Neuroblastomul la copii: cauze, diagnostic, tratament

În oncologia pediatrică, unul dintre cele mai frecvente neoplasme extracraniene este neuroblastomul la copii, care se referă la tumorile embrionare maligne de la neuroblastele crestei neurale, adică celulele nervoase germinale (imature) ale sistemului nervos simpatic. 

Epidemiologie

Conform statisticilor International Neuroblastoma Risk Group (INRG), neuroblastomul reprezintă aproximativ 8% din toate tipurile de cancer la copii din întreaga lume și ocupă locul trei ca prevalență după leucemie și tumorile cerebrale.

Potrivit altora, neuroblastomul reprezintă aproximativ 28% din toate cancerele la sugari. În mai mult de o treime din cazuri, neuroblastomul este diagnosticat la copiii sub un an; vârsta medie la diagnosticare este de 19-22 luni. Peste 90% din cazurile diagnosticate apar la copii cu vârsta cuprinsă între doi și cinci ani (cu predominanța băieților); incidența maximă apare la vârsta de doi până la trei ani, iar cazurile la copiii mai mari de cinci ani sunt mai mici de 10%. 

Cauze neuroblastom

Studiind cauzele neuroblastomului, cercetătorii au concluzionat că această tumoră la copii apare din cauza mutațiilor genetice sporadice în timpul embriogenezei sau dezvoltării postnatale timpurii. Dar ce cauzează aceste modificări genice nu este cunoscut, deoarece nu a fost identificată nicio influență a factorilor teratogene de mediu. 

Astfel de tumori pot apărea oriunde, inclusiv la mediastin, gât, abdomen, glandele suprarenale, rinichi, coloana vertebrală, pelvis.

În cazuri rare, neuroblastomul la sugari se poate datora unei mutații moștenite. În special, o mutație a genei proteinei membranare CD246 de pe cromozomul 2, enzima ALK tirozin kinaza, care asigură comunicații intercelulare și joacă un rol important în funcționarea sistemului nervos; în gena proteinei PHOX2B (pe cromozomul 4), care este implicată în maturarea celulelor nervoase. 

Neuroblastomul poate fi asociat și cu  neurofibromatoza de tip  1 la copii,  sindromul Beckwith-Wiedemann  și hipoglicemia hiperinsulinemică (nesidioblastoza pancreatică). 

Factori de risc

Până în prezent, ereditatea este recunoscută ca factori de risc pentru dezvoltarea neuroblastomului la copii - prezența acestei tumori într-un istoric familial, precum și anomalii congenitale asociate cu mutații genetice în timpul dezvoltării fetale. Acest lucru este valabil mai ales în cazurile de dezvoltare a mai multor neoplasme în diferite organe.

Niciunul dintre factorii exogeni care cresc riscul acestei tumori nu a fost identificat de cercetători.

Patogeneza

Mecanismul de dezvoltare a neuroblastoamelor se datorează diferențierii și maturizării afectate a celulelor crestei neurale - linii celulare bilaterale care se formează de-a lungul marginilor tubului neural din stratul germinal ectodermal al embrionului uman. Aceste celule migrează (se mișcă) și se diferențiază în multe tipuri de celule: neuroni senzoriali și autonomi, celule neuroendocrine și medulare suprarenale, cartilaj cranio-facial și celule osoase și celule pigmentare. 

În neuroblastom, neuroblastele migrate nu se maturizează, ci continuă să crească și să se dividă, formând o tumoare. Și patogeneza formării sale este asociată cu următoarele mutații genice:

• cu duplicarea unei părți a secvenței cromozomiale sau duplicarea segmentelor genei LMO1 pe cromozomul 11, care codifică proteina RBTN1 în celulele creastei neurale a embrionului;
• cu o modificare a numărului de copii în gena NBPF10 de pe cromozomul 1q21.1, care codifică proteina DUF1220, care controlează proliferarea celulelor stem neuronale umane. Aceste tulburări duc fie la duplicarea acestui cromozom, fie la ștergerea acestuia - absența unei părți a ADN-ului;
• cu modificări ale genei supresoare tumorale ATRX (pe cromozomul Xq21.1);
• cu prezența unor copii (amplificare) suplimentare ale genei factorului de transcripție N-Myc pe cromozomul 2, care codifică unul dintre factorii de transcripție (proteina de legare la ADN), care reglează activitatea altor gene și controlează proliferarea celulelor progenitoare în formarea de proteine pentru formarea țesuturilor și organelor fătului. Amplificarea acestei gene o transformă într-o oncogenă, ceea ce provoacă o încălcare a ciclului celular, creșterea proliferării celulare și formarea tumorii.

Simptome neuroblastom

Primele semne ale neuroblastomului sunt nespecifice și se pot manifesta prin pierderea poftei de mâncare (și pierderea în greutate), oboseală în timpul hrănirii, febră și dureri articulare.

Simptomele clinice depind de localizarea tumorii primare și de prezența metastazelor (care apar în 60-73% din cazuri).

Foarte des, neuroblastomul primar este localizat în medula suprarenală, care are o origine similară cu celulele nervoase. La vârsta de un an, neuroblastomul glandei suprarenale la copii este diagnosticat în 35-40% din cazuri. Simptomele sale sunt dureri abdominale, febră, scădere în greutate, dureri osoase, anemie sau sindromul Pepper concomitent: afectare hepatică difuză cu hepatomegalie severă și sindrom de detresă respiratorie.

Neuroblastomul retroperitoneal sau neuroblastomul retroperitoneal la copii, pe măsură ce crește, începe să exercite presiune asupra vezicii urinare sau a intestinelor, ceea ce poate provoca probleme cu urinarea sau defecarea, umflarea picioarelor (scrotul se umflă la băieți).

Neuroblastomul mediastinal la copii (neuroblastomul mediastinal) apasă adesea pe vena cavă superioară, iar acest lucru poate provoca umflarea feței, gâtului, brațelor și a pieptului superior (pielea devine roșie-albăstruie, cu noduli subcutanați). Există tuse și respirație șuierătoare, probleme cu respirația (sub formă de dificultăți de respirație) sau la înghițire (disfagie); are loc o creștere a ganglionilor limfatici la nivelul gâtului, deasupra claviculei, la axile.

Răspândirea  celulelor tumorale  la măduva osoasă duce la anemie, trombocitopenie și leucopenie cu tendință de sângerare.

Și cu metastaze în regiunea periorbitală, în jurul ochilor apar cearcăne sau vânătăi. O astfel de tumoare poate provoca, de asemenea, dureri de cap și amețeli, exoftalmie (protruzie a globilor oculari) și datorită comprimării terminațiilor nervoase, căderea pleoapelor (ptoză) și scăderea dimensiunii pupilelor (mioză).

Neuroblastomul abdominal sau neuroblastomul abdominal la copii duce la formarea de sigilii palpabile în abdomen, balonare, lipsa poftei de mâncare, constipație și creșterea tensiunii arteriale. O tumoare care apasă asupra măduvei spinării sau a rădăcinii nervoase poate duce la amorțeală și slăbiciune la nivelul membrelor, incapacitatea de a sta în picioare, de a târa sau de a merge. Dacă oasele sunt afectate, pot apărea dureri osoase.

Cu o tumoare de stadiul 3-4 în cavitatea abdominală cu afectare a ganglionilor limfatici, celulele tumorale pot intra în parenchimul renal și apoi se dezvoltă un neuroblastom extins al rinichilor la copii, ceea ce duce la o încălcare a funcțiilor sale. 

Etape

• Neuroblastomul stadiul 1 este o tumoră primară localizată și izolată într-o zonă a corpului; ganglionii limfatici de pe ambele părți nu sunt afectați.
• Neuroblastom stadiul 2. În stadiul 2A, tumora primară este limitată la o zonă, dar este mare; ganglionii limfatici bilaterali nu au fost afectați. În stadiul 2B, ganglionii limfatici de pe partea laterală a corpului unde se află tumora sunt pozitivi pentru metastaze.
• Neuroblastom stadiul 3: tumora primară traversează zona măduvei spinării sau linia mediană a corpului, se găsesc metastaze unilaterale sau bilaterale în ganglionii limfatici.
• Neuroblastom în stadiul 4: Tumoarea s-a extins la ganglionii limfatici la distanță, măduva osoasă, oase, ficat sau alte organe. Iar stadiul 4S va fi determinat la copiii sub un an cu o tumoră primară localizată, cu diseminare pe piele, ficat sau măduvă osoasă.

Sistemul internațional de stadializare a riscului de neuroblastom (INRGSS) 

INRGSS utilizează factori de risc definiți prin imagistică (IDRF), care sunt factori observați la testele imagistice care pot însemna că o tumoare va fi mai dificil de îndepărtat. 

INRGSS împarte neuroblastoamele în 4 etape:

• L1: Tumora nu s-a răspândit de unde a început și nu a crescut în structuri vitale. Este limitat la o parte a corpului, cum ar fi gâtul, pieptul sau abdomenul.
• L2: Tumora nu s-a răspândit (metastazat) departe de locul în care a început (de exemplu, poate să fi crescut din partea stângă a abdomenului până în partea stângă a toracelui), dar are cel puțin un IDRF.
• M: Tumora a metastazat într-o parte îndepărtată a corpului (cu excepția tumorilor în stadiul SM).
• MS: Boală metastatică la copiii cu vârsta sub 18 luni în care cancerul s-a răspândit numai la piele, ficat și/sau măduva osoasă. 

Complicații și consecințe

Neuroblastomul se caracterizează prin astfel de complicații și consecințe precum:

• răspândire (metastază) la ganglioni limfatici, măduvă osoasă, ficat, piele și oase;
• compresia măduvei spinării (care poate provoca durere și duce la paralizie);
• dezvoltarea sindromului paraneoplazic  (datorită acțiunii anumitor substanțe chimice secretate de tumoră, precum și a antigenului disialogangliozid GD2 exprimat de celulele sale), care se manifestă prin mișcări involuntare rapide ale ochilor, tulburări de coordonare, crampe musculare, diaree;
• recidive după terminarea terapiei primare (după cum arată practica clinică, neuroblastoamele cu risc crescut recidivează în 50% din cazuri).

Diagnostice neuroblastom

Diagnosticul suspectului de neuroblastom la un copil necesită examinare fizică, teste de laborator și imagistică.

Se fac analize de sânge și urină pentru catecolamine (norepinefrină și dopamină) și acizi homovanici sau vanililmandelic (formați în timpul metabolismului acestor hormoni); un test de sânge pentru enolaza neurospecifică, un test imunosorbent legat de enzime (ELISA) a serului sanguin și un test de măduvă osoasă (care este prelevat prin puncție prin aspirație). Se efectuează un test ADN pentru a determina mutațiile și se efectuează o biopsie pentru un studiu citomorfologic al țesutului tumoral.

După ce au fost prelevate probele de biopsie, acestea sunt trimise la un laborator unde sunt examinate la microscop de către un patolog (un medic special instruit pentru a detecta celulele canceroase). Testele speciale de laborator sunt adesea efectuate pe probe pentru a arăta dacă tumora este un neuroblastom.

Dacă este vorba despre un neuroblastom, testele de laborator pot ajuta, de asemenea, la determinarea cât de repede se poate dezvolta sau răspândi tumora, precum și ce tratamente pot funcționa cel mai bine. 

Diagnosticul instrumental vizualizează un neoplasm folosind ultrasunete, raze X, RMN sau CT, PET cu introducerea 18F-fluorodeoxiglucoză sau MIBG-scanare - scintigrafie cu metaiodobenzilguanidină.  [1]

Diagnostic diferentiat

Diagnosticul diferențial include ganglioneuromul benign, ganglioneuroblastomul. Rabdomiosarcom, nefroblastom.

Tratament neuroblastom

În neuroblastom, tratamentul depinde de grupul de risc al pacientului (stadiul procesului tumoral), de localizarea neoplasmului, de caracteristicile genomice ale celulelor tumorale și de vârsta copilului. Și poate include monitorizare, intervenții chirurgicale, chimioterapie, radioterapie, imunoterapie,  transplant de celule stem hematopoietice .

Chimioterapia neoadjuvantă sau adjuvantă (pre sau postoperatorie) pentru neuroblastom la copii, ca orice  chimioterapie pentru cancer , se efectuează în cursuri: medicamentul este administrat timp de câteva zile la rând, urmat de o pauză pentru refacerea organismului. Ciclurile se repetă de obicei la fiecare trei până la patru săptămâni.

Se utilizează următoarele medicamente (și combinația lor): ciclofosfamidă, cisplatină sau carboplatină, doxorubicină (adriamicină), vincristină, etoposid.

Efectele secundare frecvente  ale medicamentelor pentru chimioterapie  includ căderea părului, pierderea poftei de mâncare, oboseală crescută, greață și vărsături, ulcere bucale, diaree sau constipație. Chimioterapia poate afecta negativ măduva osoasă și poate provoca o scădere a numărului de celule sanguine. 

În imunoterapia țintită (care vizează antigenul tumoral GD2), se folosesc medicamente din grupul de anticorpi monoclonali (anti-GD2 MAb) Dinutuximab (Unituxin) și Naxitamab. Se administrează intravenos prin perfuzie continuă, în combinație cu factor de stimulare a coloniilor granulocite-macrofage (citokină GM-CSF) și interleukină-2.

Efectele secundare ale acestor medicamente se manifestă sub formă de durere (adesea foarte severă), scăderea tensiunii arteriale, palpitații, dificultăți de respirație (cu posibilă umflare a căilor respiratorii), febră, greață, vărsături și diaree, modificări ale celulelor și mineralelor. Compoziția sângelui.

Pentru a reduce riscul de recidivă a cancerului după chimioterapie cu doze mari și transplant de celule stem, copiii cu neuroblastom cu risc ridicat sunt tratați cu retinozi sistemici, acid 13-cis-retinoic (Isotretinoin). [2]

Tratamentul chirurgical al neuroblastomului - îndepărtarea tumorii, de exemplu, adrenalectomia deschisă sau rezecția laparoscopică a neuroblastomului suprarenal; limfedectomie  (eliminarea ganglionilor afectați) etc. [3]

Pentru neuroblastomul cu risc ridicat, se poate administra  radioterapie . [4]

Profilaxie

Având în vedere cauzele neuroblastomului la copii, singura modalitate de a preveni acesta poate fi consilierea genetică atunci când planificați o sarcină. Dar trebuie avut în vedere că această tumoră este asociată cu mutații moștenite doar în 1-2% din cazuri.

Prognoză

Neuroblastomul sugarului are capacitatea de a regresa spontan.

Markeri de prognostic 

• Tumorile cu risc ridicat, precum și neuroblastomul la copiii de toate grupele de vârstă și toate stadiile (cu excepția stadiului 4S) - cu exprimare crescută a genei N-MYC și amplificare a oncogenei N-Myc - au un prognostic nefavorabil care afectează speranța de viață.
• Prezența celulelor tumorale cărora le lipsesc anumite părți ale cromozomilor 1 sau 11 (cunoscute ca deleții 1p sau 11q) oferă un prognostic mai puțin favorabil. A avea o porțiune suplimentară a cromozomului 17 (o creștere a 17q) este, de asemenea, asociată cu un prognostic mai rău.
• Celulele neuroblastomului cu mai mult ADN au un prognostic mai bun, mai ales la copiii sub 2 ani.
• Neuroblastoamele care au mai mulți receptori de neurotrofine, în special receptorul factorului de creștere nervoasă TrkA, au un prognostic mai favorabil. 

Supraviețuirea în funcție de grupul de cancer în copilărie (COG) la risc 

• Grupul cu risc scăzut: copiii din grupul cu risc scăzut au o rată de supraviețuire la 5 ani de peste 95%.
• Grupul cu risc intermediar: Copiii din grupul cu risc intermediar au o rată de supraviețuire la 5 ani de 90% până la 95%.
• Grupul cu risc ridicat: copiii cu risc ridicat au o rată de supraviețuire la 5 ani de aproximativ 50%.

Aproximativ 15% din decesele cauzate de cancer la copii sunt asociate cu neuroblastom. Cu această malignitate cu risc ridicat, șansele de supraviețuire pe termen lung nu depășesc 40%. Rata generală de supraviețuire la cinci ani este de 67-74%, în grupa de vârstă de la unu la patru ani - 43%, iar pentru neuroblastomul diagnosticat în primul an de viață - mai mult de 80%.