Irinotecan

Irinotecanul are un efect citostatic și antitumoral. Medicamentul încetinește în mod specific activitatea topoizomerazei I, exercitând un efect în principal în etapa S a ciclului celular.

Medicamentul este un precursor al produsului de degradare lipofilă SN-38 (tip solubil în apă). Elementul SN-38 este de aproximativ 1000 de ori mai puternic decât irinotecanul; inhibă activitatea topoizomerazei I secretată de liniile celulare neoplazice la rozătoare sau la oameni. [1]

Indicaţii Irinotecan

Este utilizat în tratamentul formelor metastatice sau avansate local de carcinom rectal și de colon: în combinație cu folinat de Ca și fluorouracil la persoanele care nu au primit anterior chimioterapie.

Este prescris în monoterapie pentru persoanele cu progresie a patologiei după efectuarea procedurilor standard de tratament antitumoral.

Formularul de eliberare

Eliberarea substanței medicamentoase se realizează sub forma unui concentrat pentru fluid de perfuzie (0,04, 0,1 și 0,3 g) - într-o sticlă de 2 ml. În interiorul ambalajului - o astfel de sticlă.

Farmacodinamica

Medicamentul participă la procesele metabolice cu formarea unui produs metabolic activ SN-38, care este mai puternic decât irinotecanul. Aceste componente normalizează îmbinarea ADN-ului și a topoizomerazei I, prevenind astfel replicarea. Irinotecanul are un efect anticolinesterazic.

Testele de citotoxicitate in vitro au arătat că SN-38 este mai activ decât irinotecanul (de 2-2000 de ori). În acest caz, valoarea ASC pentru metabolitul SN-38 este cuprinsă între 2-8% din același nivel de irinotecan; sinteza proteinelor (în principal cu albumina) este de 95% pentru SN-38 comparativ cu 30-68% pentru irinotecan. Din această cauză, este imposibil să se determine contribuția exactă a elementului SN-38 la expunerea sistemică la medicamente. [2]

Ambele componente au o formă de lactație activă și există, de asemenea, sub forma inactivă a unui anion hidroxi acid. Ambele forme se află într-un echilibru dependent de aciditate (o creștere a pH-ului promovează formarea lactonei, în timp ce un mediu alcalin devine un factor în formarea unui anion hidroxi acid). [3]

Farmacocinetica

Cu perfuzia intravenoasă, valoarea eliminării plasmatice a irinotecanului este multi-exponențială; timpul de înjumătățire în stadiul terminal este de 6-12 ore. SN-38 are un timp de înjumătățire plasmatică de 10-20 ore.

Când se utilizează porțiuni de 0,05-0,35 g / m2, valoarea ASC a irinotecanului crește liniar; AUC SN-38 cu dozare crescută nu crește atât de proporțional. Nivelul plasmatic Cmax al componentei SN-38 este adesea observat în decurs de 1 oră după finalizarea unei perfuzii de 1,5 ore de medicament.

Procesele de metabolizare a medicamentelor au loc în principal în interiorul ficatului sub influența enzimei carboxilesterază cu formarea SN-38. Acest metabolit este implicat în continuare în conjugare pentru a forma glucuronid, care nu este la fel de activ. Nivelul activității glucuronide a elementului SN-38 a fost 1 / 50-1 / 100 din valorile SN-38 în timpul testelor citotoxice in vitro folosind 2 linii celulare.

Excreția prin rinichi este de 11-20% pentru irinotecanul nemodificat, mai puțin de 1% pentru SN-38 și 3% pentru SN-38 glucuronid. Excreția sistemică biliară și renală a medicamentului pe o perioadă de 48 de ore după utilizare la 2 pacienți a fost de aproximativ 25% (0,1 g / m2) și 50% (0,3 g / m2).

Indicele Vd în stadiul terminal al excreției de irinotecan este de 110 l / m2. Valorile generale ale clearance-ului irinotecanului sunt de 13,3 l / h / m2.

Dozare și administrare

Medicamentul trebuie administrat printr-o perfuzie intravenoasă, care durează în interval de 0,5-1,5 ore. Pentru selectarea unui regim personal de utilizare și a dimensiunii dozelor, este necesar să se utilizeze literatură specială.

În monoterapie, dimensiunea de porție a Irinotecanului este de 0,125 g / m2, în fiecare săptămână pentru o perioadă de 1 lună sub formă de perfuzie intravenoasă de 1,5 ore la intervale de 2 săptămâni. O doză de 0,35 g / m2 poate fi, de asemenea, utilizată la intervale de 3 săptămâni, sub formă de perfuzie IV de 60 de minute.

În cazul chimioterapiei complexe, împreună cu folinat de Ca și fluorouracil, doza medicamentului pentru fiecare săptămână este de 0,125 g / m2. Pentru perfuzie continuă, o dată la intervale de 2 săptămâni, dimensiunea de servire este de 0,18 g / m2.

• Cerere pentru copii

Nu este utilizat în pediatrie (nu există informații despre eficacitatea terapeutică și siguranța medicamentului în această categorie).

Utilizați Irinotecan în timpul sarcinii

Este interzisă prescrierea Irinotecan în timpul alăptării și al sarcinii.

Contraindicații

Printre contraindicații:

• intoleranță severă la irinotecan;
• inflamație în regiunea intestinală, de natură cronică, sau blocaj intestinal;
• suprimarea puternică a proceselor hematopoietice în interiorul măduvei osoase;
• bilirubina serică, care este de peste trei ori mai mare decât LSN;
• starea de sănătate a pacientului, conform ratingului ECOG este> 2;
• utilizați împreună cu vaccinul împotriva amilozei.

Efecte secundare Irinotecan

Principalele simptome secundare:

• probleme cu funcția hematopoietică: adesea există leuco-, neutro- sau trombocitopenie și anemie. În plus, există rapoarte despre apariția complicațiilor tromboembolice la nivelul venelor și arterelor (printre care infarctul miocardic, tromboza (și arterială), angina pectorală, ischemia mușchiului inimii, tromboflebita (de asemenea TVP a picioarelor) și accident vascular cerebral; sunt posibile și tulburări în interiorul creierului sau al vaselor periferice, PE sau tromboembolism al vaselor picioarelor, moarte subită, stop cardiac și tulburări vasculare);
• tulburări ale tractului gastro-intestinal: diaree, anorexie, greață, sughiț, dureri abdominale, mucozită, vărsături, constipație și candidoză în tractul gastro-intestinal. Ocazional, s-au observat obstrucție intestinală, perforație intestinală, colită de tip pseudomembranoasă, sângerări în interiorul tractului gastro-intestinal, o creștere a activității lipazei sau amilazei. Diareea care se dezvoltă la mai mult de 24 de ore după utilizarea medicamentului (întârziată) este simptomul său toxic care limitează doza;
• tulburări ale activității NA: convulsii sau zvâcniri ale mușchilor de natură involuntară, astenie, cefalalgie, parestezie, confuzie și tulburări de mers;
• leziuni în organele respiratorii: se infiltrează în interiorul plămânilor, dispnee și curgerea nasului;
• semne de alergie: ocazional apar simptome epidermice, erupții cutanate, manifestări anafilactoide și anafilaxie;
• altele: febră, simptome locale, alopecie, tulburări de vorbire tranzitorii și deshidratare. În plus, se dezvoltă o creștere temporară a activității fosfatazei alcaline, transaminazelor și GGT, creatininei, bilirubinei și azotului ureic seric, durere, sepsis, hiponatremie, -volemie, -kalemie sau -magnezemie, tulburări în activitatea CVS, greutate pierderea și leșinul. De asemenea, pot apărea dureri în stern, infecții ale sistemului urogenital și sindrom de descompunere tumorală. Rareori, insuficiența renală acută și disfuncția renală, fluxul sanguin insuficient sau hipotensiunea arterială apar la persoanele care au experimentat deshidratare cauzată de vărsături sau diaree sau la persoanele cu sepsis.

Supradozaj

În caz de supradozaj, pot apărea diaree și neutropenie.

Este necesară spitalizarea, măsuri simptomatice și observarea atentă a activității sistemelor vitale ale corpului. Medicamentul nu are antidot.

Interacțiuni cu alte medicamente

Deoarece medicamentul are efect anticolinesterazic, atunci când este utilizat împreună cu săruri de suxametoniu, blocarea neuromusculară poate fi prelungită; în cazul utilizării în combinație cu relaxante musculare de tip nedepolarizant, se poate dezvolta un efect antagonist cu privire la blocajul neuromuscular.

Utilizarea în combinație cu radioterapie și mielosupresoare crește efectul toxic asupra măduvei osoase (trombocitoză, leucopenie).

Combinația de medicamente cu corticosteroizi (de exemplu, dexametazona) crește probabilitatea hiperglicemiei (în special la diabetici sau persoanelor cu toleranță scăzută la glucoză) și a limfocitopeniei.

Introducerea împreună cu diuretice mărește deshidratarea, care se dezvoltă datorită vărsăturilor și diareei. Utilizarea laxativelor în asociere cu irinotecan poate crește severitatea și frecvența diareei.

Utilizarea în asociere cu proclorperazină crește riscul apariției simptomelor de acatisie.

Combinația medicamentului cu substanțe din plante care conțin Hypericum perforatum și, în plus, cu anticonvulsivante care induc izoenzima CYP3A (cum ar fi fenobarbital, carbamazepină sau fenitoină), determină o scădere a nivelului plasmatic al produsului de degradare activ SN-38.

Medicamentul și metabolitul său activ SN-38 sunt implicați în procesele metabolice utilizând izoenzima CYP3A4 și UDP-GT1A1. Introducerea medicamentelor cu substanțe care încetinesc acțiunea izoenzimei CYP3A4 sau UDP-HT1A1 poate provoca o creștere a expunerii totale a substanței active și a produsului de descompunere a SN-38. Acest punct trebuie luat în considerare atunci când se utilizează o combinație de astfel de medicamente.

Administrarea simultană cu atazanavir, ketoconazol și, în plus, cu medicamente care inhibă izoenzimele CYP3A și UGT1A1, poate duce la o creștere a indicelui plasmatic al produsului de degradare SN-38.

Medicamentul nu poate fi amestecat cu alte medicamente în aceeași sticlă.

Utilizarea unui vaccin atenuat sau viu la persoanele care sunt tratate cu medicamente anticanceroase (printre care Irinotecan) poate provoca infecții severe sau fatale. Este necesar să refuzați administrarea unui vaccin viu persoanelor care utilizează irinotecan. Se poate administra un vaccin inactivat sau ucis, dar răspunsul la acesta poate fi slăbit.

Combinația unui medicament cu bevacizumab poate duce la o creștere reciprocă a efectelor toxice.

Conditii de depozitare

Irinotecanul trebuie păstrat la temperaturi care nu depășesc 25 ° C. La o temperatură cuprinsă între 15-25 ° C, medicamentul poate fi conținut nu mai mult de 24 de ore și, în cazul diluării cu 5% dextroză - la o temperatură cuprinsă între 2-8 ° C, în 48 de ore.

Termen de valabilitate

Irinotecanul poate fi utilizat pentru o perioadă de 24 de luni din momentul comercializării substanței terapeutice.