Neuroblastom la copii: cauze, diagnostic, tratament

În oncologia pediatrică, unul dintre cele mai frecvente neoplasme extracraniene este neuroblastomul la copii, care este o tumoră malignă embrionară a neuroblastelor crestei neuronale, adică a celulelor nervoase embrionare (imature) ale sistemului nervos simpatic.

Epidemiologie

Conform statisticilor Grupului Internațional de Risc pentru Neuroblastom (INRG), neuroblastomul reprezintă aproximativ 8% din totalul bolilor oncologice la copii la nivel mondial și ocupă locul trei ca prevalență, după leucemie și tumori cerebrale.

Conform altor date, neuroblastomul reprezintă aproximativ 28% din totalul cancerelor la sugari. Mai mult de o treime din cazurile de neuroblastom sunt diagnosticate la copii cu vârsta sub un an; vârsta medie de diagnosticare este de 19-22 de luni. Peste 90% din cazurile diagnosticate apar la copii cu vârsta cuprinsă între doi și cinci ani (cu predominanță la băieți); incidența maximă se observă la vârsta de doi până la trei ani, iar cazurile la copii cu vârsta peste cinci ani reprezintă mai puțin de 10%.

Cauze neuroblastomi

Studiind cauzele neuroblastomului, cercetătorii au ajuns la concluzia că această tumoră la copii apare din cauza unor mutații genetice sporadice în timpul embriogenezei sau al dezvoltării postnatale timpurii. Însă nu se știe ce anume cauzează aceste modificări genetice, deoarece nu a fost identificată nicio influență a factorilor de mediu teratogeni.

Aceste tumori pot apărea oriunde, inclusiv în mediastin, gât, abdomen, glandele suprarenale, rinichi, coloana vertebrală și pelvis.

În cazuri rare, neuroblastomul la sugari poate fi asociat cu o mutație moștenită. În special, o mutație în gena proteinei membranare CD246 de pe cromozomul 2 - enzima tirozin kinază ALK, care asigură comunicarea intercelulară și joacă un rol important în funcționarea sistemului nervos; în gena proteinei PHOX2B (pe cromozomul 4), care este implicată în maturarea celulelor nervoase.

Neuroblastomul poate fi asociat și cu neurofibromatoza de tip 1 din copilărie,sindromul Beckwith-Wiedemann și hipoglicemia hiperinsulinemică (pancreatită nesidioblastică).

Factori de risc

Astăzi, ereditatea este recunoscută ca factor de risc pentru dezvoltarea neuroblastomului la copii - prezența acestei tumori în istoricul familial, precum și anomaliile congenitale asociate cu mutații genetice în timpul dezvoltării intrauterine. Acest lucru este valabil mai ales pentru cazurile de dezvoltare a mai multor neoplasme în diferite organe.

Niciunul dintre factorii exogeni care cresc riscul apariției acestei tumori nu a fost identificat de cercetători.

Patogeneza

Mecanismul de dezvoltare a neuroblastoamelor este cauzat de tulburări de diferențiere și maturare a celulelor crestei neurale - linii celulare bilaterale care se formează la marginile tubului neural din stratul germinativ ectodermal al embrionului uman. Aceste celule migrează (se deplasează) și se diferențiază în multe tipuri de celule: neuroni senzoriali și autonomi, celule neuroendocrine și celule ale medulei suprarenale, celule ale cartilajului craniofacial și ale oaselor, precum și celule pigmentare.

În neuroblastom, neuroblastele migrate nu se maturizează, ci continuă să crească și să se dividă, formând o tumoră. Iar patogeneza formării sale este asociată cu următoarele mutații genetice:

• cu duplicarea unei părți a secvenței cromozomiale sau duplicarea segmentelor genei LMO1 pe cromozomul 11, care codifică proteina RBTN1 în celulele crestei neuronale a embrionului;
• cu o modificare a numărului de copii ale genei NBPF10 de pe cromozomul 1q21.1, care codifică proteina DUF1220, ce controlează proliferarea celulelor stem neuronale umane. Aceste tulburări duc fie la o duplicație a acestui cromozom, fie la ștergerea sa - absența unei părți din ADN;
• cu modificări ale genei supresoare tumorale ATRX (pe cromozomul Xq21.1);
• cu prezența unor copii suplimentare (amplificare) ale genei factorului de transcripție N-Myc pe cromozomul 2, care codifică unul dintre factorii de transcripție (proteina de legare a ADN-ului) ce reglează activitatea altor gene și controlează proliferarea celulelor precursoare în timpul formării proteinelor pentru formarea țesuturilor și organelor fătului. Amplificarea acestei gene o transformă într-o oncogenă, care provoacă o perturbare a ciclului celular, o proliferare celulară crescută și formarea de tumori.

Simptome neuroblastomi

Primele semne ale neuroblastomului sunt nespecifice și pot include pierderea poftei de mâncare (și pierderea în greutate), oboseală la hrănire, febră și dureri articulare.

Simptomele clinice depind de localizarea tumorii primare și de prezența metastazelor (care apar în 60-73% din cazuri).

Foarte des, neuroblastomul primar este localizat în medulosuprarenală, care are o origine similară cu celulele nervoase. La copiii sub un an, neuroblastomul suprarenal este diagnosticat în 35-40% din cazuri. Simptomele sale includ dureri abdominale, febră, pierdere în greutate, dureri osoase, anemie sau sindromul Pepper concomitent: leziuni hepatice difuze cu hepatomegalie severă și sindrom de detresă respiratorie.

Neuroblastomul retroperitoneal sau neuroblastomul retroperitoneal la copii, pe măsură ce crește, începe să apese pe vezica urinară sau pe intestine, ceea ce poate cauza probleme cu urinarea sau defecarea, umflarea picioarelor (la băieți, scrotul se umflă).

Neuroblastomul mediastinal la copii (neuroblastom mediastinal) apasă adesea pe vena cavă superioară, iar acest lucru poate provoca umflarea feței, gâtului, brațelor și a părții superioare a pieptului (pielea devenind roșu-albăstrui, cu noduli subcutanați). Apar tuse și respirație șuierătoare, probleme de respirație (dificultăți de respirație) sau probleme de înghițire (disfagie); se observă ganglioni limfatici măriți la nivelul gâtului, deasupra claviculei și la axile.

Răspândirea celulelor tumorale la nivelul măduvei osoase duce la anemie, trombocitopenie și leucopenie cu tendință la sângerare.

Și cu metastaze în zona periorbitală, în jurul ochilor apar cearcăne sau vânătăi. O astfel de tumoare poate provoca, de asemenea, dureri de cap și amețeli, exoftalmie (umflarea globilor oculari) și, din cauza compresiei terminațiilor nervoase - pleoape căzute (ptoză) și o scădere a dimensiunii pupilelor (mioză).

Neuroblastomul abdominal sau neuroblastomul cavității abdominale la copii duce la formarea de sigilii palpabile în abdomen, distensie a acestuia, pierderea poftei de mâncare, constipație și creșterea tensiunii arteriale. O tumoră care apasă pe măduva spinării sau pe rădăcina nervoasă poate duce la amorțeală și slăbiciune a membrelor, incapacitatea de a sta în picioare, de a se târâ sau de a merge. Dacă oasele sunt afectate, pot apărea dureri osoase.

În cazul unei tumori în stadiul 3-4 din cavitatea abdominală cu afectarea ganglionilor limfatici, celulele tumorale pot pătrunde în parenchimul renal, iar apoi se dezvoltă un neuroblastom extins al rinichiului la copii, ceea ce duce la perturbarea funcțiilor acestuia.

Etape

• Neuroblastomul în stadiul 1 este o tumoră primară localizată și izolată într-o singură zonă a corpului; ganglionii limfatici de pe ambele părți nu sunt afectați.
• Neuroblastom stadiul 2. În stadiul 2A, tumora primară este limitată la o singură zonă, dar este mare; ganglionii limfatici bilaterali nu sunt afectați. În stadiul 2B, ganglionii limfatici de pe partea corpului unde se află tumora sunt pozitivi pentru metastaze.
• Neuroblastom stadiul 3: tumora primară traversează măduva spinării sau linia mediană a corpului, metastaze unilaterale sau bilaterale se găsesc în ganglionii limfatici.
• Neuroblastom stadiul 4: tumora s-a răspândit la ganglionii limfatici distali, măduva osoasă, oase, ficat sau alte organe. Iar stadiul 4S este determinat la copiii sub un an cu o tumoră primară localizată, cu diseminare la nivelul pielii, ficatului sau măduvei osoase.

Sistemul Internațional de Stadializare a Riscului de Neuroblastom (INRGSS)

INRGSS utilizează factori de risc definiți prin imagistică (IDRF), care sunt factori observați la testele imagistice și care pot însemna că o tumoră va fi mai dificil de îndepărtat.

INRGSS împarte neuroblastoamele în 4 stadii:

• L1: Tumora nu s-a răspândit de unde a pornit și nu a crescut în structuri vitale. Este limitată la o singură parte a corpului, cum ar fi gâtul, pieptul sau abdomenul.
• L2: Tumoarea nu s-a răspândit (metastazat) departe de locul unde a început (de exemplu, este posibil să fi crescut din partea stângă a abdomenului în partea stângă a toracelui), dar are cel puțin o IDRF.
• M: Tumora a metastazat la o parte îndepărtată a corpului (cu excepția tumorilor în stadiul de scleroză multiplă).
• SM: Boală metastatică la copiii sub 18 luni, în care cancerul s-a răspândit doar la piele, ficat și/sau măduvă osoasă.

Complicații și consecințe

Neuroblastomul se caracterizează prin complicații și consecințe precum:

• răspândire (metastază) la ganglionii limfatici, măduva osoasă, ficat, piele și oase;
• compresia măduvei spinării (care poate provoca durere și poate duce la paralizie);
• dezvoltarea sindromului paraneoplazic (datorat acțiunii anumitor substanțe chimice secretate de tumoră, precum și antigenului disialogangliozidă GD2 exprimat de celulele sale), care se manifestă prin mișcări oculare involuntare rapide, coordonare deficitară, crampe musculare și diaree;
• recidive după finalizarea terapiei primare (așa cum arată practica clinică, neuroblastoamele cu risc crescut au o recidivă în 50% din cazuri).

Diagnostice neuroblastomi

Diagnosticul suspiciunii de neuroblastom la un copil necesită examinare, teste de laborator și imagistică.

Se efectuează analize de sânge și urină pentru catecolamine (norepinefrină și dopamină) și acizi homovanilici sau vanililmandelici (formați în timpul metabolismului acestor hormoni); un test de sânge pentru enolaza neurospecifică, un test imunosorbent legat de enzime (ELISA) al serului sanguin și o analiză a măduvei osoase (o probă din care se prelevează prin puncție aspirativă). Se efectuează un test ADN pentru a determina mutațiile și se efectuează o biopsie pentru examinarea citomorfologică a țesutului tumoral.

După ce sunt prelevate probele de biopsie, acestea sunt trimise la un laborator unde sunt examinate la microscop de către un patolog (un medic cu pregătire specială în identificarea celulelor canceroase). De asemenea, se efectuează adesea teste de laborator speciale pe probe pentru a demonstra dacă tumora este neuroblastom.

Dacă este vorba de neuroblastom, testele de laborator pot ajuta, de asemenea, la determinarea cât de repede ar putea crește sau răspândi tumora, precum și ce tratamente ar putea funcționa cel mai bine.

Diagnosticul instrumental vizualizează neoplasmul folosind ecografie, radiografie, RMN sau CT, PET cu introducerea de 18F-fluorodeoxiglucoză sau MIBG - scintigrafie cu metaiodobenzilguanidină. [ 1 ]

Diagnostic diferentiat

Diagnosticul diferențial include ganglioneuromul benign, ganglioneuroblastomul, rabdomiosarcomul și nefroblastomul.

Tratament neuroblastomi

În neuroblastom, tratamentul depinde de grupul de risc al pacientului (stadiul procesului tumoral), localizarea tumorii, caracteristicile genomice ale celulelor tumorale și vârsta copilului. Și poate include monitorizare, intervenție chirurgicală, chimioterapie, radioterapie, imunoterapie și transplant de celule stem hematopoietice.

Chimioterapia neoadjuvantă sau adjuvantă (pre- sau postoperatorie) pentru neuroblastom la copii, ca orice chimioterapie pentru cancer, se administrează în cure: medicamentul este administrat timp de mai multe zile la rând, urmate de o pauză pentru ca organismul să se recupereze. Ciclurile se repetă de obicei la fiecare trei până la patru săptămâni.

Se utilizează următoarele medicamente (și combinațiile acestora): ciclofosfamidă, cisplatină sau carboplatină, doxorubicină (adriamicină), vincristină, etopozidă.

Printre efectele secundare frecvente ale chimioterapiei se numără căderea părului, pierderea poftei de mâncare, oboseala, greața și vărsăturile, ulcerațiile bucale, diareea sau constipația. Chimioterapia poate deteriora măduva osoasă și poate provoca o scădere a numărului de celule din sânge.

Imunoterapia țintită (care vizează antigenul tumoral GD2) utilizează medicamente din grupul anticorpilor monoclonali (anti-GD2 MAb) Dinutuximab (Unituxin) și Naxitamab. Acestea se administrează intravenos prin perfuzie prelungită, în combinație cu factorul de stimulare a coloniilor de granulocite-macrofage (citokina GM-CSF) și interleukina-2.

Reacțiile adverse ale acestor medicamente includ durere (adesea foarte severă), scăderea tensiunii arteriale, creșterea ritmului cardiac, dificultăți de respirație (cu posibilă umflare a căilor respiratorii), creșterea temperaturii, greață, vărsături și diaree, modificări ale compoziției celulare și minerale a sângelui.

Pentru a reduce riscul de recurență a cancerului după chimioterapie cu doze mari și transplant de celule stem, copiii cu neuroblastom cu risc crescut sunt tratați cu retinoizi sistemici, acid 13-cis-retinoic (izotretinoină). [ 2 ]

Tratamentul chirurgical al neuroblastomului – îndepărtarea tumorii, de exemplu, adrenalectomie deschisă sau rezecție laparoscopică a neuroblastomului adrenal; limfectomie (îndepărtarea ganglionilor limfatici afectați) etc. [ 3 ]

Pentru neuroblastomul cu risc crescut, se poate utiliza radioterapia.[4 ]

Profilaxie

Având în vedere cauzele neuroblastomului la copii, singura măsură preventivă poate fi consilierea genetică la planificarea unei sarcini. Trebuie însă ținut cont de faptul că această tumoră este asociată cu mutații moștenite doar în 1-2% din cazuri.

Prognoză

Neuroblastomul infantil are capacitatea de a regresa spontan.

Markeri prognostici

• Tumorile cu risc crescut, precum și neuroblastomul la copii de toate grupele de vârstă și din toate stadiile (cu excepția stadiului 4S) – cu expresie crescută a genei N-MYC și amplificare a oncogenei N-Myc – au un prognostic nefavorabil care afectează speranța de viață.
• Prezența celulelor tumorale cărora le lipsesc anumite părți ale cromozomilor 1 sau 11 (cunoscute sub numele de deleții 1p sau 11q) are un prognostic mai slab. Prezența unei porțiuni suplimentare a cromozomului 17 (câștig 17q) este, de asemenea, asociată cu un prognostic mai slab.
• Celulele de neuroblastom cu o cantitate mare de ADN au un prognostic mai bun, în special la copiii sub 2 ani.
• Neuroblastoamele care au mai mulți receptori de neurotrofină, în special receptorul factorului de creștere nervoasă TrkA, au un prognostic mai bun.

Supraviețuirea în funcție de grupul de risc al Grupului de Oncologie Copilărie (COG)

• Grupa cu risc scăzut: Copiii din grupa cu risc scăzut au o rată de supraviețuire la 5 ani mai mare de 95%.
• Grupa de risc intermediar: Copiii din grupa de risc intermediar au o rată de supraviețuire la 5 ani de 90% până la 95%.
• Grupa cu risc crescut: Copiii din grupa cu risc crescut au o rată de supraviețuire la 5 ani de aproximativ 50%.

Aproximativ 15% din decesele cauzate de cancerul infantil sunt cauzate de neuroblastom. Șansele de supraviețuire pe termen lung pentru această malignitate cu risc ridicat nu depășesc 40%. Rata generală de supraviețuire la cinci ani este de 67-74%, 43% în grupa de vârstă între unu și patru ani și peste 80% pentru neuroblastomul diagnosticat în primul an de viață.