Boli prionice: cauze, simptome, diagnostic, tratament

Boli prionice sunt un grup de boli neurodegenerative caracterizate prin leziuni cerebrale progresive și rezultatul letal.

Codul ICD-10

A81.9. Infecții virale letale ale sistemului nervos central, nespecificate.

Ce cauzează boli prionice?

Cauza bolilor prionice ale oamenilor și animalelor este o proteină numită prion - un conformer (forma conformatională) a proteinei celulare normale găsite în organismul tuturor mamiferelor și oamenilor. În organismul uman, gena care codifică sinteza proteinei celulare prionice este desemnată ca PRNP. Neinfecțios, proteina prion „celulare“ poate fi desemnat ca PrP ^cu (indicele „C“ - prima literă a cuvintelor englezești. Cell - celula). Proteina prionică "celulară" participă la transmiterea semnalelor fiziologice, interacționând cu componentele sinapselor, adică participă la funcționarea sistemelor de semnalizare a celulelor, în special a neuronilor. Timpul de înjumătățire a PrP ^c este de 4-6 ore.

Pentru a desemna forma conformațională a proteinei celulare prionice, care are proprietăți infecțioase, ^{se utilizează} denumirea PrP ^Sc. Infecția proteinelor prionice este prima literă a celei mai frecvente boli prionice - scrapie - "Sc" (de la scrapia engleză ). Formele infecțioase de prioni sunt particule de proteină cu greutate moleculară mică (greutate moleculară de 27-30 kDa), uneori denumite PrP27-30. Lungimea catenei lor polipeptidice este de 253-254 reziduuri de aminoacizi.

Acumularea proteinei prion infecțioasă este cauzată de contactul a două molecule - începând de proteine PrP ^cu si proteina prion infectioase PrP ^Sc. În procesul de interacțiune cu proteina celulară PrPc normală ^, proteina infecțioasă induce modificări structurale (conformaționale) în ea și transformă ea însăși o proteină similară, ireversibil infecțioasă. Astfel, acumularea proteinei prionice infectioase nu este un rezultat al sintezei in moleculele organismului infectate PrP ^Sc și datorită modificărilor conformaționale sunt deja prezente în organism moleculele PrP normale ^cu. Procesul de acumulare a proteinei prionice infecțioase este o avalanșă.

Dacă celulele sunt infectate cu singure molecule infecțioase, numărul moleculelor de PrP este ^Sc. Format în timpul zilei, ajunge la 500-1000, pe parcursul anului - până la jumătate de milion. Acest lucru este incomensurabil mai mic decât rata de multiplicare a bacteriilor și a virușilor (multe milioane de particule în câteva ore), ceea ce explică durata lungă a perioadei de incubație a bolilor prionice.

Prionii din diferite specii de animale au diferențe serioase în structura primară. Deoarece prionul infecțios inițiază numai procesul de conversie a unui omolog celular normal în PrPS, prionii apar cu structura inițială inerentă numai în această formă ca rezultat al procesului infecțios. Au fost obținute dovezi moleculare și biologice ale traversării prionice a barierelor interspecifice și capacității de adaptare la o gazdă nouă, și anume că a fost demonstrată posibilitatea transmiterii unui agent de infecții prionice de la animale la om.

Morfologia prionilor

Prionii din celulele infectate se găsesc predominant în fracția microzomală. Din punct de vedere morfologic, prionii din țesuturile organismului sunt reprezentați de o formă polimerică (molecule agregate ale proteinei prionice PrP27-30) și arată ca elemente în formă de tijă (fibrile). În ceea ce privește proprietățile ultrastructurale și histochimice, ele sunt identice cu amiloidul, dar acest material asemănător cu amiloidul este neinfecțios, deoarece numai moleculele prionice individuale posedă proprietăți infecțioase.

Proprietățile fizico-chimice ale primonilor

Pentru prioni caracterizate printr - un nivel neobișnuit de ridicat de rezistență la factorii chimici și fizici, neobișnuit chiar și pentru proteine stabile termic. Prionii sunt stabili la o temperatură de 90 ° C timp de 30 de minute și sunt inactivi numai atunci când sunt autoclavați timp de 30 minute la 135 ° C. Moleculele prionice infecțioase sunt hidrofobe și au o tendință pronunțată de a se agrega între ele și cu proteine și structuri celulare. Prionii (de PrP ^Sc ) sunt rezistente la următorii reactivi și influențele fizice: aldehide, nucleaze, solvenți organici, detergenți neionici și ionici, radiații UV și radiații ionizante.

Patogeneza bolilor prionice

Reproducerea primară a prionilor are loc în celulele dendritice, ganglionii limfatici, splina și timusul. PrP ^{Sc se} acumulează în celule, acumulând în vezicule citoplasmatice. Prionii se pot răspândi prin transportul axonal, de la nivelul splinei prin conducta limfatică toracică și de-a lungul trunchiurilor nervoase, creierul și măduva spinării superioare sunt afectate. Diferențele de diferență se manifestă în timpul perioadei de incubație, topografia structurilor creierului afectate, specificitatea față de gazdă.

Caracteristică a absenței totale a unui răspuns imun și a răspunsului inflamator al organismului gazdă la infecție, care determină cronică, progresând fără remisie, cursul bolii.

Prionii induc apoptoza celulelor infectate. Capacitatea moleculelor PrP ^{Sc de} a crea o blocadă a replicării genomului mitocondrial și de a provoca degenerarea lor este dovedită . Acumularea de PrP ^Sc în structurile sinaptice și dereglarea asociate sinapselor poate servi ca o cauza a defectelor neurologice profunde si dementa. În planul morfologic, se remarcă trăsăturile comune ale tuturor bolilor prionice. Din cauza efectului dăunător al prionilor apare vacuolizări si moartea neuronilor din creier ca rezultat vizual arata ca un burete (degenerare spongiformă). Determinarea macroscopică a atrofiei creierului. Histologic detectate degenerare spongiformă, atrofie si pierderea celulelor nervoase, proliferarea glială (glioza astrocitelor), pierderea fibrelor materiei albe (leukospongiosis), plăci de amiloid care conțin proteine prionice și absența reacțiilor inflamatorii. Boli ale acestui grup sunt diferite de intensitate histopatologică raportul spongiosis, amiloidoza și glioza în țesutul cerebral, în plus, fiecare dintre aceste boli sunt caracteristici clinice și epidemiologice semnificative. Spre deosebire de infecțiile virale lente, nu există un proces de demielinizare.

Care sunt simptomele bolilor prionice?

Sindromul Gerstmann-Streussler-Sheinker

Boala Gerstmann-sindromul Shtreusslera-Scheinker - o boala familiala rara , care este considerată a fi determinată genetic forme de encefalopatie spongioasă cu un mod autosomal dominant de moștenire (mutația genei PRNP). Boala este înregistrată cu o frecvență de 1 caz la 10 milioane de locuitori. Manifestările clinice ale bolii sunt înregistrate în decada a treia sau a patra a vieții. Spre deosebire de boala Creutzfeldt-Jakob, este posibil ca demența să nu apară. Manifestările inițiale ale bolii sunt tulburări cerebeloase. În funcție de locația mutației în PRNP, tulburări cerebeloase sau extrapiramidale pot domina stadiul avansat al bolii, privirea surditate sau paralizie și orbire. Durata bolii este de 4-5 ani.

Familie insomnie moarte

Sinonim: insomnie familială fatală.

A fost descris pentru prima dată în 1986. Insomnia morții familiale este o boală rară moștenită de un tip dominant autosomal. În această boală, o mutație este înregistrată în codonul 178, care este de asemenea înregistrat la pacienții cu boală Creutzfeldt-Jakob. Ce boală se va dezvolta depinde de ce aminoacid se află în poziția 129: dacă se produce metionină, apoi se dezvoltă insomnia letală a familiei, dacă valina, apoi boala Creutzfeldt-Jakob se dezvoltă. O familie este descrisă în care o mutație este înregistrată în codonul 183. Până în 2003, au fost descrise 26 de familii din familii italiene și italo-americane. Boala poate face debutul la vârsta de 25 de ani la 71 de ani și are o durată variabilă (de la 6-13 luni la 24-48 de luni). Principalele simptome ale bolii: insomnie non-navă, pierderea ritmurilor circadiane, tulburări motorii și demență. Simptomele precoce includ tulburări vegetative: modificări ale transpirației și salivării, constipație, hipertensiune arterială, tahicardie, tahipnee, uneori febră. Leziunile spongioase în cortexul cerebral sunt rareori văzute, în special ele sunt localizate în nucleele talamusului.

[1], [2], [3], [4], [5]

Kuru

Codul ICD-10

A81.8. Alte infecții virale letale ale sistemului nervos central.

Simptomele lui Kuru

Kuru a fost prima boală a grupului de prioni, a cărei infecțiozitate a fost dovedită de infecția experimentală a maimuțelor cu material biologic obținut de la oameni. Kuru este o infecție endemică, lentă care se produce în partea estică a insulei. Nou Guineea. Pentru prima dată boala a fost descoperit în 1953, iar mai târziu descris de cercetător american D, Gajdusek în 1957. Boala a fost găsit în popoarele tribului Fore care au practicat personalizat de canibalism ritual. Reprezentanții acestor triburi, inclusiv copii, au mâncat creierul strămoșilor lor fără tratament termic. Când tradiția canibalismului au fost eliminate prin lege, incidența a scăzut brusc pe insulă, iar la sfârșitul secolului XX cazuri ale bolii au fost înregistrate doar în cei născuți înainte de 1956, când a existat o abolirea formală a canibalismului. Boala poate începe la vârsta de 5 până la 60 de ani și mai mult. Perioada de incubație este lungă, de la 5 la 30 de ani (o medie de 8,5 ani). Simptomul clinic central al acestei boli este ataxia cerebeloasă progresivă. Apoi, se alătură disartriei, tremurul capului, râsul necontrolat ("kuru" este tradus ca "râde" sau "tremurând de teamă"). Boala durează de la 4 luni până la 3 ani. Pacienții mor din cauza insuficienței respiratorii sau a bronhopneumoniei pe fondul hipotensiunii musculare pronunțate și a slăbiciunii musculare. Demența apare numai în fazele târzii ale bolii. EEG nu este, de obicei, schimbat. La autopsie, atrofia cerebeloasă, în primul rând un vierme, este identificată. Din punct de vedere microscopic, cele mai mari modificări sunt de asemenea localizate în cerebelă. Acestea sunt exprimate în pierderea neuronilor, a gliozei și a plăcilor de amiloid. În cortexul cerebral, schimbările sunt reprezentate de spongioasa slab exprimată a neurogliilor.

Clasificarea bolilor prionice

O persoană are 4 variante nosologice ale bolilor prionice:

• Boala Creutzfeldt-Jakob (forme sporadice, familiale și infecțioase) - variantă iatrogenică și nouă:
• sindromul Gerstmann-Streussler-Sheinker;
• insomnie de moarte familială;
• gol.

[6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13],

Cum sunt diagnosticate bolile prionice?

Nu sa dezvoltat diagnosticul bolilor prionice.

EEG. Sa stabilit că 60-80% dintre pacienții cu boala Creutzfeldt-Jakob dezvăluie 0,5-2,0 Hz generalizată două sisteme trifazate, recurente cu frecvența de 1 pe secundă (caracteristici EEG sunt similare în alte patologii ale creierului). Cu toate acestea, rezultatul EEG negativ nu poate servi drept bază pentru anularea diagnosticului de boală Creutzfeldt-Jakob.

IRM are o semnificație scăzută în diagnostic, deoarece 80% dintre subiecți înregistrează semnale nespecifice. Cu toate acestea, IRM dezvăluie atrofia creierului, severitatea cărora este agravată în timp ce boala progresează.

Investigarea lichidului cefalorahidian. Este posibil un test pentru prezența unei proteine neurospecifice 14-3-3. Acest studiu prin ELISA sau Western blot demonstrează o bună sensibilitate și specificitate în cazurile sporadice de boală Creutzfeldt-Jakob atât în stadiile timpurii cât și în cele târzii ale bolii. În cazul formelor familiale și al bolii Creutzfeldt-Jakob iatrogenice, această metodă este mai puțin informativă (specificitate aproximativ 50%).

Test de sânge. Este posibilă identificarea prionilor prin metoda imuno-blotării în limfocitele periferice.

Studii molecular-genetice. În prezent, s-au dezvoltat metode de imunoblotting cu utilizarea anticorpilor monoclonali (MCA-15B3), care fac posibilă recunoașterea PrP ^Sc și PrP ^s.

Sunt utilizate metode PCR care permit secvențierea genomului uman și localizarea mutațiilor în gena PRNP.

Investigarea materialului de autopsie. Identificați statusul spongiozei (forme de vacuolizare a țesutului nervos), semne de amiloidoză cerebrală, formarea plăcilor amiloide caracteristice.

Metode biologice de diagnostic. Șoareci transgenici care poartă gena. Care codifică PrP uman normal, sunt recomandate de OMS pentru testarea activității infecțioase a materialelor care sunt predispuse la contaminarea cu prioni.

Diagnosticul diferențial al bolilor prionice

Differential diagnosticul bolilor prionice, inclusiv boala Creutzfeldt-Jakob este realizată cu toate bolile, dintre care o manifestare este dementa: boala Alzheimer, vasculită, neurosifilis. Meningita streptococică, encefalita herpetică, epilepsia mioclonică, boala Parkinson etc.

[14], [15], [16], [17], [18], [19]

Tratamentul bolilor prionice

Tratamentul bolilor prionice nu a fost dezvoltat.

Pacienții cu manifestări clinice sunt dezactivați. Boli prionice au un prognostic nefavorabil, boala se termină cu un rezultat letal.

Cum să preveniți bolile prionice?

Metode de dezinfecție, recomandate în practica spitalelor și destinate inactivării prionilor

În ceea ce privește prionii, eficacitatea metodei de inactivare poate fi considerată dovedită numai după tratarea materialului infecțios cu agenți de inactivare, urmată de infectarea animalelor de laborator intracerebrale cu acest eșantion tratat. Deoarece nu există încă un consens privind durata maximă a perioadei de incubație, nu este încă posibil să se judece absența activității infecțioase reziduale a probei tratate cu inactivatori. În prezent, nu există o metodă legal acceptată pentru titrarea activității infecțioase prionice.

Cine, în stadiul actual, recomandă trei tipuri de tratament pentru instrumentele medicale care nu sunt de unică folosință:

• prelucrare fizică: autoclavare la 134-138 ° C timp de 18 minute;
• tratament chimic: înmuiere în soluție de NaOH 1 N timp de 1 oră la 20 ° C;
• tratament chimic: înmuiere într-o soluție de înălbire de 2,5-12,5% pentru o oră la 20 ° C

Un anumit risc este prelucrarea eșantioanelor patoanatomice, astfel încât personalul laboratorului este strict obligat să ardă orice unelte unice împreună cu eșantioane ale materialului examinat.

Materialele folosite asociate cu tratamentul unui pacient cu boala Creutzfeldt-Jakob (CJD) sau cu un pacient cu risc de contractare a bolii Creutzfeldt-Jakob sunt imediat arse.

În caz de suspiciune a bolii Creutzfeldt-Jakob, pacientul trebuie să fie pus în carantină pentru echipamentul endoscopic. În orice tăieturi sau puncția pielii paramedic în timpul manipulării medical al bolii pacientului, Creutzfeldt-Jakob recomanda tratarea ranilor înălbitor paramedic (concentrație 12,5%) timp de 5-10 minute după spălarea completă. În cazul contactului cu materialul infectat, este necesară o spălare a ochilor pe termen lung și cu apă sau o soluție izotonică de clorură de sodiu.

Bolile prionice nu pot fi prevenite urgent, adică nu este dezvoltată prevenirea de urgență a contaminării cu personal.