Schimbul de bilirubină

Bilirubina este produsul final al dezintegrării heme. Partea principală (80-85%) a bilirubinei este formată din hemoglobină și doar o mică parte din alte proteine care conțin heme, de exemplu citocromul P450. Formarea bilirubinei are loc în celulele sistemului reticuloendotelial. Aproximativ 300 mg de bilirubină se formează zilnic.

Conversia hemei la bilirubină are loc cu participarea enzimei microzomale hemoxygenase, pentru care sunt necesare oxigen și NADPH. Scindarea inelului porfirin are loc selectiv în grupul metan în poziția a. Atomul de carbon care face parte din podul metan este oxidat la monoxid de carbon, iar în locul podului se formează două duble legături cu molecule de oxigen provenite din exterior. Tetrapirolul liniar rezultat este în structură IX-alfa-biliverdin. Mai mult, este convertită de biliverdin reductază, o enzimă citosolică, în IX-alfa-bilirubină. Tetrapirolul linear al acestei structuri trebuie să se dizolve în apă, în timp ce bilirubina este o substanță solubilă în grăsimi. Solubilitatea în lipide este determinată de structura IX-alfa-bilirubinei - prin prezența a 6 legături intramoleculare stabile de hidrogen. Aceste legături pot fi distruse prin alcool în diazoreacție (Van den Berg), în care bilirubina neconjugată (indirectă) este transformată într-o bilirubină conjugată (directă). In vivo, legăturile stabile de hidrogen sunt distruse prin esterificare cu acid glucuronic.

Aproximativ 20% din bilirubina circulantă nu este formată din hema eritrocitelor mature, ci din alte surse. O cantitate mică provine de la celulele imature ale splinei și a măduvei osoase. Cu hemoliza, această sumă crește. Restul bilirubinei se formează în ficat din proteine care conțin heme, de exemplu mioglobină, citocromi și alte surse neidentificate. Această fracție crește odată cu anemia pernicioasă, uroporfirina eritropoietică și sindromul Kriegler-Nayyar.

Transportul și conjugarea bilirubinei în ficat

Bilirubina neconjugată din plasmă este ferm legată de albumină. Doar o parte foarte mică a bilirubinei poate suferi dializă, dar sub influența substanțelor care concurează cu bilirubina pentru legarea la albumină (de exemplu, acizi grași sau anioni organici), poate crește. Acest lucru este important la nou-născuți, în cazul în care o serie de medicamente (de exemplu, sulfonamide și salicilate) pot facilita difuzia bilirubinei în creier și, astfel, contribuie la dezvoltarea icterului nuclear.

Ficat secretes mulți anioni organici, inclusiv acizi grași, acizi biliari și alte componente biliare, nu au legătură cu zholchnym acizi, cum ar fi bilirubină (în ciuda legăturii sale puternice cu albumină). Studiile au arătat că bilirubina este separată de albumina în sinusoidele, dispersează prin stratul de apă de pe suprafața hepatocitară. Ipotezele enunțate anterior cu privire la prezența receptorilor de albumină nu au fost confirmate. Transferul bilirubinei prin membrana plasmatică in hepatocit prin utilizarea proteinelor de transport, cum ar fi transportul de proteine de anioni organici și / sau un mecanism de tip „flip-flop“. Captura bilirubina este foarte eficientă datorită metabolismului său rapid în reacția glyukuronidizatsii hepatice și izolarea în bilă, precum și datorită prezenței în citosol proteinelor de legare, cum ar fi ligandiny (8 glutation transferaza).

Bilirubina neconjugată este o substanță nepolară (solubilă în grăsimi). În reacția de conjugare, se transformă într-o substanță polară (solubilă în apă) și, prin urmare, poate fi excretată în bilă. Această reacție are loc prin intermediul uridindifosfatglyukuroniltransferazy enzimelor microzomale (UDFGT) conversia neconjugat mono- conjugat bilirubinei și bilirubinei diglucuronide. UDFGT este una dintre cele câteva izoforme enzimatice care asigură conjugarea metaboliților, hormonilor și neurotransmițătorilor endogeni.

Gena UDFGT bilirubina este pe a doua pereche de cromozomi. Structura genei este complexă. Pentru toate izoformele UDPGT, componentele constante sunt exonii 2-5 la capătul 3 'al ADN-ului genei. Pentru a exprima gena, trebuie să fie implicat unul dintre primii exoni. Astfel, pentru formarea izoenzimelor 1 * 1 și 1 * 2 ale bilirubinei-UDPGT, exonii 1A și, respectiv, ID trebuie implicați. Isozyme 1 * 1 participă la conjugarea practic a tuturor bilirubinei, iar izoenzima 1 * 2 este aproape sau complet neimplicată în acest caz. Alți exoni (IF și 1G) codifică izoformele fenol-UDPGT. Astfel, alegerea uneia dintre secvențele exonului 1 determină specificitatea substratului și proprietățile enzimelor.

Expresia suplimentară a UDPGT 1 * 1 depinde, de asemenea, de regiunea promotorului la capătul 5 'asociat cu fiecare dintre primii exoni. Regiunea promotor conține secvența TATAA.

Detalii privind structura genei este importanta pentru intelegerea patogeneza hiperbilirubinemiei neconjugate (sindromul Gilbert și Crigler-Najjar), atunci când conținutul în enzime hepatice responsabile de conjugare, acestea sunt reduse sau absente.

Activitatea UDFGT în icterul hepatic al celulelor este menținută la un nivel suficient și chiar crește odată cu colestaza. La nou-născuți, activitatea UDFGT este scăzută.

În bilele umane, bilirubina este în principal reprezentată de diglucuronid. Conversia bilirubinei la monoglicuronidă și la diglucuronidă are loc în același sistem microsomal de glucuronil transferază. Când supraîncărcare bilirubinei, cum ar fi hemoliza, formată de preferință monoglyukuronida și conținut crește odată cu scăderea inducție de intrare sau enzimatică bilirubinei diglucuronide.

Cea mai importantă este conjugarea cu acidul glucuronic, dar o cantitate mică de bilirubină este conjugată cu sulfații, xiloza și glucoza; cu colestază, aceste procese sunt intensificate.

În stadiile tardive ale icterului colestatic sau hepatic, în ciuda conținutului ridicat de plasmă, bilirubina în urină nu este detectată. Evident, motivul pentru aceasta este formarea bilirubinei de tip III, monoconjugată, care este legată covalent de albumină. Nu este filtrat în glomeruli și, prin urmare, nu apare în urină. Aceasta reduce semnificația practică a eșantioanelor utilizate pentru determinarea conținutului de bilirubină în urină.

Excreția bilirubinei în tubuli apare cu ajutorul unei familii de proteine de transport multispecific dependente de ATP pentru anionii organici. Rata de transport a bilirubinei de la plasmă la bilă este determinată de stadiul de excreție a glucuronidului bilirubinei.

Acizii biliari sunt transportați în bilă cu ajutorul unei alte proteine de transport. Prezența diferitelor mecanisme de transport al acizilor biliari bilirubină și pot fi exemplificate prin sindromul Dubin-Johnson, care interferează cu excreția bilirubinei conjugate, dar păstrat excreție normală a acizilor biliari. Majoritatea bilirubinei conjugate în bilă sunt în miceli amestecați care conțin colesterol, fosfolipide și acizi biliari. Semnificația aparatului Golgi și a microfilamentelor citoscheletului hepatocitelor pentru transportul intracelular al bilirubinei conjugate nu a fost încă stabilită.

Bilirubina diglukuronidă, localizată în bilă, solubilă în apă (moleculă polară), astfel încât intestinul subțire nu este absorbit. În intestinul gros, bilirubina conjugată suferă o hidroliză a bacteriilor b-glucuronidază cu formarea de urobilinogeni. Cu colangita bacteriană, o parte din diglucuronid bilirubina este hidrolizată deja în tractul biliar, urmată de precipitarea bilirubinei. Acest proces poate fi important pentru formarea bilirubinei.

Urolilinogenul, având o moleculă nepolară, este bine absorbit în intestinul subțire și într-o cantitate minimă - în cea mai groasă. O mică cantitate de urobilinogen, care este absorbit în mod normal, este din nou excretată prin ficat și rinichi (circulația enterohepatică). Atunci când funcția hepatocitară este tulburată, reexecția hepatică a urobilinogenului este întreruptă și excreția renală crește. Acest mecanism explică urobilinogenuria în boala hepatică alcoolică, febră, insuficiență cardiacă și, de asemenea, în stadiile incipiente ale hepatitei virale.