Leflutab

Leflutab este un medicament cu activitate terapeutică imunosupresivă. Este inclus în grupul substanțelor antireumatice de bază.

Medicamentul previne procesele de reproducere a celulelor, reglează funcția imună și, în plus, inhibă răspunsul imun și are un efect antiinflamator. [1]

Componenta leflunomidă este eficientă în tratarea artritei și a altor patologii autoimune și în plus față de transplantul de organe - mai ales atunci când este utilizat în etapa de sensibilizare. [2]

Indicaţii Leflutab

Este utilizat ca element de bază (pentru a reduce intensitatea manifestărilor bolii și a întârzia procesele de deteriorare a structurii articulațiilor) în tratamentul fazei active a artritei de natură reumatoidă sau psoriazică .

Formularul de eliberare

Eliberarea substanței terapeutice se face sub formă de tablete - 30 sau 90 bucăți (volum 10 mg) în recipient sau 15, 30 sau 90 bucăți (volum 20 mg) în recipient.

Farmacodinamica

Leflunomida are un efect mai eficient în bolile autoimune atunci când este utilizată la începutul dezvoltării leziunii. In vivo, componenta este aproape completă și se schimbă cu o rată ridicată cu formarea A771726, care are un efect in vitro și oferă activitate terapeutică.

Elementul A771726, care este o componentă metabolică activă a leflunomidei, inhibă acțiunea enzimei dehidroorotat dehidrogenază și are proprietăți antiproliferative. [3]

Farmacocinetica

Leflunomida la viteză mare se transformă în produsul activ de dezintegrare A771726 - în timpul proceselor de schimb presistemic (deschiderea inelului) în interiorul ficatului și peretelui intestinal.

Informațiile privind excreția obținute în urma testelor folosind 14C-leflunomidă au arătat că mai puțin de 82-95% din medicament este absorbit. Termenul necesar pentru obținerea Cmax plasmatic al A771726 este variabil; acești indicatori pot fi observați în intervalul de 1-24 de ore de la momentul aplicării primei porții de medicament.

Leflunomida este permisă să fie consumată cu alimente, deoarece severitatea absorbției nu diferă de indicatori atunci când este utilizată pe stomacul gol. Datorită perioadei de înjumătățire lungă a A771726 (aproximativ 14 zile), în testele clinice pentru obținerea rapidă a stadiului platoului în A771726, o porțiune de saturație egală cu 0,1 g a fost utilizată pe o perioadă de 3 zile. Fără utilizarea unei doze de saturație poate fi de aproximativ 2 luni.

În testele cu utilizare multiplă a medicamentelor la persoanele cu poliartrită reumatoidă, farmacocinetica A771726 a fost liniară la orice doză în intervalul 5-25 mg. În aceste teste, efectul clinic a fost strâns legat de nivelul plasmatic de A771726 și doza zilnică de leflunomidă. După utilizarea unei doze de 20 mg pe zi, valoarea medie A771726 în plasmă în stadiul platoului este de 35 μg / ml. În stadiul platoului, valorile intraplasmatice acumulate sunt de aproximativ 33-35 de ori mai mari decât în cazul utilizării unei singure porțiuni.

În plasma umană din sânge, A771726 suferă o sinteză extinsă de proteine (cu albumină). Fracția nesintetizată a elementului A771726 este de aproximativ 0,62%. Sinteza A771726 este liniară la orice dozare terapeutică. O sinteză ușor redusă și mai variabilă a A771726 a fost observată în interiorul plasmei la persoanele cu artrită reumatoidă sau insuficiență renală cronică.

Sinteza extinsă de proteine a A771726 poate provoca deplasarea altor medicamente cu un nivel ridicat de legare a proteinelor. Testarea in vitro a interacțiunilor de sinteză a proteinelor in vitro utilizând warfarină la parametrii relevanți clinic nu a evidențiat nicio interacțiune. Acest lucru a arătat că diclofenacul cu ibuprofenul nu poate înlocui A771726, în timp ce fracția liberă a componentei A771726 se dublează / se triplează atunci când se utilizează tolbutamidă. Elementul A771726 a înlocuit diclofenacul cu ibuprofen și tolbutamidă, dar valorile fracțiilor libere ale acestor medicamente au crescut doar cu 10-50%. Nu există dovezi că o astfel de expunere are semnificație clinică. Datorită sintezei proteice pronunțate a A771726, indicatorii volumului aparent de distribuție sunt destul de mici (aproximativ 11 litri). Nu a existat o absorbție semnificativă a medicamentului de către eritrocite.

Leflunomida suferă un schimb cu formarea elementelor metabolice primare (A771726) și multe secundare, inclusiv TFMA. Transformarea medicamentului în A771726 și procesele metabolice ulterioare ale A771726 nu au loc cu ajutorul unei singure enzime, ci se realizează în interiorul fracțiunilor celulare citosolice și microsomale.

Testarea interacțiunii folosind cimetidină (care încetinește nespecific acțiunea hemoproteinei P450), precum și rifampicina (care induce nespecific hemoproteina P450) a relevat faptul că enzimele CYP in vivo nu sunt implicate semnificativ în procesele metabolice ale leflunomidei.

Excreția de A771726 se efectuează la o viteză mică cu un clearance aparent de aproximativ 31 ml / h. Timpul de înjumătățire este de aproximativ 14 zile.

Atunci când se utilizează o doză marcată de leflunomidă, excreția etichetei radioactive în părți egale a avut loc prin urină și fecale (probabil cu excreție prin bilă). În interiorul fecalelor și urinei, A771726 a fost determinat după 36 de zile după utilizarea de 1 dată a medicamentelor. În urină, principalele elemente metabolice au fost glucuronidele, derivații leflunomidici (în principal în probele din primele 24 de ore), precum și acidul oxanilic (derivatul A771726). În fecale, în principal a fost notat A771726.

Atunci când este utilizat în suspensie de cărbune activ sau colestiramină, rata și rata de excreție a A771726 au crescut semnificativ, precum și valorile plasmatice ale acesteia au scăzut. Se crede că acest efect se dezvoltă în legătură cu dializa în interiorul tractului gastro-intestinal sau cu întreruperea utilizării în ficat și intestinul subțire.

Dozare și administrare

Este necesar să se efectueze terapia sub supravegherea unui medic.

Tratamentul începe cu administrarea orală a unei porțiuni de șoc de 0,1 g. Se administrează o dată pe zi pentru o perioadă de 3 zile. Doza de întreținere în cazul artritei reumatoide este de 10-20 mg (o dată pe zi), iar în cazul artritei psoriazice - 20 mg (o dată pe zi).

Dezvoltarea efectului terapeutic se observă adesea după 1-1,5 luni, iar creșterea acestuia continuă până la 4-6 luni.

• Cerere pentru copii

Leflutab nu este utilizat la persoanele cu vârsta sub 18 ani - nu există informații cu privire la siguranța și eficacitatea terapeutică a medicamentelor pentru artrita reumatoidă de tip juvenil.

Utilizați Leflutab în timpul sarcinii

Este interzisă utilizarea medicamentului în timpul alăptării sau al sarcinii. Probabilitatea de sarcină trebuie exclusă înainte de începerea tratamentului.

Bărbații care utilizează medicamentul trebuie avertizați despre efectul fetotoxic al medicamentului și despre necesitatea utilizării contracepției.

Contraindicații

Printre contraindicații:

• sensibilitate severă la leflunomidă sau elemente suplimentare ale medicamentului;
• tipuri severe de imunodeficiență (de exemplu, SIDA);
• disfuncție hepatică;
• tulburări semnificative ale proceselor hematopoietice din măduva osoasă, leuco sau trombocitopenie severă și anemie asociată cu alți factori (cu excepția artritei reumatoide);
• infecție severă care nu poate fi controlată;
• stadiul sever al hipoproteinemiei (de exemplu, în timpul sindromului nefrotic);
• insuficiență renală moderată sau severă (datorită experienței clinice limitate de utilizare în astfel de tulburări);
• femeile de vârstă reproductivă care nu folosesc contraceptive.

Efecte secundare Leflutab

Principalele efecte secundare:

• tulburări ale tractului gastro-intestinal: greață, boli care afectează mucoasa bucală (ulcere pe buze, stomatită aftoasă), scaune libere, durere în zona peritoneală și pierderea poftei de mâncare și, în plus, hepatită, colestază cu icter, pancreatită și stadii severe a tulburărilor hepatice (insuficiență sau fază activă a necrozei);
• probleme cu procesele hematopoietice: leuko- sau trombocitopenie, agranulocitoză, anemie și eozinofilie;
• disfuncție a CVS: o creștere puternică sau moderată a tensiunii arteriale și a vasculitei;
• modificări ale proceselor metabolice: hipokaliemie, astenie și scădere în greutate;
• probleme respiratorii: procese interstițiale (printre care pneumonie);
• tulburări neurologice: amețeli, tulburări de gust, parestezie, astenie, polineuropatie, anxietate și dureri de cap;
• leziuni epidermice: alopecie severă, uscăciune epidermică, eczeme, alergii și eritem poliform;
• tulburări asociate cu activitatea ODA: inflamație sau ruperea tendoanelor;
• infecții: infecții severe (de asemenea de tip oportunist) și sepsis.

Supradozaj

În caz de otrăvire, se dezvoltă dureri în zona abdominală, leucopenie, diaree, anemie și o creștere a testelor intrahepatice.

Medicamentul este anulat, precum și utilizarea sorbanților cu colestiramină.

Interacțiuni cu alte medicamente

Gravitatea simptomelor secundare poate fi potențată cu utilizarea recentă sau comună a substanțelor hematotoxice sau hepatotoxice și, în plus, în cazul administrării medicamentelor după utilizarea leflunomidei, când nu este luat în considerare timpul necesar pentru eliminarea completă a acesteia.. Din această cauză, în etapa inițială după tranziție, este necesar să se monitorizeze cu atenție indicatorii enzimelor hepatice și valorile hematologice.

Procese de vaccinare.

Vaccinarea cu vaccinuri vii nu trebuie administrată. Dacă o astfel de procedură este planificată după retragerea medicamentului, trebuie luată în considerare timpul de înjumătățire mai lung al leflunomidei.

Warfarina și alți coagulanți cu un tip indirect de influență.

Există informații cu privire la creșterea valorilor PTV în cazul utilizării medicamentului în asociere cu warfarină. Interacțiunea parametrilor farmacocinetici cu warfarina a fost observată în testele clinice folosind A771726. Din această cauză, în cazul utilizării unei combinații cu warfarină sau alt anticoagulant cumarinic, trebuie să monitorizați cu atenție indicatorii MHB.

GCS sau AINS.

În cazurile în care pacientul folosește deja GCS sau AINS, utilizarea lor poate fi prelungită după începerea utilizării Leflutab.

Impactul altor medicamente asupra leflunomidei.

Suspendarea cărbunelui activ sau a colestiraminei.

Persoanele care utilizează leflunomidă nu trebuie să utilizeze substanțele de mai sus, deoarece determină o scădere semnificativă și foarte rapidă a nivelului plasmatic al A771726. Se presupune că acest efect se dezvoltă datorită întreruperii proceselor de utilizare a elementului în interiorul ficatului și intestinului subțire sau dializei A771726 în interiorul tractului gastro-intestinal.

Medicamente care induc sau încetinesc activitatea hemoproteinei P450.

Testele in vitro separate, în care au fost folosiți microzomi intrahepatici, au arătat că hemoproteina P450 (CYP) 1A2 și, în plus, 2C19 cu 3A4, participă la procesele metabolice ale leflunomidei.

Când se utilizează o parte din medicament la persoanele care utilizează doze multiple de rifampicină (ceea ce induce nespecific acțiunea hemoproteinei P450), valorile Cmax A771726 au crescut cu aproximativ 40%, în timp ce indicatorul ASC a rămas aproape neschimbat. Nu a fost încă posibil să se determine mecanismul unei astfel de reacții.

Efectul leflunomidei în raport cu alte medicamente.

Expunerea relativă la repaglinidă (este un substrat al elementului CYP2C8).

Valorile medii ale Cmax, precum și ASC ale substanței, au crescut cu 1,7, precum și de 2,4 ori atunci când se utilizează doze repetate de A771726. Acest lucru sugerează că elementul A771726 încetinește enzima CYP2C8 atunci când acționează in vivo. Este necesar să se monitorizeze starea persoanelor care utilizează medicamente ale căror procese metabolice sunt efectuate cu participarea CYP2C8 (printre acestea, pe lângă repaglinidă, și pioglitazonă cu paclitaxel sau rosiglitazonă), deoarece sunt capabile să aibă un efect mai intens.

Impactul asupra cofeinei (care este un substrat pentru elementul CYP1A2).

Când se utilizează porțiuni repetate de A771726, nivelul mediu de Cmax, precum și ASC al substanței, a scăzut cu 18%, precum și cu 55%. Din aceasta se poate concluziona că A771726 este capabil să inducă slab acțiunea CYP1A2 în condiții in vivo. Prin urmare, substanțele al căror metabolism este asociat cu elementul CYP1A2 (printre care alosetron cu duloxetină, tizanidină și teofilină) trebuie utilizate cu mare atenție - deoarece eficacitatea lor poate fi slăbită.

Efecte asupra substraturilor elementului OATP 3.

A existat o creștere a valorilor medii ale cefaclorului - Cmax (de 1,43 ori) și ASC (1,54) odată cu introducerea dozelor repetate de A771726. Acest lucru sugerează că elementul A771726 încetinește activitatea OATP 3 in vivo. Din această cauză, Leflutab trebuie utilizat cu precauție extremă în combinație cu substraturi ale substanței OATP 3 (în plus față de cefaclor, printre acestea se numără ciprofloxacina, metotrexatul cu benzilpenicilina, zidovudina cu indometacină, cimetidina și ketoprofenul și pe lângă acest furosemid).

Expunerea la substraturile proteinei rezistente la carcinomul mamar BCRP sau a componentelor OATP P1B1 / B3.

A existat o creștere a valorilor medii ale Cmax, precum și a ASC a substanței rosuvastatină (de 2,65, precum și de 2,51 ori) cu administrarea repetată a porțiunilor de A771726. Dar o astfel de creștere nu a provocat un efect semnificativ asupra activității HMG-CoA reductazei. În cazul administrării cu medicamente, doza zilnică de rosuvastatină trebuie să fie de maximum 10 mg.

Atunci când se utilizează alte substanțe BCRP (aceasta include sulfasalazină, doxorubicină cu metotrexat, daunorubicină și topotecan), precum și substraturi ale elementului OATP, în special cele care inhibă acțiunea HMG-CoA reductază (aceasta include pravastatina cu rifampicină, simvastatină și repagstatin cu atorva), ai grijă și tu. Este necesar să se monitorizeze constant starea pacienților pentru a identifica în timp util semnele expunerii excesive la medicamentele de mai sus și pentru a reduce porțiunea acestora, dacă este necesar.

Efecte asupra contracepției orale (etinilestradiol 0,03 mg și levonogestrel 0,15 mg).

Există o creștere a valorilor Cmax medii, precum și a ASC în etinilestradiol (1,58 și 1,54 ori) și levonorgestrel (1,33 și 1,41 ori) cu utilizarea repetată a elementului A771726. Deși nu au fost identificate efecte negative în ceea ce privește eficacitatea contraceptivelor, trebuie luat în considerare tipul de OC utilizat.

Efecte privind warfarina.

A existat o scădere cu 25% a valorilor maxime ale INR în cazul utilizării A771726 în asociere cu warfarină (în comparație cu administrarea de warfarină în monoterapie). Din această cauză, cu aceste combinații, nivelul MHB trebuie monitorizat îndeaproape.

Conditii de depozitare

Leflutab trebuie păstrat la îndemâna copiilor mici, într-un recipient etanș, pentru a preveni pătrunderea umezelii.

Termen de valabilitate

Leflutab poate fi utilizat într-un termen de 30 de luni de la data fabricării produsului terapeutic.

Analogi

Un analog al medicamentului este medicamentul Arava.