De îndată ce sa realizat o îmbunătățire sau o remisiune semnificativă, are loc o etapă prelungită, care durează 4-9 luni. Episodul depresiei care a apărut în această etapă este considerat o recidivă și este, de obicei, considerat o continuare a aceluiași episod, despre care a început tratamentul stadiului acut. Până la sfârșitul acestei etape, pacientul se află într-o stare de remisie după acest episod depresiv. Terapia de susținere este administrată pacienților care trebuie să continue tratamentul. Durata sa nu este limitată, obiectivul fiind acela de a împiedica dezvoltarea unui nou episod. Terapia de susținere este indicată în cursul recurent al depresiei majore, în special în acele cazuri în care pacientul a suferit deja trei sau mai multe episoade depresive de orice severitate sau cel puțin două episoade severe. Dacă în stadiul terapiei de întreținere există o creștere a simptomelor, atunci este văzută ca un nou episod de depresie, mai degrabă decât o recădere a celor vechi.

Nomenclatorul antidepresivelor. Grupurile de antidepresive sunt numite prin mecanismul lor de acțiune (de exemplu, inhibitori ai MAO sau SSRI) sau structură chimică (de exemplu, TCA sau antidepresive heterociclice). Efectul majorității antidepresivelor este asociat cu expunerea la sisteme noradrenergice, serotoninergice sau dopaminergice. Antidepresivele diferă în ceea ce privește intensitatea inhibării reabsorbției diferitelor monoamine.

Raportul dintre efectul antidepresivelor asupra recaptării serotoninei (5-HT) și norepinefrinei (NA), exprimat în formă logaritmică (conform datelor obținute in vitro). Cu cât coloana este mai lungă, cu atât mai selectiv acest medicament afectează captarea serotoninei; cu cât coloana este mai scurtă, cu atât mai selectiv acest medicament afectează recaptarea norepinefrinei.

[1], [2], [3], [4], [5],

Comprimate deprimante triciclice

În ultimii treizeci de ani, eficacitatea antidepresivelor triciclice a fost confirmată în mod repetat în studiile controlate cu placebo. Înainte de a existat o nouă generație de antidepresive, antidepresive triciclice sunt medicamentele de alegere și medicamente, cum ar fi imipramina sau amitriptilina, sunt considerate în continuare în mai multe studii tratamentul „standard de aur“. Se crede că mecanismul principal de acțiune al medicamentelor antidepresive triciclice este inhibarea recaptării noradrenalinei creierului terminale presinaptică, deși produsele din acest grup și inhibă reabsorbția serotoninei. Excepția este clomipramină (anafranil), care este un inhibitor mai puternic și selectiv al recaptării serotoninei decât alte antidepresive triciclice. Clomipramina este utilizată în SUA în principal pentru a trata tulburarea obsesiv-compulsivă, dar în țările europene timp de mulți ani este de asemenea folosită ca antidepresiv. Antidepresivele triciclice, legate de aminele secundare, inhibă selectiv mai mult recoltarea norepinefrinei decât precursorii lor terțiari. Se sugerează că inhibarea recaptării norepinefrinei este cauza unui comportament crescut și a hipertensiunii la unii pacienți care iau antidepresive triciclice.

Antidepresivele triciclice - singura clasă de antidepresive, care se caracterizează printr-o relație între nivelul medicamentului din ser și activitatea antidepresivă. Concentrația terapeutică a imipraminei în plasmă este mai mare de 200 ng / ml (inclusiv imipramină și desipramină). În contrast, în nortriptilină, fereastra terapeutică este în intervalul 50-150 ng / ml; dacă concentrația este mai mare sau mai mică decât aceste valori, atunci efectul său antidepresiv este slăbit.

Efectele secundare ale antidepresivelor triciclice pot limita utilizarea lor la unii pacienți. Unele dintre ele pot fi slăbite dacă începem tratamentul cu o doză mică și apoi creștem treptat. Pe fondul utilizării pe termen lung a medicamentului, sedarea trece, de obicei, în timp ce hipotensiunea arterială ortostatică nu scade în timp. O abolire severă a TCA-urilor ar trebui evitată din cauza pericolului efectului ricochet cauzat de întreruperea acțiunii colinolitice și manifestat prin insomnie și diaree. O problemă mai gravă este că, în comparație cu multe antidepresive din noua generație, antidepresivele triciclice au un indice terapeutic scăzut și au un efect advers asupra inimii. O supradoză cu o doză unică de doză de 7-10 zile a medicamentului poate duce la un rezultat fatal. Cardiotoxicitatea în caz de supradozaj este cauzată de blocarea canalelor rapide de sodiu, ceea ce este tipic pentru medicamentele antiaritmice de tip 1a.

Tratamentul începe de obicei cu 25-50 mg / zi de amitriptilină, desipramină sau imipramină sau cu 10-25 mg / zi de nortriptilină. În prezența tulburării de panică comorbidă, trebuie respectată limita inferioară a dozei indicate, deoarece acești pacienți sunt foarte sensibili la efectele secundare. Doza este crescută treptat în decurs de 7-14 zile până la doza terapeutică mai mică. După 2-3 săptămâni, este posibilă o creștere suplimentară a dozei. La copii și persoane cu vârsta de peste 40 de ani înainte de numirea antidepresivelor triciclice, este necesară o ECG. Cu toate acestea, mulți clinicieni efectuează ECG la toți pacienții care ar trebui să numească antidepresive triciclice.

Au fost acumulate o cantitate considerabilă de informații cu privire la abordările privind dozarea TCA cu terapie de întreținere și eficacitatea lor în depresia recurentă. Contrar practicii doze relativ ridicate în timpul etapei acute a tratamentului și doze mai mici în studiu terapia pas de întreținere cu TCA indică faptul că doza dovedit eficient în faza acută, trebuie să mențină în timpul terapiei ulterioare extinse și de întreținere. Eficacitatea terapiei pe termen lung a TCA cu depresie recurentă este arătată. Într-un studiu, au fost selectați pacienții, numărul mediu de episoade depresive majore în care a fost de 4,2, cu două episoade care au avut loc în ultimii 4 ani. Toți subiecții au fost prescrise doze terapeutice de imipramină. Pacienții cu un răspuns bun la tratament au fost randomizați. La 80% dintre pacienții care au continuat să ia imipramină la doza terapeutică inițială după randomizare, nu au existat exacerbări în decurs de 3 ani. În același grup în care, după randomizare, pacienții au luat un placebo, 90% dintre aceștia au dezvoltat recăderi sau noi episoade depresive.

Deși amoxapina și maprotilina sunt legate de antidepresivele tetraciclice, ele sunt în mare parte similare cu cele ale TCA. Maprotiline este un inhibitor al recaptării norepinefrinei. Amoxapina este metabolizată prin formarea de loxapină neuroleptică, astfel încât aceasta poate afecta simultan tulburările afective și psihotice. Dar, din moment ce este un fel de combinație de antidepresive și antipsihotice cu un raport fix al activității lor, nu este, de obicei, de droguri de alegere, deoarece este imposibil să se adapteze în mod individual metabolitul doză având activitate antipsihotică. În plus, în cazul tratamentului prelungit cu amoxapină, există riscul de a dezvolta dischinezie tardivă.

Clomipramina este un antidepresiv triciclic cu un efect farmacologic unic. Spre deosebire de alte antidepresive triciclice, clomipramina inhibă mai selectiv recaptarea serotoninei (aproximativ 5 ori mai puternică decât norepinefrina). Mulți consideră că este un "inhibitor mixt de reabsorbție", care are unele avantaje în tratarea celor mai severe cazuri de depresie. Cu toate acestea, nu toți împărtășesc această vizualizare. Grupul științific privind studiul antidepresivelor de la Universitatea Danemarce în două studii diferite a comparat eficacitatea clomipraminei cu eficacitatea paroxetinei sau citalopramului. Conform rezultatelor acestor studii, clomipramina, un inhibitor mixt de reabsorbție, a depășit ambele ISRS în eficacitate. Într-un alt studiu, comparând eficacitatea imipraminei și paroxetinei, nu au existat diferențe semnificative, deși probabil doza medie de imipramină (150 mg / zi) a fost prea mică. Compararea eficacității fluoxetinei cu imipramină în condiții spitalicești nu a evidențiat diferențe.

Antidepresive triciclice au unele avantaje față de antidepresive de nouă generație, inclusiv, cum ar fi demonstrat în mod convingător eficiența mai mult de 35 de ani de experiență în utilizarea, reducerea costurilor de un comprimat, posibilitatea de a lua medicamentul o dată pe zi. Cu toate acestea, acestea pierd în mod semnificativ din cauza efectelor secundare și a securității relativ scăzute. Antidepresivele triciclice continuă să joace un rol important în tratamentul depresiei majore, deși acestea nu mai sunt medicamentele de prima alegere.

Inhibitori de monoaminooxidază

În Statele Unite în prezent se utilizează în principal inhibitori MAO neselectivi ireversibili care blochează simultan MAO-A și MAO-B. În alte țări, se utilizează medicamente reversibile și mai selective, cum ar fi moclobemida. Datorită faptului că aceste medicamente acționează selectiv numai pe o singură izoformă a enzimei, aportul lor nu necesită restricții alimentare, necesare atunci când se utilizează preparate anterioare ale acestui grup. Pe piața produselor farmaceutice din SUA inhibitori MAO până în prezent includ trei medicamente: ea fenelzină (Nardil), tranilcipromină (Parnate), și isocarboxazid (Marplan). Ei toți inhibă MAO-A, metabolizarii noradrenalina, serotonina si adrenalina, și MAO-B, metabolizarii feniletilamina, feniletanolamiin, tiramina și benzilamină. Dopamina este un substrat pentru ambele izoforme ale enzimei, dar în sistemul nervos central se metabolizează predominant prin MAO-B.

Efectul terapeutic al inhibitorilor de MAO este proporțional cu capacitatea lor de a inhiba activitatea plachetelor MAO. Doza terapeutică de fenelzină este de obicei 45-90 mg / sug, transnipromina - 10-30 mg / sug, izocarboxazid - 30-50 mg / sug. Tratamentul cu fenelzină începe deseori cu o doză de 15 mg / sug pentru 2-4 zile și apoi crește la 30 mg / sug și apoi în fiecare săptămână se adaugă încă 15 mg. Tratamentul cu tranylcipromină începe, de obicei, cu o doză de 10 mg / sug pentru 2-4 zile, după care este crescut la 20 mg pe zi și după 7 zile este posibilă o creștere suplimentară a dozei. Doza inițială de izocarboxazidă, de regulă, este de 10 mg pe zi, apoi este crescută la 30-50 mg pe zi.

Efectele secundare ale inhibitorilor MAO includ hipotensiunea ortostatică, somnolența, insomnia, umflarea, tahicardia, palpitațiile, disfuncția sexuală, creșterea în greutate. Creșterea în greutate și umflarea sunt mai pronunțate atunci când se utilizează fenelzină, un inhibitor de MAO din grupul de hidrazină, decât atunci când se administrează tranylcip romin. Pentru corectarea hipotensiunii ortostatice, se recomandă creșterea aportului de apă și sare, purtarea ciorapilor elastici, prescrierea fludrohidrocortizonului (florinef) sau a dozelor mici de cafeină.

Datorită pericolului de interacțiune nedorită cu produse care conțin tiramină și unele remedii reci, inhibitorii de MAO nu sunt medicamentele de alegere în depresie. Atunci când se tratează cu inhibitori MAO, trebuie evitată mâncarea unei mese bogate în tiramină. Prin urmare, contraindicat produsele care întreținute în mod permanent și supuse fermentației (de exemplu, multe brânzeturi, carne, marinate, drojdii, multe vinuri și bere), cele mai multe medicamente luate pentru răceli, dextrametorfanul, meperidina si adrenalina frecvent folosit impreuna cu anestezice locale. Unii pacienți reușesc să rupă dieta fără consecințe grave, dar acestea ar trebui să se reamintească faptul că conținutul tiramină chiar și o bucată de brânză poate varia foarte mult, iar posibilele consecințe includ un risc crescut de accident vascular cerebral și infarct miocardic. Multi clinicieni evacuate anterior pacientii nifedipina (10 mg) sau clorpromazină (100 mg), pe care pacientul trebuie să ia aspectul unei dureri de cap severe, și apoi solicitați imediat ajutor medical.

Inhibitorii MAO sunt antidepresive eficiente. Eficacitatea lor este dovedită în caz de depresie majoră, depresie cu simptome atipice, depresie în tulburarea bipolară și, de asemenea, cu două tulburări de anxietate - tulburare de panică și fobie socială.

Trazodonă. Trazodona se referă la triazolopiridine și diferă de alte antidepresive în proprietățile chimice și în mecanismul de acțiune. Spre deosebire de TCAs, trazodona nu are aproape nicio proprietate cholinolitică și antiaritmică, ceea ce îl face atractivă pentru tratamentul depresiei. Pentru a trata depresia, sunt de obicei necesare doze de 400-600 mg / zi, dar când se administrează această doză, mulți pacienți prezintă hipotensiune ortostatică pronunțată și sedare, ceea ce limitează utilizarea medicamentului. Tratamentul începe de obicei cu o doză de 50-150 mg pe zi, apoi crește la 400-600 mg pe zi (doza zilnică este împărțită în mai multe doze).

Un efect secundar, dar grav, este priapismul, care se dezvoltă în medie la 1 din 6000 de bărbați. Cu orice manifestare a disfuncției erectile, de exemplu, cu prelungirea excesivă a erecției sau apariția ei într-o situație necorespunzătoare, pacientul trebuie imediat examinat. În prezent, având în vedere proprietățile sale sedative, trazodona este adesea utilizată în asociere cu SSRI cu insomnie persistentă. Pentru a face acest lucru, de obicei, a prescris 25-100 mg de trazodonă timp de 30-60 de minute înainte de a merge la culcare.

Bupropion. Bupropionul - un compus din grupul de aminocetone, este un inhibitor slab al recaptării dopaminei și norepinefrinei, dar nu afectează reabsorbția serotoninei. De obicei, se administrează de trei ori pe zi, când se utilizează forma nou-emergentă cu eliberare întârziată - de două ori pe zi. Spre deosebire de alte antidepresive, în special SSRI, bupropionul nu afectează funcția sexuală, care este avantajul său mare. În plus, bupropionul nu are acțiune anticholinergică și o creștere a greutății corporale pe fundalul administrării este foarte rară. Există dovezi că bupropionul provoacă mai puțin o tranziție de la depresie la manie la pacienții cu tulburare bipolară.

Intrarea bupropionului pe piața farmaceutică din SUA a fost suspendată după mai multe cazuri de convulsii epileptice la pacienții cu bulimie care au luat medicamentul. La primirea unui formular standard de bupropion într-o doză care să nu depășească 450 mg / zi, probabilitatea de atacuri este 0,33-0,44% (pentru comparație: atunci când au primit 100 mg / zi, TCA este de 0,1%, iar atunci când au primit 200 mg / zi TCA - 0,6-0,9%). Tratamentul cu forma standard a bupropionului începe cu o doză de 75-100 mg / zi, apoi crește la 150-450 mg pe zi. Pentru a reduce riscul convulsiilor prin utilizarea formei standard de bupropion, se recomandă o doză mai mare de 150 mg și intervalul dintre doze trebuie să fie de cel puțin 4 ore. O formă cu eliberare susținută este de obicei administrată la 150 mg de două ori pe zi. Riscul convulsiilor epileptice la administrarea acestei forme este mai mic - probabil datorită unei concentrații maxime mai scăzute a medicamentului. Recent, bupropionul a fost aprobat de FDA pentru tratamentul dependenței de nicotină și este comercializat sub denumirea comercială "ziban".

Inhibitori selectivi ai recaptării

Utilizat în prezent cinci medicamente din grupul de SSRI: fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina și citalopramul. Toate acestea sunt eficiente în tratarea depresiei majore. În plus, eficacitatea unora dintre ele au dovedit distimie, episod depresiv, tulburări bipolare, tulburarea disforică fazei luteale târzii (sindromul premenstrual), tulburarea de panică, tulburarea de stres posttraumatic, tulburare obsesiv-compulsive și fobie socială. Se presupune că toți membrii acestei clase acționează prin inhibarea recaptării serotoninei prin terminații presinaptice. Deși toate SSRI au mai multe asemănări decât diferențe, și, aparent, același mecanism de acțiune, există diferențe în spectrul de efecte secundare între ele, gradul de interacțiune cu alte medicamente, farmacocinetica. Lipsa efectului unuia dintre antidepresivele din acest grup nu exclude eficacitatea celuilalt. Cu toate acestea, în multe recomandări recomandăm în cazul în care nu se trece la un antidepresiv dintr-un alt grup farmacologic.

Fluoxetina. Până în prezent, fluoxetina este unul dintre cele mai utilizate antidepresive. Apariția lui în 1988 a dus la schimbări semnificative în practica terapiei pentru depresie. În prezent, fluoxetina este aprobată pentru utilizare în cazurile de depresie majoră, tulburare obsesiv-compulsivă și bulimie. În plus, conform studiilor controlate, aceasta este eficientă în mai multe tulburări afective și de anxietate, incluzând tulburarea disforică a fazei luteale târzii (sindrom premenstrual) și tulburarea de panică.

Spre deosebire de TCA, în care curba doză-răspuns este destul de abruptă în depresie, fluoxetina este plată în intervalul de doze de 5 până la 80 mg pe zi. Anumite dificultăți în interpretarea acestei dependențe sunt asociate cu un timp îndelungat de înjumătățire a fluoxetinei și a metabolitului său primar, norfluoxetină, care este, de asemenea, capabilă să inhibe reabsorbția serotoninei. În fluoxetină, este de 1-3 zile (la începutul tratamentului) și 4-6 zile (cu admitere pe termen lung). Perioada de eliminare a norfluoxetinei, indiferent de durata admiterii, este de 4-16 zile.

Studii clinice controlate cu placebo și studii comparative cu alte antidepresive, care a implicat mii de pacienti cu depresie au aratat in mod constant avantajele fluoxetina. Fluoxetina nu provoacă efecte secundare din sistemul cardiovascular, prin urmare este mai sigură decât TCA. Fluoxetina nu are un efect semnificativ clinic asupra receptorilor-M colinergic, receptorii histaminergici H1, alfa-1-adrenoreceptori și serotoninei receptorii 5-NT1- și 5-HT2, ceea ce explică spectrul mai favorabil al efectelor secundare comparativ cu antidepresive triciclice. Cele mai frecvente efecte secundare ale fluoxetinei includ cefalee, iritabilitate, insomnie, somnolență, anxietate și tremor. Ocazional, există akatisiei (senzație de neliniște interioară, scade cu activitatea motorie) și distoniei, care apar adesea atunci când se iau neuroleptice. Adesea, există efecte secundare de la nivelul tractului gastro-intestinal: greață, diaree, uscăciunea gurii, anorexie, dispepsie. După introducerea medicamentului în practică, s-a dovedit că nu provoacă adesea greață, după cum sa menționat în studiile de înregistrare. În plus, greața poate fi redusă la minimum prin administrarea medicamentului în timpul sau după masă și scăderea dozei inițiale la pacienți deosebit de sensibili. De regulă, greața este tranzitorie.

Dimpotrivă, frecvența disfuncției sexuale în studiile de înregistrare a fost mai mică decât sa dovedit a fi în practică. Poate că acest lucru se datorează faptului că, în studiile timpurii, pacienților nu li s-au pus întrebări cu privire la astfel de încălcări. SSRI pot determina o întârziere a orgasmului sau a anorgasmiei, o scădere a libidoului. Pentru corectarea acestui efect secundar au fost propuse diferite măsuri: o doză redusă, concediu de droguri (pentru formulări cu jumătate de eliminare relativ scurt) și o suplimentare de atribuire buspirona, yohimbine, amantadină, ciproheptadină sau bupropion.

Doza inițială recomandată de fluoxetină este de 20 mg / zi, deși pacienții cu sensibilitate crescută la efectele secundare pot începe la o doză mai mică. La mulți pacienți cu depresie sau distimie, o doză de 20 mg / zi restabilește starea de eutimie, dar alți pacienți au nevoie de doze mai mari. Se titrează doza trebuie să fie foarte lentă, deoarece starea de echilibru după următoarea creștere a dozei este stabilită după 40-80 de zile. Dacă efectul antidepresiv este redus pe fondul terapiei prelungite cu SSRI, atunci este adesea posibil să se mărească prin creșterea sau scăderea dozei. Pentru a trata tulburarea obsesiv-compulsivă, sunt adesea necesare doze mai mari de fluoxetină decât pentru tratamentul depresiei majore.

Sertraline. Acesta a fost al doilea SSRI, care a fost folosit în SUA pentru tratamentul depresiei. De asemenea, a fost aprobat pentru tratamentul tulburărilor obsesiv-compulsive și de panică. Odată cu metabolizarea sertralinei, nu se formează compuși activi care să aibă un efect terapeutic.

Eficacitatea sertralinei în depresia majoră a fost demonstrată într-o serie de studii clinice. Într-un mic studiu, sa constatat că sertralina previne mai eficient episoadele repetate de depresie decât fluvoxamina. Un studiu mai amplu a arătat că, în tratamentul dysthymiei, sertralina la o doză medie de 139,6 ± 58,5 mg / zi este echivalentă în efectul său cu imipramină într-o doză de 198,8 ± 91,2 mg / zi.

Cele mai frecvente efecte secundare ale sertralinei sunt tulburările gastro-intestinale, cum ar fi greața, diareea și dispepsia. În plus, de multe ori cauzează tremor, amețeli, insomnie, somnolență, transpirație, uscăciune gurii, disfuncție sexuală.

Tratamentul se recomandă pentru a începe cu o doză de 50 mg pe zi. Dar mulți pacienți tolerează mai bine schema cu o doză inițială mai mică: 25 mg / zi timp de 4 zile, apoi 50 mg / zi timp de 5 zile și încă 100 mg / zi. Într-un studiu controlat orb cu dozare flexibilă la pacienții cu depresie, doza medie efectivă a depășit 100 mg pe zi, în timp ce mulți pacienți au necesitat o doză în intervalul de 100 până la 200 mg pe zi.

Paroxetina. Este utilizat în SUA pentru tratamentul depresiei începând din 1993. Ulterior, au fost înregistrate și alte indicații: tulburarea obsesiv-compulsivă și panica. Eficacitatea paroxetinei pentru depresia majoră a fost demonstrată în mod convingător într-o serie de studii dublu-orb, controlate cu placebo. O comparație a eficacității diferitelor doze cu depresie mare a arătat că paroxetina are o curbă plată cu efect plat în doza cuprinsă între 20 și 50 mg / zi. Cu toate acestea, la unii pacienți, creșterea dozei duce la un efect crescut. Studiile comparative efectuate la pacienți externi au arătat că paroxetina nu este inferioară imipraminei, clomipraminei, nefazodonei și fluoxetinei în eficacitate. Două studii comparative efectuate într-un spital au arătat că paroxetina nu este inferioară eficienței față de imipramină și amitriptilină. Cu toate acestea, într-un alt studiu comparativ efectuat într-un spital, paroxetina a renunțat la eficacitatea clomipraminei. În toate studiile comparative, paroxetina a provocat mai puține efecte secundare decât TCA. În 12 luni de studiu efect stabil atunci când se utilizează paroxetină a fost comparabilă cu cea a imipramina, cu toate acestea, atunci când se utilizează numărul de TCA de abandon din cauza efectelor secundare intolerabile a fost de două ori mai mare decât pentru paroxetina.

Cele mai frecvente efecte secundare ale paroxetinei sunt greața, gura uscată, durerea de cap, astenia, constipația, amețelile, insomnia, diareea, disfuncția sexuală. Trebuie remarcat faptul că durerea de cap a fost foarte frecventă la pacienții care au luat placebo. Ca și în cazul altor ISRS, greața în tratamentul cu paroxetină poate fi redusă prin administrarea medicamentului în timpul sau după masă. La majoritatea pacienților, greața este tranzitorie. Doza inițială recomandată de paroxetină este de 20 mg pe zi. La pacienții care sunt deosebit de sensibili la efectele secundare, tratamentul trebuie început cu o doză mai mică de 10 mg pe zi și după 4 zile poate fi crescută la 20 mg pe zi. Studiile clinice controlate au arătat că doza minimă eficientă este de 20 mg pe zi. Dacă este necesară o doză mai mare, aceasta se mărește la un interval de 1 săptămână.

Fluvoxamină. În Statele Unite se utilizează pentru a trata tulburarea obsesiv-compulsivă. Dar, ca și în cazul altor ISRS, fluvoxamina este eficientă chiar și în caz de depresie majoră. Doza terapeutică variază de obicei de la 100 la 250 mg pe zi.

Venlafaxina. Inhibă reabsorbția atât a serotoninei, cât și a norepinefrinei. Conform unor rapoarte, disfuncția atât a sistemelor noradrenergice cât și a celor serotoninergice este importantă în patogeneza depresiei. Venlafaxina acționează asupra ambelor sisteme, dar nu are efecte secundare inerente TCA și nu necesită restricții asupra consumului de alte medicamente și dietă, ca inhibitori ai MAO. În acest sens, venlafaxina are o serie de proprietăți unice care o diferențiază de alte antidepresive. Spre deosebire de SSRI, atunci când se tratează depresia cu venlafaxină, curba doză-răspuns este liniară ca și în TCA.

După cum au arătat studiile efectuate în ambulatoriu, venlafaxina nu este inferioară eficacității imipraminei și trazodonei. Un studiu clinic efectuat într-un spital a arătat că venlafaxina (la o doză medie de 200 mg pe zi) este mai bună decât fluoxetina (la o doză medie de 40 mg pe zi) după 4 și 6 săptămâni de tratament. Într-un studiu, sa demonstrat că venlafaxina poate fi utilă în depresia rezistentă la tratament. În acest studiu, depresia a fost considerată rezistentă la tratament când este ineficientă:

1. trei antidepresive diferite, al căror efect a fost îmbunătățit de auxiliari; sau
2. ECT și două antidepresive diferite cu auxiliare. La 12 saptamani de tratament cu venlafaxină aproximativ 20% dintre pacienți au avut un efect fie complet (scor pe scala de depresie Hamilton <9 puncte) sau răspuns parțial (reducerea pe evaluarea Scala Hamilton de evaluare a depresiei de cel puțin 50%).

Gama de efecte secundare ale venlafaxină este similar cu cel al SSRI, cele mai frecvente astenie, transpirații, greață, constipație, anorexie, vărsături, somnolență, uscăciunea gurii, amețeli, iritabilitate, anxietate, tremor, tulburări de cazare, ejaculare tulburare / orgasm și a redus potență la bărbați. Experiența clinică a medicamentului a arătat că la femei pot apărea disfuncții sexuale. Multe dintre aceste reacții adverse, în special greața, pot fi reduse la minim dacă se începe tratamentul cu o doză mai mică decât cea recomandată în instrucțiunile medicamentului. Mulți pacienți tolerează bine venlafaxina dacă doza inițială este de 18,75 mg (jumătate comprimat 37,5 mg) de două ori pe zi. După 6 zile, doza este crescută la 37,5 mg de două ori pe zi. Doza efectivă de venlafaxină variază de la 75 la 375 mg pe zi.

În prezent, este disponibilă o formă cu eliberare întârziată de venlafaxină (XR) sub formă de capsule care conțin 37,5 mg, 75 mg și 150 mg de substanță activă. Tratamentul cu acest medicament începe cu o doză de 37,5 mg / zi, o săptămână mai târziu, crește la 75 mg / zi. Gama de doze eficiente în acest caz este probabil aceeași ca în cazul administrării formei obișnuite de venlafaxină, deși în studiile clinice, venlafaxina XR a fost testată la doze care nu depășesc 225 mg / zi. Forma cu eliberare întârziată produce mai puține efecte secundare decât forma uzuală de venlafaxină.

Nefazodona (serzon) este un antidepresiv care este aproape de trazodonă în structura sa chimică. Nefazodonă este un inhibitor slab al recaptării serotoninei și noradrenalinei și serotoninei 5-HT2. În plus, nefazodona blochează receptorii alfa1-adrenergici, provocând astfel hipotensiune ortostatică. Aparent, nefazodonă efect semnificativ clinic asupra alfa 1 și receptorilor beta-adrenergici, receptorii M-colinergici, receptorii 5-HT1A, receptorii de dopamină și receptorii GABA. Metabolismul nefazodonă se formează o serie de compuși activi, inclusiv gidroksinefazodon (similară în proprietățile sale farmacologice, la compus de pornire) metahlorfenilpiperazin (mCPP), care este un agonist de 5-HT, în - și 5-NT1S receptori și 5-HT antagonist 2 - și Receptorii 5-HT3, precum și metabolitul triazolidionic, ale cărui proprietăți sunt slab înțelese. Concentrația plasmatică nefazodonă ajunge la echilibru în 4-5 zile, cu nefazodonă și gidroksinefazodon se acumulează la o concentrație care este de 2-4 ori mai mare decât concentrația după o singură doză. Primirea nefazodonă în timpul alimentar incetineste absorbția acestuia, având ca rezultat concentrații plasmatice maxime poate fi redusă cu 20%.

În SUA, nefazodona a fost aprobată de FDA ca medicament pentru tratamentul depresiei majore. Eficacitatea sa în depresie majoră a fost dovedită în studiile controlate cu placebo. Doza terapeutică medie în tratamentul depresiei majore este de 400-600 mg pe zi, este împărțită în două doze. Tratamentul ambulatoriu se recomandă începând cu o doză de 50 mg de 2 ori pe zi, apoi se mărește la fiecare 4-7 zile.

Cele mai frecvente efecte secundare ale nefazodonei sunt: somnolență, uscăciune a gurii, greață, amețeli, constipație, astenie, confuzie, încălcarea cazării.

Nefazadona inhibă activitatea citocromului P450 3A și poate interacționa cu medicamente care sunt substratul acestei enzime. În plus, aceasta interacționează cu acele medicamente care se leagă de proteinele plasmatice. Prin urmare, producătorii nu recomandă combinarea nefazodonei cu terfenadină (seldane), astemizol (gismanalom), cisapridă (propulsie). La admiterea simultană cu digoxină la bărbații tineri, nefazadona crește concentrațiile maxime și minime cu 29%, respectiv 27%, în timp ce suprafața sub curba concentrație-timp (AUC) crește cu 15%. Atenția trebuie combinată cu nefazadonom triazol (haltsion) și alprazolam (ksanaks), deoarece inhibă metabolizarea benzodiazepinelor. Cu nefazadonom este imposibil să se combine inhibitorii MAO. Atunci când treceți de la inhibitorii MAO la nefazadone (sau invers), este necesară o perioadă de spălare suficient de lungă. Nefazodona este disponibilă în comprimate de 100 mg, 150 mg, 200 mg și 250 mg.

Mirtazapina (remeronul) este un antidepresiv tetraciclic având o structură piperazino-azepină. Efectul terapeutic al mirtazapinei se explică prin creșterea transmiterii noradrenergice și serotoninergice în sistemul nervos central. În experiment sa arătat că mirtazapina blochează receptorii alfa-1-adrenergici, ceea ce duce la o creștere a eliberării norepinefrinei și a serotoninei din terminațiile nervoase. În plus, mirtazapina este un antagonist al receptorilor 5-HT2 și 5-HT3, dar nu acționează asupra receptorilor 5-HT1A și 5-HT1B. Blocarea receptorilor histaminici Hj este probabil cauza efectului sedativ pronunțat care apare atunci când se administrează doze mai mici. Hipotensiunea ortostatică este relativ rară și poate fi datorată efectului moderat de adrenoblație a medicamentului de pe periferie.

Concentrația maximă a mirtazapinei în plasmă se realizează la 2-4 ore după administrare. Perioada de eliminare este de 20-40 de ore. Metabolizarea mirtazapinei are loc prin demetilare și hidroxilare, urmată de conjugarea cu glucuronid. Hidroxilarea se efectuează prin izoenzimele 1A2 și 2D6 ale sistemului citocrom P450, în timp ce izoenzima ZA catalizează formarea metaboliților N-desmetil și N-oxid. În intervalul de doze de la 15 la 80 mg pe zi există o relație liniară între doză și concentrația medicamentului în plasmă. Perioada medie de eliminare a mirtazepinei este mai mare la femei (37 de ore) decât la bărbați (26 ore), deși semnificația clinică a acestei diferențe nu este determinată.

Eficacitatea mirtazapinei în depresie majoră a fost demonstrată în patru studii controlate cu placebo, efectuate la pacienți adulți în ambulatoriu. Doza efectivă medie în aceste studii a variat între 21 și 32 mg pe zi. Cele mai frecvente efecte secundare ale mirtazapinei sunt: somnolență, creșterea apetitului alimentar, creștere în greutate, amețeli. La 15% dintre pacienții cărora li se administrează mirtazepină, o creștere a nivelului de colesterol după masă este mai mare de 20% (comparativ cu norma). În studiile de înregistrare, doi dintre cei 2.796 de pacienți au prezentat agranulocitoză, iar al treilea pacient a prezentat neutropenie. Martazapina nu poate fi combinată cu inhibitori MAO, iar atunci când se trece de la inhibitorii MAO (sau invers), este necesară o perioadă de spălare suficient de lungă. Deși nu există date privind interacțiunea semnificativă clinic a mirtazapinei cu sistemul citocromului P450, această problemă nu a fost studiată în mod adecvat.

Mirtazapina este disponibilă în tablete de 15 mg și 30 mg. Doza inițială este de obicei de 15 mg / zi, ulterior se mărește la fiecare 7-14 zile. Dacă la o doză de 7,5-15 mg pe zi există somnolență, aceasta trece adesea după creșterea dozei la 30-45 mg pe zi. La vârstnici, precum și la afecțiuni ale ficatului și rinichilor, doza de mirtazapină trebuie redusă.

Farmacocinetica și interacțiunea medicamentului

Antidepresivele noii generații diferă semnificativ în timpul perioadei de jumătate a perioadei de eliminare (variază între câteva ore și câteva zile) și gradul de legare la proteinele plasmatice.

Posibilitatea interacțiunii medicamentoase între antidepresivele unei noi generații și alte medicamente atrage atenția sporită. Cu toate acestea, există încă informații insuficiente privind semnificația clinică și frecvența interacțiunii acestor fonduri. Cu ajutorul antidepresivelor, două tipuri de interacțiuni medicamentoase sunt în mod obișnuit frecvente: deplasarea altor medicamente din compuși cu proteine plasmatice și inhibarea citocromului P450. Inducția enzimelor citocromului P450 sub influența antidepresivelor se observă mai rar. În plasmă, medicamentele nu sunt asociate în mod specific în primul rând cu albumină sau alfa-1-glicoproteine acide. Atunci când substanța este deplasată din legătura cu proteine, concentrația medicamentului activ este crescută, ceea ce poate duce la un efect îmbunătățit la aceeași doză. Chiar mai multe date despre interacțiunile medicamentoase datorate inhibării enzimelor citocromului P450.

Prezența interacțiunilor medicamentoase trebuie luată în considerare atunci când tratamentul sau reacțiile adverse apar la o doză mai mică decât de obicei. Unele interacțiuni medicamentoase nu apar clinic și rămân neobservate până când acestea duc la complicații grave. În cele din urmă, interacțiunile farmacocinetice duc la rezultate farmacodinamice.

Semnificația clinică a inhibiției citocromului P450 depinde de o serie de factori. Factorii de risc pentru interacțiunile medicamentoase sunt recepția unui număr mare de medicamente diferite, o încălcare a funcției renale și hepatice și vârsta. Factorii de risc sunt și aportul de inhibitori activi ai citocromului P450, cum ar fi chinidina și ketoconazolul. Conștientizarea posibilelor interacțiuni medicamentoase și monitorizarea lor atentă reprezintă cea mai bună tactică pentru creșterea eficienței tratamentului și reducerea probabilității efectelor secundare.