Tranchilizante

Tranquilizatoarele sunt o clasă de medicamente care combină inițial medicamente concepute în primul rând pentru tratarea anxietății și a tulburărilor de somn. Absența unui efect antipsihotic în domeniul activității psihofarmacologice, precum și capacitatea de a provoca tulburări extrapiramidale au servit ca bază pentru izolarea lor de alte medicamente psihotrope. Conform structurii chimice, tranchilizanții sunt reprezentați în principal de derivați de benzodiazepină, glicerol, acid trihidroxibenzoic; derivații azapironului și alți compuși chimici.

Mecanismul de acțiune al derivaților de benzodiazepină

Mecanismul de acțiune al benzodiazepinelor a devenit cunoscut în 1977, când au fost vizibile și localizate în receptorii benzodiazepinici CNS, care sunt direct legate de GABA - un important inhibitor sisteme de neurotransmițători. In legatura cu receptorii lor GABA are loc deschiderea tubulară și ionii de clor sunt introduse în neuron care creează o rezistență la excitație. GABA este activă în principal în următoarele regiuni ale creierului: neuronii din stelate referitor la ambasadorii cortexul cerebral, aferente striatale căile de pallidus globus și substantia nigra, celulele Purkinje cerebeloase. Transpirația benzodiazepinică are acțiune GABAergică, adică stimulează producerea acestui neurotransmițător și facilitează transmisia GABA-ergică la nivelurile pre- și postsynaptice.

Efectele clinice ale derivaților de benzodiazepină

Efectele clinice ale benzodiazepinelor includ 6 majore: anxiolitic sau tranchilizante, sedativ, relaxant muscular central anticonvulsiv sau anticonvulsivante, hipnotic sau soporific și 2 vegetostabiliziruyuschy opțional: timoanaleptichesky, anxiolitic. Gravitatea efectelor diferite în activitatea psihotropă spectru diferiților derivați de benzodiazepină variază, care generează un profil individual al unui medicament.

Utilizarea derivaților de benzodiazepine este recomandabilă în cazurile de dezadaptare cauzată de anxietate. Scopul acestor medicamente nu este recomandat în cazurile în care severitatea anxietății este scăzută și nu depășește răspunsul normal la o situație stresantă. Terapii situaționale, care a dezvoltat anxietatea acută, se preferă medicamente nizkopotentnym cu timp de înjumătățire lung, ceea ce reduce riscul de dependență de droguri și simptome de sevraj, in special diazepam (nu mai mult de 30 mg / zi). Durata cursului este determinată de momentul expunerii la factorul de stres care a contribuit la dezvoltarea anxietății. În tratamentul anxietății în bolile somatice, se utilizează aceste medicamente.

Efectul cel mai pronunțat al derivaților de benzodiazepine în terapia atacurilor de panică este observat cu condiția ca acestea să nu fie însoțite de reacții persistente de evitare a situației din partea pacienților. Debutul rapid al efectului anxiolitic permite oprirea complet a atacului de panică sau prevenirea acestuia în cazul administrării medicamentului imediat înainte de un eveniment semnificativ din punct de vedere al situației. Având în vedere incidența ridicată a recăderii, majoritatea pacienților sunt prescrisi în terapia combinată sau în utilizarea mai multor medicamente cu o schimbare secvențială pe parcursul cursului. În ciuda siguranței relativ ridicate a medicamentelor cu durată lungă de acțiune, doza lor terapeutică poate fi atât de mare încât va provoca sedare excesivă. În prezența simptomelor de depresie în structura tulburării de panică în terapia asociată, se utilizează antidepresive, preferând inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei și norepinefrinei.

În tratamentul tulburării de anxietate generalizată, care prin diferite surse are un grad mai ridicat de comorbiditate cu tulburare depresivă majoră decât cu alte tulburări de anxietate, ca simptome țintă sunt astfel specifice pentru acest nosologii fenomene clinice de anxietate, tensiune musculară, hiperactivitatea sistemului nervos autonom și nivel crescut de veghe. In majoritatea cazurilor, această patologie derivați de benzodiazepină sunt utilizați împreună cu antidepresive ISRS și cu dublă acțiune (inhibitor selectiv al recaptării serotoninei și noradrenalinei). Mai mult, ca derivați de benzodiazepină monoterapie și utilizarea eficacității și siguranței mai mari pentru droguri prelungit combinat cu un timp de înjumătățire lung. In contrast ,, atunci când se utilizează medicamente puternice cu scurt T1 / 2 (de exemplu, alprazolam) risc crescut de dependență de droguri și recidiva de anxietate între recepții. Este recomandabil să utilizați 15-30 mg / zi de diazepam sau alt medicament într-o doză echivalentă. De regulă, tratamentul pe termen lung (6 luni și mai mult) este sigur și eficient la majoritatea pacienților, deși doza trebuie redusă prin controlul de posibila apariție a simptomelor de anxietate.

Derivații de benzodiazepine în terapia fobiei simple nu sunt considerate medicamente alese în toate cazurile, cu excepția așteptărilor de anxietate, atunci când este posibil să se utilizeze diazepam (10-30 mg / zi) ca contrapondere la stimulii fobici. Baza tratamentului pentru această patologie ar trebui probabil să fie o psihoterapie orientată spre comportament.

În tratamentul tulburărilor obsesiv-compulsive, derivați de benzodiazepină sunt mai puțin eficiente decât ISRS și inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei și norepinefrinei în asociere cu psihoterapie.

Tulburări somatoforme, care apar ca izolate din disfunctia diferitelor organe sunt supuse terapiei numai când benzodiazepine Registered influență directă a acestor agenți asupra diferitelor vegetative și stări patologice component algic. Iar eficacitatea derivaților de benzodiazepină este semnificativ mai mare cu simptomele vegetative de conducere decât cu simptomele algice izolate.

In ciuda utilizarii pe scara larga clinice de benzodiazepine în stările depresive ale propriei lor activitate antidepresiva este scăzut, chiar și în cazurile în care stchotlivo de alarmă a prezentat tabloul clinic (anxietate-tulburare depresivă). La acești pacienți, derivații de benzodiazepine trebuie utilizați numai ca terapie concomitentă pentru a spori activitatea antidepresivelor. Cu alte cuvinte, terapia depresiei anxios începe cu utilizarea de antidepresive și pentru perioada necesară pentru dezvoltarea efectului terapeutic, în continuare prescrie tranchilizante curs care durează 1-4 săptămâni. Un loc separat în terapia tulburărilor depresive este ocupat de dizomi, rezistent la terapia antidepresivă. În astfel de cazuri, este indicată administrarea pe termen lung a derivaților de benzodiazepină (diazepam, fenazepam la doze terapeutice medii).

La hyperthymia fenomenelor și a derivatelor superficiale de benzodiazepină de atribuire manie reducerea concomitentă contribuie afectului tulburări insomnicheskih maniacale, iritabilitate, furie și senzații de disconfort corporale.

În tratamentul schizofreniei, tranchilizanții sunt utilizați în efectele psihotrope complexe ca medicamente adjuvante destinate ameliorării anxietății psihotice și reducerii manifestărilor de acatizie neuroleptică.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9]

Farmacocinetica derivatelor de benzodiazepine

Cele mai multe benzodiazepine sunt complet absorbite atunci când sunt administrate pe cale orală și concentrația maximă în plasma sanguină a acestor compuși are loc în câteva ore. Conversia metabolică a derivaților de benzodiazepină are loc în ficat sub acțiunea citocromilor P450 (CUR) ZA4, ZA7 și CYP2S19. Majoritatea medicamentelor din acest grup (alprazolam, diazepam, medazepam, chlordiazepoxid) formează metaboliți activi, ceea ce crește semnificativ timpul de înjumătățire plasmatică. Compușii care nu formează metaboliți activi (oxazepam, lorazepam), legat direct de glucuronic de acid și sunt eliminate rapid din organism, ceea ce explică în mod considerabil mai buna lor tolerabilitate si un risc mai mic de interacțiuni medicamentoase. Pe durata de înjumătățire derivați de benzodiazepină sunt divizate în formulări cu acțiune (T1 / 2 20 h): clordiazepoxid, diazepam și medazepam; acțiune rapidă (T1 / 2 mai puțin de 5 ore); durata medie a acțiunii (T1 / 2 de la 5 la 20 de ore); lorazepam, bromazepam, oxazepam și altele.

Caracterizarea tranchilizantelor derivatelor de benzodiazepine

Semn	Derivatele de benzodiazepine de scurtă durată	Derivatele de benzodiazepine de lungă durată
Putere	Mare	Scăzut
Frecvența recepției în timpul zilei	De 4 ori pe zi (la fiecare 4-6 ore)	2 sau 1 ori pe zi
Apariția anxietății în intervalele sarcinii dintre recepții	Frecvent	Rar
Acumulare	Minim sau absent	Caracteristic pentru cele mai multe medicamente
Sedare	Lipsă sau puțin pronunțată	Moderată până la moderată severitate
Reluarea stării de alarmă	Foarte des	Rareori
Riscul de formare a dependenței	Mare	Ușor
Momentul apariției semnelor de retragere	1-3 zile	4-7 zile
Durata sindromului de întrerupere	2-5 zile	8-15 zile
Severitatea sindromului de întrerupere	Pronunțat	Moderată până la moderată severitate
Debutul acțiunii paradoxale	Frecvent	Rar
Formarea amneziei anterograde	Foarte des	Rareori
Injecție intramusculară	Absorbție rapidă	Absorbție lentă
Risc de complicații cu administrare intravenoasă	Ușor	Ridicată cu injecție cu jet
Prezența metaboliților activi	Nu sau minim	Un număr mare

Clasificarea tranchilizantelor

Principalele grupuri de tranchilizante, împărțite în funcție de mecanismul acțiunii lor, sunt prezentate în tabel.

Clasificarea tranchilizantelor prin mecanismul de acțiune (Voronina Seredenin SV, 2002)

Mecanism de acțiune	Reprezentanții companiei
Anxiolitica tradițională
Agoniști direcți ai complexului receptor GABA-benzodiazepină	Derivații de benzodiazepine: cu predominanța acțiunii anxiolitice actuale (chlordiazepoxid, diazepam, fenazepam, oxazepam, lorazepam etc.); cu o predominanță de somnifere (nitrazepam, flunitrazepam); cu predominanța acțiunii anticonvulsivante (clonazepam)
Pregătiri de mecanisme diferite de acțiune	Preparate din diferite structuri: mebicar, meprobamat, benactizin, benzoclidină, etc.
Noi anxiolitici
Agoniști parțiali ai receptorului de GABA-benzodiazepină, substanțe cu tropism diferit față de subunitățile receptorului benzodiazepinic și receptorul GABA	Abekarnil, imidazoliridinы (allidem, zollidem) imidazobenzodiazepinы (imidazenil, bretazenil, flumazenil) divalon », gidazepam
Regulatori endogeni (modulatori) ai complexului receptor GABA-benzodiazepină	Fragmentele endozepinov (în special DBI, - inhibitor de legare Diazepam, inhibitor de legare diazepam), derivați de beta-karbolna (ambokarb, karbatsetam) nicotinamidă și analogi ai acestora

[10], [11],

Anxioliticele seriei nonbenzodiazepine

În ciuda faptului că derivații de benzodiazepine ocupă o poziție de excelență în gradul de studiu și amploarea utilizării, alte anxiolitice sunt de asemenea utilizate în practica medicală.

Afobazol (DCI: morfoinoetiltioetoksibenzimidazol) - preparat farmacologic intern al grupului anxiolitice, primul medicament anxiolitic serie nebendiazepinovogo selectiv din lume. Afobazol lipsit de efectele secundare ale derivaților de benzodiazepină: hipnosedieză, efect miorelaksiruyuschego, tulburări de memorie etc.

Afobazol posedă acțiune anxiolitică, cu o componentă de activare, nu sunt însoțite de efecte gipnosedativny (efect sedativ afobazola detectat în doze de 40-50 de ori mai mari decât ED50 pentru efect anxiolitic). Drogul nu are proprietăți de relaxare musculară, un efect negativ asupra indicatorilor de memorie și atenție; nu se formează dependență de droguri și nu se dezvoltă sindromul de abstinență. Reducerea sau eliminarea anxietății (îngrijorare, prevestire, teama, iritabilitate), tensiune (frica, tearfulness, anxietate, incapacitatea de a se relaxa, insomnie, frica) și, prin urmare, somatic (musculare, senzoriale, cardiovascular, respirator, gastrointestinal simptome), vegetative (uscăciunea gurii, transpirații, amețeli) și încălcări observate după 5-7 zile de tratament afobazole cognitive (dificultăți de concentrare, tulburări de memorie). Efectul maxim survine la sfârșitul celor 4 săptămâni de tratament și rămâne în perioada post-terapie în medie 1-2 săptămâni.

Medicamentul este indicat pentru utilizarea în terapia tulburărilor neurotice. Deosebit de adecvate de numire persoane afobazole cu trasaturi de personalitate predominant astenic ca suspiciozitate alarmante, insecuritate, vulnerabilitate crescută și labilitatea emoțională, tendința de a reacțiilor emoționale și de stres.

Afobazolul este netoxic (LD50 la șobolani este de 1,1 g cu ED50 - 0,001 g). Timpul de înjumătățire afobazola ingestia de 0,82 h, concentrația medie maximă (Cmax) - 0,130 ± 0,073 pg / ml, timpul de rezidență mediu al medicamentului în organism (MRT) - 1,60 ± 0,86ch. Afobazolul este distribuit intens pe organe bine vasculare. Aplicați în interior după ce ați mâncat. Doze unice optimizate ale medicamentului - 10 mg, indemnizație zilnică - 30 mg, distribuite pe 3 recepții în timpul zilei. Durata utilizării în curs a medicamentului este de 2-4 săptămâni. Dacă este necesar, doza de medicament poate fi crescută la 60 mg / zi.

Benzoclidina inhibă activitatea neuronilor corticoizi și formarea reticulară a creierului, reduce excitabilitatea centrului vasomotor, îmbunătățește circulația cerebrală. Acest medicament este utilizat pentru tratarea tulburărilor de anxietate, inclusiv a stărilor de anxietate-depresivă (în special nu este pronunțată și asociată cu insuficiența cerebrală circulatorie). În plus, benzoclidina este prescrisă la pacienții vârstnici cu ateroscleroză cu tulburări cerebrale, hipertensiune arterială, tahicardie paroxistică.

Hidroxizina este un blocant al receptorilor centrali M-colinergici și al receptorilor H1. Acțiunea sedativă și acțiunea anxiolitică moderată este asociată cu inhibarea activității unor structuri subcortice ale sistemului nervos central. Pentru hidroxizină se caracterizează o dezvoltare destul de rapidă a acțiunii anxiolitice (în prima săptămână de tratament), lipsa efectului amnestinal. Spre deosebire de benzodiazepinele cu utilizare prelungită a hidroxizinei nu cauzează dependență și dependență, nu există semne de sindroame de retragere și recul.

Benactyzine - derivat difenilmetan, efectul anxiolitic al medicamentului a determinat o blocadă reversibilă a receptorilor centrali-M colinergică. Datorită influenței pronunțate a structurii centrale benactyzine holinoreaktivnye fac parte din grupul de anticolinergice centrale. Efecte asupra CNS manifestat efect calmant clinic, inhibarea efectelor convulsive și toxice ale anticolinesterazice și agenți colinomimetici, efectul sporit al barbiturice și alte hipnotice, analgezice, și altele. În prezent, datorită prezenței anxiolitice eficiente, precum și din cauza efectelor secundare nedorite asociate atropinopodobnye cu acțiune (xerostomia, tahicardie, midriază și colab.), benactyzine practic aplicat ca anxiolitic.

Reprezentanți III anxiolitice generatie. - succinat buspirona oksimetiletilpiridina (meksidol) etc. Anxioliză mexidol legate de efectul său modularea asupra membranei, incluzând complexul receptor GABA, și îmbunătățirea evidentă în transmisia sinaptică.

Buspirona este un agonist parțial al receptorilor serotoninei și are o afinitate ridicată pentru receptorii 5-HT1a ai serotoninei. Mecanismul de acțiune nu este pe deplin înțeles. Se știe că buspironul reduce sinteza și eliberarea serotoninei, activitatea neuronilor serotoninergici, inclusiv în nucleul dorsal al suturii. În plus, acesta blochează selectiv (antagonistul) receptorii pre-și postsynaptici ai D2-dopaminei (afinitate moderată) și crește rata de excitație a neuronilor dopaminergici în miezul central. Unele date sugerează că buspirone are un efect asupra altor sisteme de neurotransmițători. Eficace în tratamentul afecțiunilor miocardice depresive mixte, tulburări de panică etc. Efectul anxiolitic se dezvoltă treptat, se manifestă după 7-14 zile și atinge un maxim după 4 săptămâni. Spre deosebire de benzodiazepine, buspirona nici o acțiune sedativ, efecte adverse asupra funcțiilor psihomotorii, nu provoacă toleranță, dependența de droguri și simptome de sevraj, nu potențează efectele alcoolului.

In plus fata de medicamente care aparțin grupei de anxiolitice, în grade diferite, au medicamente de acțiune anxiolitic alte grupe farmacologice: unii, TNF-blocante (propranolol, okspreno- lol, acebutolol, timolol și colab.), Agoniști A-adrenergici (clonidina). De exemplu, propranolol este eficientă în tratamentul stărilor de anxietate asociate cu hiperreactivitate a sistemului nervos simpatic și este însoțită de simptome somatice severe si vegetative, clonidina are capacitatea de a reduce somatovegetativnye manifestări ale sindromului de opiacee dependenta de retragere.

În prezent, continuă o căutare intensivă a unor noi medicamente cu efect anxiolitic și, în același timp, mai sigură și mai eficace decât medicamentele existente. Screeningul derivatelor de benzodiazepine are ca scop identificarea medicamentelor care acționează cel mai selectiv, cu cel mai pronunțat efect anxiolitic, cu un minim de efecte secundare. De asemenea, se caută și substanțe care afectează transmiterea serotoninergică, antagoniști ai aminoacizilor excitatori (glutamat, aspartat) etc.

[12], [13], [14], [15], [16], [17],

Efectele secundare ale tranchilizantelor

În stadiul incipient al terapiei, cel mai semnificativ este efectul sedativ, care în sine dispare în câteva săptămâni odată cu dezvoltarea acțiunii anxiolitice. De asemenea, când se utilizează doze standard de medicamente datorită sensibilității individuale, se pot produce confuzie, ataxie, agitație, exaltare, hipotensiune tranzitorie, amețeli și tulburări gastro-intestinale.

Dezinhibarea mintală este cel mai grav efect secundar al derivaților de benzodiazepină, caracterizat prin ostilitate, disforie și pierderea controlului asupra propriilor acțiuni. În dezvoltarea lor, rolul principal al alcoolului în utilizarea în comun cu derivații de benzodiazepină a fost dovedit. Incidența acestor tulburări este mai mică de 1%.

Sunt observate încălcări ale funcțiilor cognitive la pacienții care iau doze terapeutice minime pe termen lung ale derivaților de benzodiazepină. Calitatea activităților vizuale și spațiale este redusă, iar atenția este afectată. De regulă, pacienții înșiși nu simt acest lucru.

Supradozaj cu tranchilizante

Nu sunt descrise cazuri de deces în caz de supradozaj. Chiar și cu injecția de doze mari, convalescența are loc rapid și fără consecințe grave. Atunci când sunt combinate cu utilizarea unor doze mari de medicamente, deprimante ale SNC, alte grupe severitatea toxicității într-o mai mare măsură de tipul și cantitatea de substanțe concomitente decât concentrația în sânge de benzodiazepine.

La numirea derivaților de benzodiazepină, o atenție deosebită este acordată caracteristicilor de personalitate și profilului comportamental al pacientului, care evită abuzul acestor medicamente.

Caracteristicile persoanelor care iau tranchilizante de benzodiazelină pentru tratamentul și utilizarea acestor medicamente în scopuri nemedicale

Persoanele care iau derivați de benzodiazepină în scopuri terapeutice	Persoanele care iau derivați de benzodiazepină cu scop toxicologic
Mai des femeile în vârstă de 50 de ani și peste	Mai des bărbați în vârstă de 20-35 de ani
Derivații benzodiazepinici se administrează conform prescripției și sub supravegherea medicului pentru o anumită boală	Acceptați derivații de benzodiazepine așa cum sunt prescrise de medic sau fără prescripție medicală, dar nu pentru o anumită boală, dar prescriu în mod independent medicamente pentru stimularea artificială
De obicei , acceptă numai e prescris doze acceptate numai derivați de benzodiazepină	Depășirile dozelor recomandate De obicei, mai multe medicamente sunt abuzate, în timp ce derivații benzodiazepinici sunt administrați în combinație cu alcool, narcotice etc.
Toleranța nu este, de obicei, formată	De obicei, se formează rapid toleranță, iar pacienții tind să crească doza pentru a obține efectul dorit
Benzodiazepine sedative împovărate ia rareori diazepamului la o doză mai mare de 40 mg / zi (sau alte medicamente si doze ekvialentnye) Riscul de retragere exprimat neglijabile preparatele de admitere nu cauzează probleme fizice sau sociale semnificative nu caută rețete ilegale ale	Caută să potențează efectul sedativ al benzodiazepinelor de multe ori să ia diazepam la o doză de 80-120 mg / zi sau mai des un sindrom de retragere pronunțată addicting droguri duce la probleme de sănătate în sfera socială iau frecvent în formulările și rețete pentru ei în mod ilegal

Sindromul de abstinență

Toți derivații de benzodiazepine pot provoca, în grade diferite, simptome de sevraj. Este o stare patologică apare de obicei sub forma diferitelor tulburări digestive, hiperhidroză, tremor, convulsii, tahicardie, somnolență, amețeală, cephalgia, hyperacusis, iritabilitate.

Într-o serie de cazuri, cu o abolire severă a terapiei, apariția unor astfel de simptome severe precum depresia pronunțată și prelungită, afecțiunile psihotice acute în curs de dezvoltare, halucinațiile, opisthotonus. Choroeteroză, mioclonus. Stări delirice cu incluziuni catatonice etc.

Sindromul de sevraj se dezvoltă rar dacă tratamentul cu derivați de benzodiazepină nu depășește 3-4 săptămâni. Fenomenele de anulare includ așa-numita simptomatologie interdozată sau simptomele unui progres - reluarea simptomelor între derivații benzodiazepinei (adaptată de Asociația Americană de Psihiatrie, 1990). La întreruperea tratamentului cu derivați de benzodiazepină, este important să urmați următoarele recomandări de bază.

• Dezvoltați un model clar de utilizare terapeutică a medicamentului, pentru a evita abuzul acestuia.
• Luați în considerare corect raportul beneficiilor și eventualele aspecte negative ale tratamentului.
• Reduceți progresiv doza, monitorizați cu atenție aspectul posibilelor simptome de sevraj.
• Rezolvați problema tratamentului alternativ (psihoterapie, terapie comportamentală sau consum de droguri).
• Este necesar să se mențină un spirit de cooperare cu pacientul în vederea consolidării conformității.

Recomandarea generală de a reduce doza zilnică de derivați de benzodiazepină pentru a exclude apariția sindromului de abstinență este posibilitatea unei reduceri destul de rapide a 50% din consumul de pacienți; totuși, scăderea ulterioară ar trebui făcută mai lent (cu 10-20% din doza nouă la fiecare 4-5 zile).