Sinteza, secreția și metabolizarea catecolaminelor

Stratul cerebral al glandelor suprarenale produce un compus departe de steroizii structurii. Acestea conțin un nucleu de 3,4-dihidroxifenil (catechol) și se numesc catecolamine. Acestea includ adrenalina, norepinefrina și dopamina beta-oxitramină.

Sinteza Sequence catecolamină este destul de simplu: Tirozina → dihidroxifenilalanină (DOPA) → → dopamină norepinefrină → adrenalină. Tirozina intră în organism cu alimente, dar poate fi de asemenea formată din fenilalanină în ficat sub acțiunea fenilalaninei hidroxilazei. Produsele finale ale transformării tirozinei în țesuturi sunt diferite. In medulosuprarenalei procesul trece la etapa formării adrenalina, la capetele nervilor simpatici - noradrenalina, in anumite neuronilor din catecolaminelor sistemului nervos forma completat sinteza dopaminei centrale.

Conversia tirozinei la DOPA este catalizată de hidroxilaza tirozinei, cofactorii acesteia fiind tetrahidro-biopterina și oxigenul. Se crede că această enzimă limitează viteza întregului proces de biosinteză a catecolaminelor și este inhibată de produsele finale ale procesului. Tirozina hidroxilaza este obiectul principal al efectelor de reglementare asupra biosintezei catecolaminelor.

Dopa pentru conversia dopaminei este catalizată de enzima dopa-decarboxilaza (cofactor - piridoxal) care este relativ nespecific și decarboxilat, și alte aromatic acid L-amino. Cu toate acestea, există indicii privind posibilitatea modificării sintezei catecolaminelor prin schimbarea activității și a acestei enzime. În unele neuroni nu există enzime pentru conversia ulterioară a dopaminei și este produsul final. Alte țesuturi conțin dopamină-beta-hidroxilază (cofactori - cupru, acid ascorbic și oxigen), care transformă dopamina în norepinefrină. In medulosuprarenalei (dar nu terminațiile nervoase simpatice) este phenylethanolamine prezent - metiltransferaza formeaza adrenalina din noradrenalina. Donorul grupelor metil în acest caz este S-adenozilmetionina.

Este important să ne amintim că sinteza phenylethanolamine-N-Metiltransferazy indusă de glucocorticoizi care se încadrează în stratul cortical cerebral al sistemului venos portal. Acest lucru ar putea explica de minciunile fapt care combină două glande endocrine diferite într-un singur corp. Înțeles sinteză glucocorticoid adrenalinei accentuat de faptul că celulele medulosuprarenalei care produc norepinefrina, aranjate in jurul vaselor arteriale, în timp ce celulele sanguine sunt obținute în mod esențial adrenalinprodutsiruyuschie sinusurilor venoase, localizate în cortexul adrenal.

Colapsul catecolaminelor are loc în principal sub influența a două sisteme enzimatice: catecol-O-metiltransferazei (COMT) și monoaminoxidazei (MAO). Principalele căi de adrenalina si noradrenalina de descompunere prezentat schematic în Fig. 54. Sub acțiunea COMT în prezența unui donor de catecolamine metil grupe S-adrenozilmetionina și transformate în metanefrină normetanephrine (3-O-metil derivați de epinefrină și norepinefrină), care sub influența MAO transformate în aldehide și mai mult (în prezența aldehidei) în vanilil-mandelic Acid (HIC) - principalul produs de degradare al noradrenalină și adrenalină. În același caz, atunci când primul expus la acțiunea catecolamine MAO, nu COMT, aceștia sunt transformați în aldehidă 3,4-dioksimindalevy, și apoi sub influența aldehidei și COMT - acidul 3,4-dioksimindalnuyu și DIU. În prezența dehidrogenazei alcoolului catecolaminelor poate forma 3-metoxi-4-oksifenilglikol, principalul produsul final de degradare a epinefrina si noradrenalina la nivelul SNC.

Dezintegrarea dopaminei procedează în mod similar, cu excepția faptului că metaboliții săi sunt lipsiți de grupări hidroxil la atomul de carbon beta, și de aceea, în loc de homovanilic acid mandelic vanilii format (HVA) și acid 3-metoxi-4-oksifeniluksusnaya.

Existența unei căi quinoide pentru oxidarea moleculei de catecolamine, asupra căreia pot fi postulate și produse intermediare cu activitate biologică pronunțată.

Formată prin acțiunea enzimelor citosolic, adrenalină și noradrenalină în terminațiile nervoase simpatice, medulosuprarenalei și să intre granulele secretorii care le protejează de acțiunea enzimelor degradative. Captarea catecolaminelor cu granule necesită costuri energetice. In granule cromafine ale catecolaminelor medulosuprarenalei ferm legat la ATP (în raport de 4: 1) și proteine specifice - chromogranin care împiedică difuzia hormonilor din granule în citoplasmă.

Stimul direct la secretia de catecolamine penetrarea aparent de celule de calciu stimularea exocitoza (granule de fuziune cu membrana cu suprafața celulei și decalajul lor cu randamentul global al conținutului solubil - catecolamine, dopamin beta-hidroxilazei, ATP și chromogranin - în fluidul extracelular) .

Efectele fiziologice ale catecolaminelor și mecanismul acțiunii lor

Efectele catecholaminelor încep cu interacțiunea cu receptorii specifici ai celulelor țintă. Dacă receptorii hormonilor tiroidieni și steroidieni sunt localizați în interiorul celulelor, receptorii de catecholamină (precum și acetilcolina și hormonii peptidici) sunt prezenți pe suprafața celulară exterioară.

Acesta a fost mult timp stabilit că, în ceea ce privește unele reacții adrenalina sau noradrenalina sunt mai eficiente decât izoproterenol catecolamină sintetice, în timp ce pentru alții efectul este superior actiunea epinefrinei izoproterenol sau noradrenalina. Pe baza acestui concept la prezența a două tipuri de țesuturi a fost dezvoltat adrenergici alfa și beta, și numai una dintre aceste două tipuri pot fi prezente în unele dintre ele. Izoproterenol este agonistul cel mai potent al receptorilor beta-adrenergici, în timp ce fenilefrina compus sintetic - agonist mai potent al receptorilor alfa-adrenergici. Catecolaminele naturale - adrenalina si noradrenalina - sunt capabili de a interacționa cu receptorii de ambele tipuri, dar adrenalina are o afinitate mai mare pentru beta, si norepinefrina - alfa-receptori.

Catecolamine mai puternice activează receptorii cardiace beta-adrenergici decât a receptorilor beta ale musculaturii netede, care permite de tip beta împărțit în subtipuri: receptorii beta1 (inima, celulele grase) și receptori beta2 (bronhiile, vasele de sânge, etc ...). Acțiunea izoprotenol asupra receptorilor beta1 acțiune superioară de adrenalină și noradrenalină doar de 10 ori, în timp ce receptorii beta2 acționează 100-1000 ori mai puternic decât catecolaminei naturale.

Utilizarea antagoniștilor specifici (fentolamină și fenoxibenzamină împotriva alfa și propranolol pentru receptorii beta) a confirmat caracterul adecvat al clasificării adrenoreceptorilor. Dopamina este capabil să interacționeze cu atât alfa- și beta-receptori, dar în diferite țesuturi (creier, glanda pituitară, vase) găsit și receptori proprii dopaminergice blocant specific care este haloperidol. Numărul de receptori beta variază de la 1000 la 2000 pe celulă. Efectele biologice ale catecolaminelor mediate de receptorii beta sunt asociate, de regulă, cu activarea adenilat ciclazei și o creștere a conținutului intracelular al cAMP. Receptorul și enzima, deși sunt conectate funcțional, dar reprezintă diferite macromolecule. În modularea activității adenilat ciclazei, sub influența complexului hormon-receptor, sunt implicați guanozin trifosfat (GTP) și alte nucleotide purinice. Prin creșterea activității enzimei, ele par să reducă afinitatea receptorilor beta pentru agoniști.

Fenomenul creșterii sensibilității structurilor denervate este de mult cunoscut. Dimpotrivă, expunerea prelungită la agoniști scade sensibilitatea țesuturilor țintă. Studiul receptorilor beta a permis explicarea acestor fenomene. Sa demonstrat că acțiunea prelungită a isoproterenolului duce la o pierdere a sensibilității adenilat ciclazei datorită scăderii numărului de receptori beta.

Procesul de desensibilizare nu necesită activarea sintezei proteinelor și se datorează, probabil, formării treptate a complexelor ireversibile hormon-receptor. Dimpotrivă, administrarea de 6-oxidofamină, care rupe capătul simpatic, este însoțită de o creștere a numărului de receptori beta care reacționează în țesuturi. Nu este exclus faptul că o creștere a activității nervoase simpatice determină desensibilizarea vaselor de sânge și a țesutului gras legate de vârstă în raport cu catecolaminele.

Numărul de adrenoreceptori din diferite organe poate fi controlat de alți hormoni. Astfel, crește estradiol, progesteron și de a reduce numărul de receptori alfa-adrenergici în uter, care este însoțită de o creștere corespunzătoare și scăderea răspunsului contractil la catecolamine. Dacă intracelular „al doilea mesager“, format prin acțiunea agoniștilor beta-receptorilor, cu siguranță este AMPc, în raport cu transmițătorul efectelor alfa-adrenergici este mai complicată. Se presupune că există diferite mecanisme: o scădere a nivelului de cAMP, o creștere a conținutului de cAMP, o modulare a dinamicii celulare a calciului,

Pentru a reproduce o varietate de efecte în organism, sunt de obicei necesare doze de epinefrină, care sunt de 5-10 ori mai mici decât norepinefrina. Deși acesta din urmă este mai eficientă în ceea ce privește a- și receptorii beta1-adrenergici, este important să ne amintim că atât de catecolamine endogene capabil să interacționeze cu atât alfa și beta receptorilor. De aceea, răspunsul biologic al acestui organism la activarea adrenergică depinde în mare măsură de tipul receptorilor prezenți în acesta. Cu toate acestea, aceasta nu înseamnă că activarea selectivă a legăturii nervoase sau umorale a sistemului simpatic-suprarenale este imposibilă. În majoritatea cazurilor există o activitate intensificată a diverselor sale legături. Astfel, se presupune că activează hipoglicemia reflex medulosuprarenalei, în timp ce o scădere a tensiunii arteriale (hipotensiune arterială ortostatică) însoțită de eliberare principal noradrenalina din terminațiile nervoase simpatice.

Adrenoreceptorii și efectele activării lor în diferite țesuturi

Sistem, organ	Tipul adrenoceptorului	Reacție
Sistemul cardiovascular:
Inimă	Beta	Creșterea frecvenței contracțiilor, conducerii și contractilității
Arteriolelor:
Piele și mucoase	Alfa	Reducere
A mușchilor scheletici	Beta	Reducere extindere
Organe abdominale	Alpha (mai mult)	Reducere
	Beta	Extensie
Viena	Alfa	Reducere
Sistemul respirator:
Muschii bronșici	Beta	Extensie
Sistemul digestiv:
Stomac	Beta	Scăderea funcției motorului
Intestine	Alfa	Reducerea sfincterilor
Splină	Alfa	Reducere
	Beta	Relaxare
Secreție secretă a pancreasului	Alfa	Scăderea secreției
Sistemul genitourinar:	Alfa	Reducerea sfincterului
Vezică urinară	Beta	Relaxarea mușchiului exorcist
Organele sexuale masculine	Alfa	Ejaculare
Ochi	Alfa	Elevul sa dilatat
Piele	Alfa	Creșterea transpirației
Glandele salivare	Alfa	Izolarea potasiului si a apei
	Beta	Secreția amilazei
Glandele endocrine:
Insulele pancreasului
Celule beta	Alpha (mai mult)	Scăderea secreției de insulină
	Beta	Creșterea secreției de insulină
Celulele alfa	Beta	Creșterea secreției de glucagon
8 celule	Beta	Creșterea secreției somatostatinei
Hipotalamusul si glanda pituitară:
Somatotrofы	Alfa	Secreție crescută a STH
	Beta	Reducerea secreției STH
Laktotrofы	Alfa	Scăderea secreției de prolactină
Tireotrofy	Alfa	Scăderea secreției TSH
Kortikotrofy	Alfa	Creșterea secreției de ACTH
	beta	Scăderea secreției de ACTH
Glandă tiroidă:
Celulele foliculare	Alfa	Scăderea secreției de tiroxină
	Beta	Creșterea secreției de tiroxină
Celulele parafoliculare (K)	Beta	Creșterea secreției de calcitonină
Glandele paratiroide	Beta	Creșterea secreției de PTH
Rinichi	Beta	Creșterea secreției de renină
Stomac	Beta	Creșteți secreția gastrină
Schimb de bază	Beta	Creșterea consumului de oxigen
Ficatul	?	Creșterea glicogenolizei și gluconeogenezei din randamentul glucozei; crește ketogenesis cu eliberarea de corpuri cetone
Țesut adipos	Beta	Creșterea lipolizei prin eliberarea acizilor grași liberi și a glicerolului
Muschii scheletici	Beta	Creșterea glicolizei cu eliberarea de piruvat și lactat; scăderea proteolizei cu o scădere a randamentului de alanină, glutamină

Este important să se considere că rezultatele administrării intravenoase de catecolamine nu reflectă întotdeauna în mod adecvat efectele compușilor endogeni. Aceasta se aplică în principal noradrenalinei, deoarece în organism este eliberat în principal nu în sânge, ci direct în cleștele sinaptice. De aceea, norepinefrina endogen activează, de exemplu, nu numai că receptorii alfa-vasculare (creșterea tensiunii arteriale), dar, de asemenea, beta-receptori cardiace (palpitațiile), în timp ce administrarea conduce externe noradrenalinei predominant la activarea receptorilor alfa-vascular și reflex (prin vagului) încetinirii batai de inima.

Dozele mici de epinefrină activează în principal receptorii beta ai vaselor și inimii musculare, ducând la o scădere a rezistenței vasculare periferice și la creșterea volumului mic al inimii. În unele cazuri, primul efect poate să predomine și, după administrarea adrenalinei, apare hipotensiunea. În doze mai mari, adrenalina activează de asemenea receptorii alfa, care este însoțită de o creștere a rezistenței vasculare periferice și pe fondul unei creșteri a volumului mic al inimii, duce la o creștere a tensiunii arteriale. Cu toate acestea, efectul său asupra receptorilor vasculare beta este, de asemenea, păstrat. Ca urmare, creșterea presiunii sistolice depășește valoarea similară a presiunii diastolice (creșterea presiunii pulsului). Odată cu introducerea unor doze chiar mai mari, efectele alfa-mimetice ale epinefrinei încep să prevaleze: presiunea sistolică și diastolică crește în paralel, ambele sub influența noradrenalinei.

Efectul catecolaminelor asupra metabolismului este compus din efectele lor directe și indirecte. Primele sunt realizate în principal prin beta-receptori. Procesele mai complexe sunt asociate cu ficatul. Deși creșterea glicogenolizei hepatice a fost în mod tradițional considerată ca rezultat al activării beta-receptorilor, există, de asemenea, date privind implicarea receptorilor alfa în acest caz. Efectele mediate ale catecolaminelor sunt asociate cu modularea secreției multor altor hormoni, de exemplu insulină. În acțiunea adrenalinei asupra secreției sale, componenta alfa-adrenergică predomină clar, deoarece se demonstrează că orice stres este însoțit de inhibarea secreției de insulină.

Combinația de efecte directe și indirecte ale catecolaminelor duce la hiperglicemie, conjugatul nu numai cu o creștere a producției de glucoză hepatică, dar, de asemenea, cu inhibarea utilizării sale de către țesuturile periferice. Accelerarea lipolizei cauzează hiperlipacidemie cu creșterea cantității de acizi grași în ficat și intensificarea producției de organe cetone. Consolidarea glicolizei în mușchi duce la creșterea producției în lactat de sânge și piruvatului, care, împreună cu glicerolul eliberat din țesutul adipos, sunt predecesorii gluconeogenezei hepatice.

Reglementarea secreției de catecolamine. Cu privire la similitudinea produselor și a metodelor de răspuns al sistemului nervos simpatic și medulosuprarenalei a fost baza pentru combinarea acestor structuri într-un singur corp simpatoadrenal neuronale eliberare sistem și hormonal link-ul acestuia. Diverse Semnalele aferente sunt concentrate în hipotalamus și centrele cordonului și medula oblongata spinal care emana comutare colet eferent pe corpurile de celule neuron preganglionari localizați în cornul lateral al măduvei spinării la nivelul VIII cervical - segmentele lombare II-III.

Axonilor preganglionari acestor celule părăsesc măduva spinării și formează conexiuni sinaptice cu neuronii sunt localizate în ganglionul lanțului simpatic, sau celulele medulosuprarenalei. Aceste fibre preganglionice sunt colinergice. Prima diferență fundamentală a neuronilor simpatici postganglionare și medulosuprarenalei celulele cromafine constă în faptul că acesta din urmă este transmis semnalul de intrare l colinergica neuro-conducție (nervii adrenergici postganglionare) și umorală prin evidențierea compusului adrenergic în sânge. A doua diferență se reduce la nervi postganglionare care produc norepinefrina, in timp ce celulele medulosuprarenalei - preferabil adrenalina. Aceste două substanțe au un efect diferit asupra țesutului.