Tratamentul glomerulonefritei

Tratamentul glomerulonefritei are următoarele obiective:

• pentru a evalua cât de mare este activitatea și probabilitatea de progresie a nefritei și dacă acestea justifică riscul utilizării anumitor intervenții terapeutice;
• obținerea inversării afectării renale (în mod ideal, recuperarea completă);
• opri progresia nefritei sau cel puțin încetini rata de creștere a insuficienței renale.

Tratamentul etiologic al glomerulonefritei

Inversarea afectării renale poate fi realizată în principal printr-o abordare etiologică a tratamentului, dar un astfel de tratament al glomerulonefritei este posibil doar la câțiva pacienți. Tratamentul etiologic constă în utilizarea antibioticelor pentru nefrita poststreptococică și nefrita asociată cu endocardita infecțioasă subacută; medicamente antivirale pentru glomerulonefrita asociată cu virusuri; tratamentul specific al nefritei sifilitice și malarice, paratuberculoase, cu eliberare din complexe imune și vindecare completă; îndepărtarea tumorii în sindromul nefrotic paraneoplazic; întreruperea administrării medicamentului corespunzător care a cauzat nefrita indusă de medicamente; abstinența persistentă în nefrita alcoolică, excluderea factorilor alergeni în nefrita atopică.

Posibilitatea dezvoltării inverse cu eliminarea la timp a factorului etiologic este destul de reală, după cum reiese din observațiile noastre asupra pacienților cu nefrită cauzată de endocardită infecțioasă subacută, nefrită paraneoplazică, nefrită paratuberculoasă cu IgA etc.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Tratamentul patogenetic al glomerulonefritei

Tratamentul patogenetic al glomerulonefritei, care vizează anumite verigi ale patogenezei: procesele imune, inflamația, coagularea intravasculară, poate duce la dezvoltarea inversă a glomerulonefritei, oprind sau încetinind progresia acesteia. Într-o anumită măsură, terapia antihipertensivă și, în unele cazuri, terapia diuretică sunt, de asemenea, legate de tratamentul patogenetic.

Majoritatea mijloacelor de terapie patogenetică a nefritei ( glucocorticoizi, citostatice, inclusiv selective, heparină, plasmafereză) au o gamă largă de acțiune, interferează cu procesele homeostatice, provoacă adesea complicații severe, ceea ce le permite să fie numite metode de terapie „activă” sau „agresivă” a nefritei. Numirea terapiei active este indicată în acele stadii ale nefritei când rolul proceselor imunoinflamatorii sau al proceselor de coagulare intravasculară în progresia bolii este evident.

O evaluare cuprinzătoare a manifestărilor clinice și a tabloului morfologic al bolii este abordarea optimă pentru determinarea gradului de activitate al procesului și a severității nefrosclerozei.

Tratamentul glomerulonefritei este următorul:

• În cazul unei activități crescute a glomerulonefritei, în special a glomerulonefritei cu sindrom nefrotic, este necesară terapia imunosupresoare. Numai în prezența contraindicațiilor pentru terapia activă sau a imposibilității implementării acesteia din anumite motive este limitat tratamentul simptomatic, precum și prescrierea inhibitorilor ECA și statinelor;
• în cazul sindromului nefrotic nou dezvoltat, în special fără hematurie și hipertensiune arterială, este indicat tratamentul glomerulonefritei cu glucocorticoizi. În recidivele ulterioare, tratamentul începe cu glucocorticoizi (dacă primul episod de tratament cu glucocorticoizi a fost eficient), apoi se prescriu citostatice sau ciclosporină;
• în formele progresive de nefrită (cu o creștere rapidă a nivelului creatininei), se prescriu doze mari de glucocorticoizi și citostatice pe cale orală și/sau sub formă de pulsuri;
• în nefrita latentă cu proteinurie > 1 g/zi, sunt indicați inhibitori ai ECA;
• Nu există o tactică unică pentru formele hematurice (vezi „Tratamentul nefropatiei IgA”).

În prezent, următoarele grupuri de medicamente sunt utilizate pentru tratarea nefritei: glucocorticoizi, citostatice, inhibitori ai ECA, anticoagulante, agenți antiplachetari, medicamente hipolipemiante; în unele situații, metoda imunosupresiei „mecanice” - plasmafereza - este de mare importanță.

Glucocorticoizii și tratamentul glomerulonefritei

Glucocorticoizii au rămas unul dintre principalele mijloace de terapie patogenetică a nefritei timp de mai multe decenii.

Mecanisme de acțiune

Glucocorticoizii au atât efecte antiinflamatorii, cât și imunosupresoare, interferând, pe de o parte, cu funcția tuturor celulelor inflamatorii și formarea factorilor inflamatori umorali, iar pe de altă parte, cu răspunsul imun, mai mult cu cel celular decât cu cel umoral.

Principalele mecanisme de acțiune ale glucocorticoizilor care duc la suprimarea reacției inflamatorii și a răspunsului imun sunt:

• redistribuirea celulelor inflamatorii și a sistemului imunitar din fluxul sanguin către alte organe ale sistemului imunitar, ceea ce reduce fluxul lor către locul inflamației și, prin urmare, inhibă dezvoltarea reacției inflamatorii;
• suprimarea producției multor mediatori implicați în implementarea și persistența răspunsului imun și a inflamației (citokine, metaboliți ai acidului arahidonic, radicali activi de oxigen, enzime proteolitice etc.), precum și o scădere a sensibilității celulelor inflamatorii și imune la acești mediatori (suprimarea sintezei receptorilor membranari pentru citokine, creșterea producției de antagoniști ai receptorilor etc.).

Efect asupra răspunsului inflamator

Glucocorticoizii interferează cu toate etapele răspunsului inflamator. Gradul de activitate antiinflamatorie a glucocorticoizilor este asociat cu concentrația lor la locurile inflamației, prin urmare, depinde de doză și calea de administrare.

Glucocorticoizii perturbă aderența neutrofilelor la endoteliul capilar, inhibă afluxul de macrofage, afectează funcția acestora, blochează eliberarea de citokine (IL-1, IL-6, TNF-α etc.) și, de asemenea, suprimă producerea anumitor enzime proteolitice de către macrofage (colagenază, elastază, activator de plasminogen); în același timp, glucocorticoizii inhibă activitatea antitumorală și antimicrobiană a macrofagelor.

În plus, atunci când sunt administrați intravenos în doze mari, glucocorticoizii modifică structura chimică a membranei bazale glomerulare, rezultând o scădere a proteinuriei.

Impactul asupra răspunsului imun

La om, glucocorticoizii provoacă limfopenie tranzitorie, suprimă prezentarea antigenelor către celulele T de către macrofage și activarea limfocitelor T (datorită scăderii producției de IL-2) - subpopulații helper, supresoare și citotoxice.

Spre deosebire de celulele T, celulele B sunt mai puțin sensibile la glucocorticoizi. Efectul glucocorticoizilor asupra producției de anticorpi depinde de doză: dozele mici nu o afectează, în timp ce dozele mari pot reduce nivelul imunoglobulinelor (datorită suprimării activității receptorilor T helper).

Administrați intravenos în doze mari, glucocorticoizii au un efect mai pronunțat asupra celulelor T: suprimarea producției unui număr de citokine care cresc permeabilitatea membranei bazale glomerulare; reducerea permeabilității vasculare cauzată de complexele imune.

Dintr-o perspectivă clinică, este important de reținut că sunt necesare doze mai mici de glucocorticoizi pentru a suprima migrarea leucocitelor către locurile inflamației și răspunsul imun celular, în timp ce doze mai mari de glucocorticoizi sunt necesare pentru a suprima activitatea funcțională a leucocitelor și imunitatea umorală.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Indicații pentru utilizarea glucocorticoizilor în nefrită

Indicațiile generale pentru administrarea de glucocorticoizi în nefrită sunt:

• activitate pronunțată a procesului renal;
• prezența sindromului nefrotic fără hipertensiune arterială pronunțată și hematurie (morfologic - modificări minime ale glomerulilor, nefrită mezangioproliferativă și membranoasă).

Tratamentul este mai puțin promițător în glomeruloscleroza segmentară focală, glomerulonefrita mezangiocapilară și glomeruloscleroza difuză rezultată din orice variantă de glomerulonefrită.

Indicațiile specifice pentru variantele clinice și morfologice individuale ale glomerulonefritei vor fi discutate mai jos.

Metode (scheme) de terapie cu glucocorticoizi pentru nefrită

Există diverse modalități (moduri) de utilizare a glucocorticoizilor în glomerulonefrită. Pentru a obține concentrații eficiente de glucocorticoizi în zonele cu inflamație imună și edem în țesutul renal, unde fluxul sanguin este redus semnificativ, sunt eficiente 2 modalități de administrare a glucocorticoizilor - administrarea zilnică pe termen lung a unor doze mari și moderat-mari de glucocorticoizi (prednisolon) pe cale orală și administrarea intravenoasă a unor doze ultra-mari (așa-numitele pulsuri) de glucocorticoizi (metilprednisolon sau prednisolon).

Administrarea orală a unor doze mari de prednisolon în fiecare zi

În funcție de severitatea glomerulonefritei, doze mari de prednisolon [1-2 mg/kg/zi) timp de 1-2 luni] pot fi administrate oral în 2-3 prize (partea principală dimineața) sau o dată dimineața. În primul caz, prin administrarea fracționată de prednisolon, se obține un control mai bun al inflamației renale, dar efectele secundare imediate se dezvoltă mai des și sunt mai pronunțate. Prin urmare, unii autori recomandă trecerea pacientului de la administrare fracționată la administrare unică la prima ocazie (semne clinice de ameliorare). Apoi, la obținerea unui efect pozitiv, doza zilnică este redusă treptat până la doza minimă de întreținere posibilă.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Administrarea de doze mari de prednisolon o dată la două zile

Când glucocorticoizii sunt administrați o dată la două zile, funcția sistemului hipotalamo-hipofizo-adrenal este suprimată într-o măsură mult mai mică decât atunci când sunt administrați zilnic. În acest caz, doza de prednisolon pe care pacientul o ia o dată la două zile, o dată dimineața, este echivalentă cu o doză dublă zilnică. Această metodă este utilizată cel mai des în practica pediatrică, mai rar la adulți. Eficacitatea este apropiată de schema general acceptată, dar efectele secundare sunt observate mai rar, iar retardul de creștere nu se observă la copii. Un astfel de regim alternant este indicat în special pentru terapia de întreținere.

Terapia cu pulsuri cu metilprednisolon

Pentru a atinge rapid concentrații plasmatice foarte mari de glucocorticoizi, pulsurile intravenoase de metilprednisolon au fost utilizate timp de mulți ani pentru a trata crizele de rejet de alogrefă renală. Ratele complicațiilor au fost în general scăzute. O abordare similară este utilizată pentru a trata glomerulonefrita semilunară rapid progresivă și alte forme severe de glomerulonefrită cu sau fără formare de semilună (de exemplu, glomerulonefrita proliferativă difuză la pacienții cu lupus eritematos sistemic). Procedura implică perfuzie intravenoasă prin picurare a 0,5-1,5 g metilprednisolon (sau prednisolon, care este oarecum mai puțin eficient în această situație) timp de 20-40 de minute, repetată de încă două ori în zilele următoare pentru a obține o doză totală de 3-4 g. Cu aproape 30 de ani de experiență în utilizarea acestei metode de administrare a glucocorticoizilor (din 1977), o considerăm o metodă relativ sigură pentru obținerea rapidă a controlului inflamației glomerulare severe. Metoda este contraindicată la pacienții cu hipertensiune arterială severă, precum și cu miocardită sau cardiomiopatie severă.

Terapie de susținere

După un tratament cu doze mari (de obicei, timp de 2 luni), doza este redusă (de obicei pentru aceeași perioadă și mai lent în cazul bolilor sistemice) la o doză de întreținere (10-20 mg/zi). Durata terapiei de întreținere este determinată empiric, de obicei 2 luni, uneori (în special în cazul glomerulonefritei asociate cu boli sistemice) este necesară o terapie de întreținere mai lungă, chiar și de mai mulți ani, în timp ce administrarea medicamentului o dată la două zile provoacă mai puține efecte secundare decât terapia zilnică cu glucocorticoizi, inclusiv atunci când doza de glucocorticoizi pentru terapia alternantă este de 2-3 ori mai mare decât în cazul administrării zilnice. În acest sens, cea mai bună tactică a terapiei de întreținere cu glucocorticoizi este considerată a fi reducerea dozei zilnice la cel mai scăzut nivel posibil și apoi trecerea la un regim alternant utilizând o doză de 2 ori mai mare decât administrarea zilnică.

Dacă sunt necesare doze inacceptabil de mari de glucocorticoizi pentru a suprima activitatea glomerulonefritei sau a menține funcția renală normală, dacă apar rapid efecte secundare ale terapiei cu glucocorticoizi, este recomandabil să se prescrie medicamente citostatice. Acest lucru permite utilizarea unor doze mai mici de glucocorticoizi și, prin urmare, reduce riscul de efecte secundare.

Efectele secundare ale glucocorticoizilor

Reacțiile adverse ale glucocorticoizilor pot apărea rapid (euforie, depresie, insomnie, creșterea poftei de mâncare, psihoză asociată cu corticosteroizi, retenție de lichide, toleranță scăzută la glucoză) și la ceva timp după începerea tratamentului (obezitate, miopatie, vergeturi, atrofie cutanată, hirsutism, cataractă, retard de creștere, diabet zaharat steroidian, osteoporoză, necroză aseptică și fracturi osoase, acnee și infecții oportuniste). Primele dispar după întreruperea tratamentului cu glucocorticoizi, cele din urmă pot persista mult timp.

Întreruperea bruscă a glucocorticoizilor după utilizarea pe termen lung duce la o criză adrenală care pune viața în pericol. Semnele unei crize adrenale iminente includ stare generală de rău, febră, dureri musculare și de cap, transpirații și hipotensiune arterială cu extremități calde din cauza dilatării vaselor periferice.

Medicamente citostatice (citotoxice) și tratamentul glomerulonefritei

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Agenți alchilanți (ciclofosfamidă și clorbutină)

Ciclofosfamida (CFA) și clorbutina sunt compuși alchilanți care, atunci când sunt administrați oral, sunt absorbiți în intestin și apoi transformați în metaboliți activi în ficat. Principalul mecanism de acțiune al acestor metaboliți este reticularea acizilor nucleici, care perturbă procesul de transcriere a informațiilor necesare pentru sinteza proteinelor și, în consecință, pentru diviziunea celulară.

[ 26 ], [ 27 ]

Ciclofosfamidă

Timpul de înjumătățire plasmatică al ciclofosfamidei este de 6 ore și este prelungit prin administrarea concomitentă de alopurinol. În doze foarte mari, ciclofosfamida suprimă diviziunea tuturor celulelor din organism, efectele supresiei măduvei osoase fiind cele mai importante din punct de vedere clinic. Administrată oral în doze care reduc numărul de leucocite la 3.000 celule/µl (număr de neutrofile 1.500 celule/µl), răspunsul imun la antigene noi (mediat atât de celulele T, cât și de celulele B) este suprimat. La aceste doze, ciclofosfamida are un efect mai mic asupra inflamației, poate suprima proliferarea fibroblastelor și, prin urmare, dezvoltarea fibrozei, dar principalul său efect este suprimarea sistemului imunitar.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Administrarea orală de ciclofosfamidă

Ciclofosfamida se administrează de obicei pe cale orală, în doză de 2-2,5 mg/(kg x zi). În cazul afectărilor renale severe (cum ar fi glomerulonefrita rapid progresivă) în vasculita sistemică, se poate iniția o doză de 3,5-4 mg/kg x zi). Se așteaptă o scădere a numărului de leucocite din sângele periferic de aproximativ 3500 celule/μl (dar nu mai puțin de 3000 celule/μl), în timp ce conținutul de neutrofile trebuie să fie de 1000-1500 celule/μl. Numărul de leucocite scade în câteva zile sau săptămâni. În această perioadă de inducție a imunosupresiei, este foarte important să se verifice numărul de leucocite din sângele periferic cel puțin o dată la două zile, astfel încât, dacă numărul de leucocite scade sub nivelul admis, doza de medicament să poată fi redusă sau anulată.

Din momentul în care nivelul leucocitelor se stabilizează, conținutul acestora trebuie monitorizat cel puțin o dată la 2 săptămâni. În timp, doza de ciclofosfamidă necesară pentru menținerea leucocitelor la nivelul corespunzător trebuie redusă. Dacă prednisolonul (care protejează măduva osoasă de supresie) este prescris simultan cu ciclofosfamida, atunci când doza de prednisolon este redusă, trebuie redusă și doza de ciclofosfamidă.

Efectele secundare ale tratamentului cu ciclofosfamidă

Reacțiile adverse în timpul tratamentului cu ciclofosfamidă pot fi pe termen scurt, dispărând după întreruperea tratamentului (greață, vărsături, diaree, alopecie și infecții care se dezvoltă în perioada de leucopenie) și pe termen lung (insuficiență gonadică cu posibilitatea infertilității ulterioare, despre care pacienții trebuie avertizați; cistită hemoragică, efect teratogen, tumori și infecții cronice). Cu o doză cumulată de până la 200 mg/kg, probabilitatea apariției reacțiilor adverse severe este scăzută, dar crește semnificativ cu o doză cumulată peste 700 mg/kg. În acest sens, atunci când se decide asupra tratamentului pe termen lung cu ciclofosfamidă, pacienții (în special bărbații tineri) trebuie informați despre posibilele complicații. În cazul dozelor foarte mari, se poate dezvolta sindromul de secreție inadecvată de ADH.

Terapia intravenoasă cu pulsuri de ciclofosfamidă

Un grup de nefrologi condus de J. Balow și A. Steinberg (Institutele Naționale de Sănătate, SUA) a propus „terapia prin pulsații” cu ciclofosfamidă pentru tratamentul pacienților cu glomerulonefrită lupusică la începutul anilor 1980. În prezent, aceasta este considerată a fi extrem de eficientă și, în același timp, are mai puține efecte secundare decât ciclofosfamida orală convențională. Au fost utilizate doze de 0,5-2,0 g/m2 de suprafață corporală ^, provocând o scădere a nivelului leucocitelor până la maximum 2000-3000 celule/μl, care apare între zilele a 8-a și a 12-a, apoi leucocitele revin la normal aproximativ în săptămâna a 3-a. Pulsurile au fost utilizate la fiecare 3 luni, durata tratamentului fiind de 2 ani sau mai mult. S-a constatat că frecvența complicațiilor de la vezica urinară cu acest regim (1 puls la 3 luni) este semnificativ redusă. Acest lucru se datorează probabil faptului că durata contactului metaboliților toxici ai ciclofosfamidei cu peretele vezicii urinare este redusă la aproximativ 36 de ore la fiecare 3 luni, iar doza totală de medicament pe parcursul acestor 3 luni este, de asemenea, redusă. Infecțiile, atât severe, cât și mai puțin severe (de exemplu, herpesul zoster), au continuat să fie observate, în special în perioada de scădere maximă a numărului de leucocite. Amenoreea a rămas o problemă serioasă, deși incidența acesteia a fost oarecum redusă (45% în loc de 71%, care se observă în cazul terapiei orale pe termen lung).

În anii următori, centrul nostru și alte câteva centre au propus noi modalități de utilizare a ciclofosfamidei, în special creșterea frecvenței pulsului la o dată pe lună în faza inițială a terapiei pentru lupus și glomerulonefrită idiopatică cronică. Eficacitatea tratamentului poate fi evaluată cel mai devreme după 6 luni. Dacă există semne de ameliorare, tratamentul glomerulonefritei trebuie continuat timp de încă 3 luni; ulterior, dacă este necesar să se continue tratamentul, intervalele dintre pulsuri trebuie crescute la 2-3 luni. Riscul de a dezvolta reacții adverse depinde de doza totală de medicament.

La administrarea terapiei pulsatile cu ciclofosfamidă, trebuie îndeplinite următoarele condiții:

• Pentru a preveni supresia severă a măduvei osoase, doza de medicament trebuie să corespundă nivelului SCF, deoarece metaboliții ciclofosfamidei sunt excretați prin rinichi (medicamentul se administrează intravenos în 150-200 ml de soluție izotonică de clorură de sodiu timp de 30-60 de minute):
  • cu fibroză chistică normală - 15 mg/kg din greutatea corporală a pacientului (sau aproximativ 0,6-0,75 g/m2 ^de suprafață corporală);
  • cu un FC mai mic de 30 ml/min - 10 mg/kg (sau aproximativ 0,5 g/m2 ⁾.
• Este necesară monitorizarea strictă a nivelului leucocitar în ziua 10 și 14 după terapia cu puls: dacă nivelul leucocitar scade la <2000 celule/μl, se reduce următoarea doză cu 25%; dacă nivelul leucocitar este >4000 celule/μl, se crește următoarea doză de ciclofosfamidă cu 25% (până la 1 g/m² ⁾;
• Pentru a preveni greața și vărsăturile, se recomandă antagoniști ai receptorilor de serotonină: cerucal 10 mg de 3 ori pe zi, ondansetron 4-8 mg oral de 3-4 ori la fiecare 4 ore (ca alternativă - navoban sau latran); se poate combina cu o singură doză de 10 mg de dexametazonă pe cale orală;
• Pentru a preveni efectul toxic al metaboliților ciclofosfamidei asupra membranei mucoase a vezicii urinare: stimularea urinării frecvente (creșterea aportului de lichide) și administrarea de mesna, care leagă metaboliții toxici în vezica urinară (de 4 ori la fiecare 3 ore, doza totală corespunde la 80% din doza de ciclofosfamidă).

Folosind metode de modelare matematică, au fost identificate caracteristici prognostice care permit prezicerea în avans a sensibilității pacientului la terapia cu doze ultra-mari de ciclofosfamidă, evitând astfel prescrierea nejustificată de imunosupresoare. Rezultatele analizei efectuate la 44 de pacienți cu glomerulonefrită indică faptul că:

• tratamentul glomerulonefritei cu doze ultra-mari de ciclofosfamidă este tolerat satisfăcător de majoritatea (89%) pacienților cu glomerulonefrită cronică;
• până la sfârșitul tratamentului, s-a înregistrat un efect pozitiv la aproape 50% dintre pacienții care anterior au prezentat rezistență la terapia imunosupresoare orală;
• Un rezultat bun pe termen lung poate fi așteptat la pacienții cu niveluri normale ale creatininei și o durată a bolii de cel mult 2 ani. Acuratețea prognosticului (în special cu niveluri crescute ale creatininei și o durată a bolii mai mare de 2 ani) este crescută prin efectuarea unei biopsii renale: se poate presupune o eficiență mai mare pentru MN, GNMP și GNMC, mai mică - pentru glomeruloscleroza segmentară focală și glomerulonefrita sclerozantă. Cu toate acestea, gradul de activitate al procesului imunoinflamator este de o importanță decisivă: pentru toate variantele morfologice, supraviețuirea este mai mare, cu un indice de activitate morfologică ridicat;
• Pentru a obține efectul (la pacienții potențial sensibili la ciclofosfamidă), este necesar tratamentul pe termen lung al glomerulonefritei (cel puțin 6,0 g de ciclofosfamidă timp de 6 luni sau mai mult). Tratamentul insuficient agravează semnificativ prognosticul, în special în cazul nivelurilor crescute de creatinină;
• un răspuns pozitiv din partea pacientului la sfârșitul tratamentului (remisie completă sau parțială) este un indicator al unui prognostic bun pe termen lung;
• lipsa unui răspuns imediat face puțin probabil un prognostic bun.

Clorbutină

Se prescrie în doză de 0,1-0,2 mg/kg x zi). Timpul de înjumătățire este de 1 oră; este complet metabolizată. Clorbutina acționează mai lent decât ciclofosfamida, iar supresia măduvei osoase asociată se dezvoltă mai puțin rapid și este adesea reversibilă. Reacțiile adverse includ tulburări gastrointestinale și insuficiență gonadică. Reacțiile adverse mai puțin frecvente includ fibroza pulmonară, convulsii, dermatită și leziuni hepatice toxice. Tumorile se dezvoltă mai rar decât în cazul ciclofosfamidei.

La bărbații tineri, ciclofosfamida este preferabilă (mai puțin gonadotoxică decât clorbutina) în doză <2 mg/(kg x zi); la femei și bărbații vârstnici - clorbutină (ovarele sunt mai puțin sensibile la efectele toxice ale medicamentelor alchilante) în doză de 0,15 mg/(kg x zi).

[ 36 ], [ 37 ]

Antimetaboliți și tratamentul glomerulonefritei

[ 38 ], [ 39 ], [ 40 ]

Azatioprină

Azatioprina, un analog al bazei purinice hipoxantinei, este un derivat al 6-mercaptopurinei. Metaboliții azatioprinei inhibă enzimele necesare pentru sinteza ADN-ului, suprimând astfel orice răspuns imun care necesită diviziunea celulară. Azatioprina se administrează în doză de 1-3 mg/mg/kg/zi, doza fiind selectată astfel încât să se mențină numărul de leucocite la cel puțin 5000 celule/μl. Principalul efect secundar este supresia măduvei osoase, în special neutropenia cu dezvoltarea infecțiilor. Alte complicații includ anemia, trombocitopenia, hepatita, dermatita, stomatita, alopecia, tulburările gastrointestinale și un risc crescut de tumori, în special cancer de piele și limfoame.

În general, comparativ cu ciclofosfamida, azatioprina acționează mai puțin activ asupra inflamației renale, dar provoacă mai puține complicații severe. La pacienții cu semne de insuficiență renală, nu se recomandă administrarea azatioprinei împreună cu alopurinolul, deoarece acesta blochează inactivarea acestuia.

[ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ]

Imunosupresoare selective și tratamentul glomerulonefritei

Ciclosporină A

Ciclosporina A este un polipeptid ciclic de origine fungică, sintetizat în 1980. Este eliminat din organism de către ficat prin canalele biliare. Efectul ciclosporinei A asupra răspunsului imun se datorează suprimării nu numai a activității celulelor T helper în momentul prezentării antigenului, ci și a producției de interleukină-2, proliferării celulelor T citotoxice și, indirect (prin suprimarea celulelor T) activării celulelor B. Ciclosporina A nu are niciun efect asupra unui răspuns anticorp deja dezvoltat.

Cea mai mare experiență cu utilizarea ciclosporinei A a fost acumulată în transplantul renal. În ultimii ani, aceasta a fost utilizată pentru tratamentul sindromului nefrotic rezistent la steroizi, fiind prescrise doze mai mici pentru a preveni nefrotoxicitatea decât în transplantul renal. Conform unor date, spre deosebire de pacienții cu rinichi transplantat, eficacitatea ciclosporinei A la pacienții cu glomerulonefrită nu este atât de clar legată de concentrația medicamentului în plasma sanguină.

Ciclosporina A poate fi un tratament alternativ pentru pacienții cu glomerulonefrită cu sindrom nefrotic rezistent la steroizi sau dependent de steroizi. Aceștia sunt în principal pacienți cu modificări minime (nefroză lipidică) și glomeruloscleroză segmentară focală, în patogeneza căreia joacă un rol hiperproducția de limfokine, suprimată de ciclosporina A.

Frecvența rezultatelor pozitive ale tratamentului este de aproximativ 80% cu modificări minime și de 50% cu FSGS. În observațiile noastre, tratamentul glomerulonefritei cu ciclosporină A a fost însoțit de remisie la 20 din 25 de pacienți cu sindrom nefrotic dependent de steroizi și rezistent la steroizi.

Înainte de tratament, o biopsie renală este obligatorie: scleroza interstițială, atrofia tubulară sau leziunile vasculare împiedică administrarea de ciclosporină A. La pacienții cu vârsta peste 60 de ani, medicamentul crește riscul de dezvoltare a tumorilor.

Doza zilnică inițială de ciclosporină A pentru adulți este de 2,5-5 mg/kg, pentru copii - 6 mg/kg. În funcție de morfologia glomerulonefritei, se observă de obicei o scădere a proteinuriei în decurs de 1-3 luni. Nivelul de ciclosporină A din sânge nu se corelează întotdeauna cu eficacitatea tratamentului, dar este util pentru monitorizarea acurateței administrării medicamentelor de către pacient și detectarea posibilelor interacțiuni ale ciclosporinei A cu alte medicamente. Monitorizarea funcției renale este obligatorie: o creștere a creatininei cu 30% față de nivelul inițial necesită o scădere a dozei de ciclosporină A cu 30-50%.

Cele mai grave efecte secundare sunt nefrotoxicitatea, care este dependentă de doză și de obicei reversibilă, și dezvoltarea hipertensiunii arteriale, care este asociată cu spasmul arteriolei glomerulare aferente.

Alte efecte secundare includ hipertricoza și hipertrofia gingivală (azitromicina ajută la aceasta din urmă; metronidazolul poate ajuta și el).

Nefrotoxicitatea ciclosporinei în timpul administrării pe termen lung este adesea dificil de evaluat clinic. Administrarea continuă de ciclosporină timp de 12-38 de luni este însoțită de o creștere semnificativă a fibrozei tubulointerstițiale, iar severitatea acesteia în biopsiile repetate se corelează cu numărul de glomeruli cu scleroză segmentară la prima biopsie, nivelul creatininei la momentul primei biopsii și cu o doză de ciclosporină care depășește 5,5 mg/kg pe zi. Dezvoltarea nefrotoxicității poate să nu fie sesizabilă clinic, deoarece nu există o corelație directă între severitatea afectării structurale și starea funcției renale. Pentru a preveni nefrotoxicitatea, este necesar un aport adecvat de lichide și excluderea, pe cât posibil, a altor medicamente nefrotoxice, în special a AINS, deoarece la pacienții cu hipovolemie, blocarea producției de prostaglandine poate agrava brusc fluxul sanguin renal.

După întreruperea tratamentului cu ciclosporină A, este posibilă recidiva sindromului nefrotic, iar sindromul nefrotic dependent de steroizi poate deveni dependent de ciclosporină A. Cu toate acestea, pacienții cu complicații ale terapiei cu steroizi tolerează destul de bine ciclosporina A.

[ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ], [ 50 ], [ 51 ], [ 52 ]

Tacrolimus (FK-506) și micofenolat de mofetil

În prezent, se fac încercări de utilizare a unor noi imunosupresoare în nefrologie - tacrolimus și micofenolat de mofetil.

Tacrolimus (FK-506) este un inhibitor al calcineurinei, similar ca mecanism de acțiune cu ciclosporina A, suprimă relativ selectiv receptorii T CD4 helper; este posibil să suprime eliberarea de citokine ceva mai puternic; nu poate fi exclus un efect inhibitor asupra producției factorului de permeabilitate vasculară. Într-un experiment, introducerea FK-506 a prevenit dezvoltarea nefritei autoimune la șobolani.

Tacrolimusul are același spectru de numeroase efecte secundare ca și ciclosporina A: nefrotoxicitate acută și cronică, neurotoxicitate, hipertensiune arterială, hiperlipidemie, creșterea nivelului de potasiu și acid uric.

Micofenolatul de mofetil, un derivat al acidului micofenolic, este un inhibitor al inozin monofosfat dehidrogenazei care epuizează nucleotidele de guanidină din celule, inhibă selectiv proliferarea limfocitelor T și B, producția de anticorpi și formarea limfocitelor T citotoxice. În plus, inhibă glicozilarea moleculelor de adeziune, ceea ce poate afecta influxul de limfocite în locurile de inflamație la transplanturile respinse. Este utilizat în principal în transplantologie. Suprimă proliferarea celulelor mezangiale de șobolan și om în culturile de țesuturi fără dezvoltarea necrozei celulare sau apoptozei.

Micofenolatul de mofetil provoacă o serie de reacții adverse gastrointestinale grave: greață, vărsături, diaree, care necesită o reducere a dozei de medicament sau chiar întreruperea tratamentului pentru glomerulonefrită. Leucopenia se dezvoltă cu aceeași frecvență ca în cazul prescrierii azatioprinei. Riscul infecțiilor oportuniste crește.

Noua formă a medicamentului (Mayfortic), care este solubilă doar în intestin, provoacă mai puține efecte secundare gastrointestinale și deschide calea pentru o utilizare mai largă a acestui medicament.

Observațiile clinice privind glomerulonefrita sunt încă puține. Astfel, F. Schweda și colab. (1997) au obținut remisia în timpul tratamentului cu tacrolimus la o tânără cu modificări minime ale glomerulilor și SN, rezistentă la glucocorticoizi și ciclosporină A, timp de 20 de luni, fără efecte secundare vizibile. M. Choi și colab. (1997) au utilizat micofenolat de mofetil pentru a trata 8 pacienți cu sindrom nefrotic dependent de steroizi sau ciclosporină A (cu baze morfologice diferite) - afecțiunea s-a ameliorat la 6 pacienți. Cea mai mare experiență a fost obținută în studii controlate la pacienți cu nefrită lupică proliferativă difuză, unde micofenolatul de mofetil a fost utilizat ca terapie supresoare [Chan, 2000] sau de întreținere [Contreras, 2004]. Principala concluzie a acestor studii este că micofenolatul de mofetil este la fel de eficient ca ciclofosfamida în provocarea remisiunii nefritei, dar crește supraviețuirea pacienților datorită unui număr mai mic de complicații septice.

Scheme combinate pentru tratamentul glomerulonefritei

Printre schemele de tratament combinate, cele mai frecvente scheme de tratament sunt glucocorticoizii cu citostatice și așa-numitele 4-componente.

Glucocorticoizii în combinație cu diverse citostatice pot fi administrați atât oral, cât și parenteral. De exemplu, se administrează terapia pulsată cu metilprednisolon, urmată de administrarea orală de prednisolon și citostatice, terapia pulsată cu ciclofosfamidă și metilprednisolon. Se utilizează următoarele scheme de terapie pulsată combinată: în prima zi se administrează intravenos 800-1200 mg de ciclofosfamidă și 1000 mg de metilprednisolon sau prednisolon, în următoarele două zile - doar metilprednisolon sau prednisolon.

Un regim de tratament unic cu alternanță de glucocorticoizi și citostatice a fost propus de S. Ponticelli și colab. (1984). În primele 3 zile ale primei luni de tratament, metilprednisolonul se administrează intravenos (1000 mg), în următoarele 27 de zile, metilprednisolonul se administrează oral zilnic în doză de 0,4 mg/kg, adică 28 mg pentru o greutate corporală de 70 kg; în timpul celei de-a doua luni de tratament, pacientul ia doar clorbutină în doză foarte mare - 0,2 mg/kg x zi), adică 14 mg pentru o greutate corporală de 70 kg. Acest ciclu de 2 luni se repetă de 3 ori; durata totală a tratamentului este de 6 luni.

[ 53 ], [ 54 ]

Terapie de șase luni cu metilprednisolon și clorbutină (schema PONTICELLI)

A. Lunile 1, 3, 5

Metilprednisolon - 1000 mg intravenos timp de 3 zile, urmat de administrare orală de prednisolon, 0,5 mg/kg/zi - timp de 27 de zile.

B. Lunile 2, 4, 6

Clorbutină - 0,2 mg/kg/zi) - timp de 30 de zile

Recomandări:

Metilprednisolon intravenos - doza poate fi redusă la 500 mg per puls la pacienții cu greutatea mai mică de 50 kg.

Clorbutină - doza trebuie redusă la 0,1 mg/kg/zi) dacă nivelul leucocitelor este mai mic de 5000 celule/mm3 ^și întreruptă complet dacă nivelul este mai mic de 3000 celule/ ^mm3.

Modificări posibile

Clorbutina este indicată în doză de 0,1 mg/kg pe zi:

• la bărbații tineri pentru a preveni azoospermia;
• la pacienții care au dezvoltat leucopenie după 1 lună de tratament.

În 1968, P. Kincaid-Smith a propus combinarea imunosupresoarelor (prednisolon și citostatice) cu anticoagulante (heparină urmată de înlocuirea acesteia cu warfarină) și agenți antiplachetari (dipiridamol 400 mg/zi) în tratamentul glomerulonefritei cu progresie rapidă. Ulterior, o astfel de combinație a fost numită schemă cu 4 componente. Se utilizează și scheme similare, în care se prescrie clorbutină în loc de ciclofosfamidă. În plus, a fost propusă o schemă modificată: se prescriu timp de 8 săptămâni prednisolon în doză de 60 mg/zi, azatioprină 2 mg/kg x zi), dipiridamol 10 mg/kg x zi, heparină în doză care determină dublarea timpului de trombină. Apoi, timp de un an, tratamentul glomerulonefritei se continuă cu azatioprină și dipiridamol în aceleași doze, iar heparina se înlocuiește cu fenilină (într-o doză care determină dublarea timpului de protrombină). Se recomandă scheme terapeutice similare fără prednisolon.

La unii pacienți cu insuficiență renală lent progresivă, tratamentul agresiv cu corticosteroizi și/sau citostatice poate îmbunătăți funcția renală. Cu toate acestea, pacienții cu insuficiență renală sunt mai sensibili la efectele secundare ale imunosupresoarelor. Prin urmare, tratamentul glomerulonefritei trebuie utilizat numai dacă există o șansă reală de ameliorare.