Medicamente și ficat

Interacțiunea dintre medicamente și ficat poate fi împărțită în trei aspecte:

1. efectul bolii hepatice asupra metabolismului medicamentelor,
2. - efectele toxice ale medicamentelor asupra ficatului și a ficatului;
3. metabolismul medicamentelor în ficat. Numărul interacțiunilor posibile este enorm.

[1], [2], [3], [4]

Efectul bolii hepatice asupra metabolismului medicamentelor

Afecțiunile hepatice pot influența complex excreția, biotransformarea și farmacocinetica substanțelor medicinale. Aceste efecte sunt implicate diverși factori patogenice: absorbția intestinală, legarea de proteinele plasmatice, ficat coeficient de eliminare și portosystemic fluxului sanguin intrahepatic, șunturi secreția biliară, circulația gepatoenteralnaya și clearance-ul renal. Rezultatul final al acțiunii medicamentului este imprevizibilă și nu este corelat cu natura și severitatea afectării hepatice sau rezultatele testelor de laborator ale ficatului. Astfel, nu există reguli generale care să reglementeze modificarea dozei de medicamente la pacienții cu afecțiuni hepatice.

Efectul clinic se poate schimba indiferent de biodisponibilitatea medicamentului, în special în cazul bolii hepatice cronice; de exemplu, sensibilitatea creierului la opiacee și sedative este adesea crescută la pacienții cu afecțiuni hepatice cronice; astfel încât dozele suficient de mici ale acestor medicamente pot accelera dezvoltarea encefalopatiei la pacienții cu ciroză. Mecanismul acestui efect poate fi cauzat de modificări ale receptorilor la medicamentele din creier.

Deteriorarea hepatice cauzată de medicamente

În centrul afectării hepatice cauzate de droguri, există mecanisme diferite, complexe și adesea insuficiente. Unele medicamente au un efect toxic direct, atunci când sunt aplicate, apar efecte toxice frecvent, efectul lor începe în câteva ore după ingestie și depinde de doză. Alte medicamente rareori duc la afectare, și numai la persoanele sensibile; de regulă, afectarea hepatică apare în câteva săptămâni după administrarea medicamentului, dar uneori poate fi întârziată timp de câteva luni. Aceste leziuni nu depind de dozare. Astfel de reacții sunt rareori alergice; mai exact, ele corespund fenomenului idiosincrasiei. Diferența dintre toxicitatea directă și idiosincrasia nu este întotdeauna clară; de exemplu, unele medicamente, ale căror efecte toxice sunt asociate mai întâi cu sensibilitate crescută, pot afecta membranele celulare datorită efectelor toxice directe ale metaboliților intermediari.

Deși nu există în prezent niciun sistem de clasificare a leziunilor hepatice cauzate de medicamente, pot fi identificate reacții acute (necroză hepatocelulară), colestază (cu sau fără inflamație) și reacții mixte. Unele medicamente pot provoca leziuni cronice, care, în cazuri rare, conduc la creșterea tumorilor.

Reacții frecvente de medicamente hepatotoxice

Medicamentul	Reacție
Paracetamol	Toxicitate directă hepatocelulară directă; toxicitate cronică
Alopurinol	O varietate de reacții acute
Ciuperca albă de ciuperci (Amanita)	Toxicitate directă hepatocelulară acută
Acid aminosalicilic	O varietate de reacții acute
Amiodarona	Toxicitate cronică
Antibiotice	O varietate de reacții acute
Agenți antineoplazici	Reacții acute amestecate
Derivații de arsen	Toxicitate cronică
Aspirină	O varietate de reacții acute
Steroizi C-17-alchilați	Colestază acută, tip steroid
Khlorpropamid	Colestază acută, tip fenotiazinic
Diclofenac	Toxicitatea hepatocelulară idiosincratică acută
Estolat de eritromicină	Colestază acută, tip fenotiazinic
Halotan (agent anestezic)	Toxicitatea hepatocelulară idiosincratică acută
Medicamente antitumorale hepatice pentru administrare intraarterială	Toxicitate cronică
Inhibitori ai HMGCOo reductazei	O varietate de reacții acute
Hidrocarbonat	Toxicitate directă hepatocelulară acută
Indometacin	Toxicitatea hepatocelulară idiosincratică acută
Fier	Toxicitate directă hepatocelulară acută
Izoniazidă	Toxicitate hepatocelulară idiosincratică acută; toxicitate cronică
Metotrexat	Toxicitate cronică
Metildopa	Toxicitate hepatocelulară idiosincratică acută; toxicitate cronică
Metïltestosteron	Colestază acută, tip steroid
Inhibitori ai monoaminooxidazei	Toxicitate hepatocelulară idiosincratică acută; toxicitate cronică
Acid nicotinic	Toxicitate cronică
Nitrofurantoin	Toxicitate cronică
Fenotiazinele (de exemplu, clorpromazina)	Colestază acută, tip fenotiazinic; toxicitate cronică
Fenilbutazon	Colestază acută, tip fenotiazinic
Fenitoina	Toxicitatea hepatocelulară idiosincratică acută
Fosfor	Toxicitate directă hepatocelulară acută
Propylthiouracil	Toxicitatea hepatocelulară idiosincratică acută
Chinidina	Reacții acute amestecate
Sulfonamide	Reacții acute amestecate
Tetraciclina, doze mari in / in	Toxicitate directă hepatocelulară acută
Antidepresive triciclice	Colestază acută, tip fenotiazinic
Valproat	O varietate de reacții acute
Vitamina A	Toxicitate cronică
Contraceptive orale	Colestază acută, tip steroid

Necroza hepatocelulară

Conform mecanismului de dezvoltare, necroza hepatocelulară poate fi asociată cu acțiune toxică directă și idiosincrazie, deși această diferență este oarecum artificială. Caracteristica principală este creșterea nivelului de aminotransferaze, adesea la valori extrem de ridicate. Pacienții cu necroză hepatică ușoară sau moderată pot prezenta manifestări clinice ale hepatitei (de exemplu, icter, stare generală de rău). Necroza severă poate apărea ca hepatită fulminantă (de exemplu, insuficiență hepatică, encefalopatie porto-sistemică).

Toxicitate directă. Majoritatea medicamentelor care au un efect hepatotoxic direct determină necroza dependentă de doză a ficatului; alte organe (de exemplu, rinichii) sunt adesea afectate.

Răspunderea directă hepatotoxică în administrarea medicamentelor prescrise poate fi prevenită sau minimalizată dacă recomandările privind dozele maxime ale medicamentului sunt strict respectate și starea pacientului este monitorizată. Otrăvirea cu hepatotoxine directe (de exemplu, paracetamol, preparate din fier, grebla peloidă) duce adesea la gastroenterită timp de mai multe ore. Cu toate acestea, leziunile hepatice pot să apară numai după 1-4 zile. Utilizarea cocainei provoacă uneori necroze hepatocelulare acute - probabil datorită dezvoltării ischemiei hepatocelulare.

Idiosincrasie. Medicamentele pot provoca necroze hepatocelulare acute, care este chiar dificil din punct de vedere histologic de a se diferenția de hepatitele virale. Mecanismele dezvoltării sale nu sunt complet clare și probabil diferă pentru diferite preparate. Cel mai bine explorat izoniazid și halotan.

Mecanismul de dezvoltare a hepatitei induse de halotan rare este neclar, dar poate include formarea de intermediari activi, hipoxie celulară, peroxidare lipidică și leziuni autoimune. Factorii de risc includ obezitatea (probabil datorită depunerii metaboliților halotanici în țesutul adipos) și anesteziei repetate în perioade relativ scurte de timp. Hepatita se dezvoltă de obicei în câteva zile (până la 2 săptămâni) după administrarea medicamentului, manifestată prin febră; cursul hepatitei este adesea sever. Uneori există o eozinofilie sau o erupție pe piele. Mortalitatea atinge 20-40% în cazul icterului sever, însă pacienții supraviețuitori se recuperează, de obicei, complet. Metoxifluranul și enfluranul - similare cu anestezicele halotanice - pot provoca același sindrom.

Colestaziei

Multe medicamente provoacă în principal reacția de colestază. Patogeneza nu este pe deplin înțeleasă, dar, cel puțin din punct de vedere clinic și histologic, se disting două forme de colestază: fenotiazina și tipurile de steroizi. Examinarea diagnostică include, de regulă, un studiu instrumental non-invaziv pentru a exclude obstrucția biliară. Cercetările ulterioare (de exemplu, cholangiopancreatografia cu rezonanță magnetică, ERCPH, biopsia hepatică) sunt necesare numai cu conservarea colestazei, în ciuda retragerii medicamentului.

Tipul de colestază fenotiazinică este o reacție inflamatorie periportală. Mecanismele imunologice sunt confirmate de astfel de modificări ca eozinofilia periodică sau alte manifestări de hipersensibilitate, dar și posibile leziuni toxice ale canalelor hepatice. Acest tip de colestază apare la aproximativ 1% dintre pacienții cărora li se administrează clorpromazină și, mai rar, la utilizarea altor fenotiazine. Cholestaza, de regulă, este acută și este însoțită de febră și niveluri ridicate de aminotransferaze și fosfatază alcalină. Diagnosticul diferențial al colestazei și al obstrucției extrahepatice poate fi dificil, chiar și pe baza biopsiei hepatice. Abolirea medicamentului duce, de obicei, la o rezoluție completă a procesului, deși în cazuri rare este posibilă evoluția colestazei cronice cu fibroză. Similar în manifestările clinice ale colestazei sunt antidepresivele triciclice, clorpropamida, fenilbutazona, estolatul de eritromicină și multe altele; dar posibilitatea unei leziuni cronice hepatice nu este pe deplin stabilită.

Tipul de colestază cu steroizi este mai mult rezultatul amplificării efectului fiziologic al hormonilor sexuali asupra formării bilei decât sensibilitatea imunologică sau acțiunea citotoxică asupra membranelor celulare. Deteriorarea canalelor de excreție, disfuncția microfilamentelor, modificările fluidității membranei și factorii genetici pot fi importante. Inflamația hepatocelulară poate fi minoră sau inexistentă. Incidența variază de la o țară la alta, o medie de 1-2% în rândul femeilor care iau contraceptive orale. Caracteristică începutul gradual asimptomatic al dezvoltării colestazei. Nivelul fosfatazei alcaline, aminotransferazelor dar nivelurile nu sunt, de obicei foarte mare, iar biopsia hepatica arata doar staza biliară în zonele centrale cu un portal mic sau leziune hepatocelulară. În majoritatea cazurilor, după întreruperea tratamentului, apare o evoluție inversă completă a colestazei, dar poate apărea o durată mai lungă.

Colestază în timpul sarcinii este strâns legată de colestază cauzată de medicamentele cu steroizi. Femeile cu colestază de sarcină pot dezvolta ulterior colestază atunci când utilizează contraceptive orale și invers.

[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11]

O varietate de reacții acute

Unele medicamente cauzează forme mixte de disfuncție hepatică, reacții granulomatoase (de exemplu, chinidină, allopurinol, sulfonamide) sau diferite afecțiuni hepatice dificil de clasificat. Inhibitorii HMGCoA reductazei (statine) determină creșteri subclinice ale concentrațiilor aminotransferazelor la 1-2% dintre pacienți, deși leziunile hepatice severe severe sunt rare. Mulți agenți antineoplazici provoacă, de asemenea, leziuni hepatice; mecanismele de afectare a ficatului sunt diferite.

[12], [13], [14], [15], [16],

Boală hepatică cronică

Anumite medicamente pot provoca leziuni hepatice cronice. Isoniazida, metildopa și nitrofurantoina pot provoca hepatită cronică. În absența fibrozei, apare în mod obișnuit dezvoltarea inversă. Boala poate începe acut sau imperceptibil. Este posibil să apară progresia dezvoltării cirozei hepatice. În cazuri rare, un model histologic similar cu hepatita cronică cu scleroză apare la pacienții care iau paracetamol pe termen lung la doze mici, de exemplu 3 g pe zi, deși în mod obișnuit se utilizează doze mai mari. Oamenii care abuzul de alcool sunt mai predispuse la leziuni hepatice cronice, posibilitatea pe care ar trebui să se aibă în vedere atunci când se dezvăluie din greșeală un nivel neobișnuit de mare de transaminaze, în special ACT (creșterea rareori depășește 300 ME doar cu hepatita alcoolica). Amiodarona provoacă uneori leziuni hepatice cronice cu corpurile lui Mallory și semne histologice asemănătoare bolii hepatice alcoolice; patogeneza se bazează pe fosfolipidoza membranelor celulare.

Un sindrom similar colangită sclerozantă poate avea loc cu chimioterapie intra-arterial hepatic, în special atunci când se utilizează floxuridină. Pacienții care au primit MTX pe termen lung (de obicei, in psoriazis sau artrita reumatoida) poate dezvolta unnoticeably fibroza hepatica progresiva, in special cu abuzul de alcool sau de aportul zilnic de droguri; testele hepatice funcționale sunt adesea neinformative, iar biopsia hepatică este necesară. Desi fibroza indusă de metotrexat, rare clinic, majoritatea autorităților recomanda o biopsie hepatică dacă doza totală ajunge la 1,5-2 g, iar uneori după tratamentul bolii primare. Fibrozei hepatice fără ciroză, care poate duce la hipertensiune portală se poate datora utilizării preparatelor care conțin arsen, doze excesive de vitamina A (de exemplu, mai mult de 15 000 UI / zi, pe parcursul mai multor luni) sau acid nicotinic. În multe țări tropicale și subtropicale, boli hepatice cronice și carcinomul hepatocelular, se crede că apar din cauza ingestiei de alimente care conțin aflatoxine.

În plus față de apariția colestazei, contraceptivele orale pot provoca, uneori, formarea adenoamelor benigne ale ficatului; în cazuri foarte rare, apare carcinom hepatocelular. Adenomii apar în mod obișnuit subclinic, dar pot fi complicați de ruperea bruscă intraperitoneală și de sângerare care necesită laparotomie de urgență. Cele mai multe adenoame sunt asimptomatice și sunt diagnosticate accidental în timpul examinării instrumentale. Deoarece contraceptivele orale cauzează hipercoagulare, ele cresc riscul trombozei venoase hepatice (sindromul Badd-Chiari). Utilizarea acestor medicamente crește și riscul de apariție a calculilor biliari, deoarece crește litogenitatea bilă.

[17], [18], [19], [20]

Diagnosticul și tratamentul efectului medicamentelor asupra ficatului

Hepatotoxicitatea cauzată de medicamente poate fi presupusă dacă pacientul are manifestări clinice neobișnuite ale bolii hepatice (de exemplu, semne mixt sau atipice de colestază și hepatită); cu hepatită sau colestază, în cazul în care cauzele principale sunt excluse; atunci când este tratat cu un medicament cu hepatotoxicitate cunoscută, chiar și în absența simptomelor sau semnelor; sau dacă se constată modificări histologice care indică o etiologie a medicamentului în biopsia hepatică. Dezvoltarea icterului hemolitic cauzat de medicament poate indica hepatotoxicitate, dar în astfel de cazuri se observă hiperbilirubinemie datorată bilirubinei indirecte cu rezultate normale ale altor teste funcționale hepatice.

Nici un test de diagnosticare nu poate confirma că leziunile hepatice sunt cauzate de un medicament. Diagnosticul presupune excluderea altor cauze posibile (de exemplu, examinarea instrumentală pentru a exclude obstrucția biliară pentru simptome de colestază; diagnosticul serologic pentru detectarea hepatitei) și relație temporală între administrarea medicamentului și dezvoltarea hepatotoxicitate. Re-apariția manifestărilor clinice de toxicitate hepatică după reluarea medicamentului este cea mai importantă recunoaștere, dar din cauza riscului de leziuni hepatice severe în cazuri de hepatotoxicitate de droguri suspectate de obicei, nu re-alocate. Uneori este necesară o biopsie pentru a exclude alte condiții tratabile. Dacă diagnosticul după examinare rămâne neclar, puteți anula medicamentul, ceea ce va ajuta la stabilirea diagnosticului și va avea un efect terapeutic.

Pentru unele medicamente care au hepatotoxicitate directă (de exemplu, paracetamol), concentrația medicamentului în sânge poate fi determinată pentru a evalua probabilitatea afectării hepatice. Cu toate acestea, în cazul în care testele nu sunt efectuate imediat, concentrația medicamentului poate scădea. Numeroasele preparate de tip "over the counter" de origine vegetală provoacă leziuni toxice ficatului; la pacienții cu afecțiuni hepatice care prezintă o etiologie neclară, trebuie colectată o anamneză privind utilizarea acestor medicamente.

Tratamentul afectării medicamentului la ficat este în principal în retragerea medicamentului și măsurarea terapiei de întreținere.

[21], [22], [23], [24]