Everolimus

Certificatul are un efect imunosupresiv. Elementul său activ este everolimusul, un inhibitor al activității semnalului proliferativ.

Everolimus posedă activitate imunosupresoare, încetinind proliferarea celulelor T, care are un caracter activat de antigen și cu aceasta expandare clonală, care se dezvoltă sub influența celulelor IL-T specifice (de exemplu, cum ar fi IL-2 cu IL-15). Substanța încetinește mișcarea semnalului din interiorul celulelor, determinând în mod normal proliferarea celulelor, care se dezvoltă în timpul sintezei factorilor de creștere ai acestor celule T cu terminații adecvate. Când se blochează semnalul specificat sub acțiunea everolimusului, diviziunea celulară se oprește la etapa G1 a ciclului celular.

[1], [2]

Indicaţii Everolimus

Se utilizează pentru a preveni o posibilă respingere a unei inimii sau a unui rinichi transplantat la persoanele cu risc imunologic moderat și scăzut, care suferă un tratament imunosupresor de bază utilizând microemulsia ciclosporină, precum și GCS.

Formularul de eliberare

Eliberarea componentei este făcută în tablete cu un volum de 0,25, 0,5 și de asemenea 0,75 sau 1 mg - 10 bucăți în interiorul plăcii celulare. În cutie - 5, 6, precum și 10 sau 25 de înregistrări.

[3], [4]

Farmacodinamica

La nivel molecular, everolimus formează un pachet cu proteină citoplasmatică (FKBP-12). Cu ajutorul everolimusului, se dezvoltă o încetinire a procesului de fosforilare a obiectului de kinază-p70 S6, care este stimulată de factorul de creștere. Deoarece acest proces este sub controlul elementului FRAP (numit m-TOR), această informație face posibilă presupunerea că un grup de everolimus-FKVR-12 este sintetizat cu elementul FRAP.

Componenta FRAP este principala proteină regulatoare care controlează creșterea, proliferarea și metabolizarea celulelor; Fragmentul de muncă al FRAP poate fi explicat prin oprirea activității ciclului celular, care este cauzată de activitatea everolimusului. Din aceasta rezultă că everolimus are un principiu diferit de influență decât ciclosporina. În timpul testării modelelor preclinice de alotransplant, a fost găsită o eficacitate mai pronunțată a combinației everolimus cu ciclosporină în comparație cu utilizarea separată a fiecăruia dintre aceste elemente.

Activitatea everolimus nu se limitează la expunerea numai la celulele T. Substanța încetinește proliferarea celulelor stimulate de factorii de creștere - atât hemopoietici cât și non-hemopoietici (de exemplu celulele musculare netede). Proliferarea celulelor musculare netede localizate în interiorul vaselor, stimulată de factorul de creștere și declanșată de deteriorarea celulelor endoteliale și conduce la formarea neointimatului, este un element-cheie în patogeneza dezvoltării respingerii, care are o formă cronică.

Testele experimentale au evidențiat o încetinire a formării de neointimă la șobolani care au suferit alotransplantul aortic.

[5]

Farmacocinetica

Absorbție.

În cazul utilizării orale, nivelul Cmax este notat după 1-2 ore. La om, după transplant, valorile sanguine ale everolimus sunt proporționale cu doza în intervalul de dozare de 0,25-15 mg. Având în vedere nivelul ASC, biodisponibilitatea relativă a tabletelor de natură dispersabilă în comparație cu cele obișnuite este de 90%.

Valorile Cmax și ASC ale substanței au scăzut cu 60%, respectiv cu 16% dacă au fost utilizate cu alimente foarte grase. Pentru a reduce la minimum variabilitatea acestor indicatori, se recomandă utilizarea Certikan fie cu sau fără alimente.

Procesele de distribuție.

Raportul dintre valorile sanguine și plasmatice ale everolimusului este cuprins în intervalul 17-73% și este determinat de indicatori în intervalul 5-5000 ng / ml.

La voluntari și la persoane cu un grad moderat de insuficiență hepatică, sinteza cu proteină intraplasmatică este de aproximativ 74%. În stadiul final, VSS la oameni după transplant de rinichi, rămânând pe procedurile de sprijin, este de 342 ± 107 l.

Procese de schimb.

Everolimus este un substrat al componentei CYP3A4 împreună cu glicoproteina P. Căile cheie de schimb sunt monohidroxilarea și dezalchilarea O. Elementele metabolice principale (2 dintre ele) se formează în timpul hidrolizei lactonei cu formă ciclică. Ei nu au un efect imunosupresiv vizibil. În cea mai mare parte, everolimus se află în sistemul circulator.

Excreție.

Atunci când se utilizează o singură doză de everolimus radiomarcat la om după transplant, folosind ciclosporină, cea mai mare parte a radioactivității sale (80%) a fost înregistrată în interiorul fecalelor și doar 5% a fost excretată în urină. Elementul neschimbat nu se găsește nici în interiorul urinei, nici în interiorul fecalelor.

[6], [7], [8], [9], [10],

Dozare și administrare

Medicamentul este utilizat pe cale orală - fie în mod constant cu alimente, fie în mod constant fără el.

În primul rând, persoanele cu rinichi sau inimă transplantate trebuie să utilizeze 0,75 mg de droguri de 2 ori pe zi. Trebuie să începeți aplicarea cât mai curând posibil după transplant. Doza zilnică de medicamente este întotdeauna împărțită în 2 utilizări. Trebuie să luați medicamentul în același timp cu microemulsia cu ciclosporină.

Poate fi necesar să se modifice regimul de dozare al medicamentului, luând în considerare parametrii plasmei obținuți, răspunsul personal la terapie, tolerabilitatea, precum și schimbările în terapia medicamentoasă concomitentă și imaginea clinică. Este permisă modificarea regimului de dozare cu intervale de 4-5 zile.

Oameni care reprezintă rasa Negroid.

Frecvența situațiilor cu apariția respingerii acute, care a fost confirmată pe o biopsie, este mai mare la acest grup de pacienți (în comparație cu alții). Conform informațiilor limitate disponibile în prezent, negrii pot avea nevoie de o parte crescută a Sertikan pentru a obține un efect similar celui observat la alte persoane care iau medicamente în doze standard pentru adulți. Informațiile disponibile în prezent cu privire la siguranța și eficacitatea medicamentului nu permit selectarea recomandărilor specifice pentru utilizarea everolimusului în negru.

Utilizați pentru probleme cu activitatea hepatică.

La persoanele cu insuficiență, valorile bazale ale everolimus din sângele integral trebuie monitorizate îndeaproape.

În faza moderată sau ușoară a deficienței, doza de medicament trebuie redusă cu aproximativ jumătate față de doza medie în situațiile în care se utilizează o combinație de 2 dintre următorii indicatori: bilirubin este> 34 μmol / L (sau> 2 mg / dl); albumina este <35 g / l (sau <3,5 g / dl); valoarea MHO este> 1,3 (prelungirea PV> 4 secunde). Titrarea ulterioară a porțiunii este efectuată ținând cont de informațiile de monitorizare a medicamentelor.

Persoanele cu insuficiență severă nu au efectuat studii privind efectele everolimusului.

Monitorizare medicală.

Este necesară monitorizarea constantă a performanței everolimusului din sângele întreg. Analiza valorilor eficacității expunerii, precum și a siguranței expunerii a făcut posibilă determinarea faptului că la persoanele cu valori C0> 3 ng / ml probabilitatea respingerii inimii sau rinichilor diagnosticate în timpul biopsiei este acut mai scăzută decât la indivizii cu valori C0 <3 x ng / ml Se recomandă ca medicamentul cu everolimus să fie de maxim 8 ng / ml. Nu s-au studiat indicatori cu mai mult de 12 ng / ml. Nivelul everolimusului a fost detectat prin cromatografie.

Este extrem de important să se monitorizeze valorile sanguine ale everolimusului la persoanele cu insuficiență hepatică când sunt combinate cu inductori puternici sau inhibitori ai elementului CYP3A4, atunci când se trece la o altă formă terapeutică sau când cantitatea de ciclosporină este redusă semnificativ.

Indicatorii de sânge ai everolimusului în timpul administrării comprimatelor dispersabile sunt ușor mai mici decât în cazul introducerii comprimatelor convenționale. Se recomandă ajustarea regimului de dozare al medicamentului, luând în considerare valorile C0 ale everolimusului, înregistrate după mai mult de 4-5 zile de la momentul ajustării anterioare. Deoarece ciclosporina interacționează cu everolimus, nivelul acesteia din urmă poate scădea în cazul unei scăderi semnificative a ciclosporinei (C0 <50 ng / ml).

Mod de administrare a ciclosporinei pentru combinarea cu Certican la om după transplantul de rinichi.

Medicamentul este interzis pentru o perioadă îndelungată de utilizare în porții complete cu ciclosporină. Reducerea dozei de ciclosporină la persoane după transplant renal, utilizând Certain, a determinat o îmbunătățire a activității renale. Este necesar să se coboare o porțiune de ciclosporină imediat după transplant. În acest caz, valorile reziduale recomandate ale ciclosporinei în interiorul plasmei sanguine după 12 ore din momentul utilizării medicamentului (observația C0) sunt:

• pentru perioada de până la prima lună - 100-200 ng / ml;
• până la 2-3 luni - 75-150 ng / ml;
• până la 4-5 luni - 50-100 ng / ml;
• până la 0,5-1 ani - 25-50 ng / ml.

Înainte de a efectua o reducere a porțiunii de ciclosporină, este necesar să se confirme că valorile sângelui de echilibru seric (Co) sunt ≥3 ng / ml.

Diagramele dozelor potrivite de porțiuni de ciclosporină administrate cu Certikan la om după transplantul cardiac.

Persoanele cărora le-a fost transplantat inima, în timpul etapei de sprijin, trebuie să reducă cantitatea de ciclosporină după o lună de la transplant - pentru a îmbunătăți funcționarea rinichilor. Dacă se observă progresia disfuncției renale sau valorile calculate ale creatininei CI <60 ml pe minut, regimul de tratament trebuie modificat.

Datele obținute în testele clinice ne permit să stabilim că, în cazul utilizării everolimusului la acest grup de pacienți, valorile țintă ale plasmei de ciclosporină, conform indicațiilor observațiilor C0, ar trebui să fie:

• 200-300 ng / ml pentru prima lună după transplant;
• 150-250 ng / ml - după 2 luni;
• 100-200 ng / ml - după 3-4 luni;
• 75-150 ng / ml - după 5-6 luni;
• 50-100 ng / ml - după 7-12 luni.

Înainte de a reduce porțiunea de ciclosporină, este necesar să se constate exact că indicele de echilibru al everolimus (Co) este de 3 ng / ml sau mai mare.

În cazul transplantului cardiac, există informații limitate privind dozarea medicamentelor cu valori C0 ciclosporine de 50-100 ng / mg, după 1 an după transplant.

Schemele de utilizare a formei de tablete de medicamente.

Tabletele sunt consumate întregi, fără măcinare; în timp ce medicamentul este spălat cu apă curată (1 cană).

Se utilizează printr-o seringă orală cu o capacitate de 10 ml.

În cazul introducerii unei forme de tabletă dispersabilă, este permisă utilizarea unei seringi orale - medicamentul este plasat în interiorul acestuia. Pentru a prepara o dispersie cu un volum de lichid în interiorul seringii, 10 ml (aceasta este capacitatea sa maximă), se pot utiliza maximum 1,25 mg de medicament.

După introducerea pilulei, adăugați apă la seringă la indicatorul de 5 ml, după care așteptați 1,5 minute, scuturând puțin seringa. Când se formează o dispersie, substanța se injectează direct din seringă în gură. După aceea, seringa este clătită, introdusă în ea cu 5 ml de apă curată și injectată în gură. Apoi trebuie să beți încă 10-100 ml de apă curată.

Utilizați o pahar de plastic.

Pentru utilizarea formei de tablete dispersabile se poate utiliza și ceașcă din plastic. Prin această metodă, tabletele sunt plasate într-o ceașcă, care a fost pre-turnată 25 ml apă obișnuită. Cu acest volum de lichid, indicatorul substanței medicamentoase din care se face dispersia nu poate depăși 1,5 mg. O ceașcă de apă și tablete sunt lăsate timp de aproximativ 120 de secunde pentru a forma o dispersie; Înainte de a lua, trebuie să agitați lichidul din ceașcă pentru a dizolva substanța. După aceea, clătiți paharul, turnați încă 25 ml de apă curată și apoi beți.

Utilizați cu un tub nasogastric.

Comprimatele dispersabile pot fi, de asemenea, administrate printr-un tub nasogastric. Medicamentul este plasat în interiorul unei mici cupe medicale, în care se toarnă 10 ml de apă obișnuită. Apoi, așteptați 1,5 minute, scutind ușor paharul. După aceea, dispersia se colectează în interiorul seringii și se injectează cu o turație redusă (timp de 40 de secunde) printr-un tub nasogastric. Seringa cu un pahar este clătită de 3 ori, luând 5 ml de apă curată de fiecare dată și apoi injectată prin sondă. Apoi, proba este spălată cu 10 ml de lichid. După utilizarea medicamentului, tubul nazogastric trebuie fixat cel puțin o jumătate de oră.

Odată cu introducerea și microemulsia ciclosporinei printr-o probă nazogastrică, această procedură trebuie efectuată înainte de aplicarea Sertikan. Este interzisă amestecarea acestor medicamente.

[12]

Utilizați Everolimus în timpul sarcinii

Nu există informații privind utilizarea Sertikan la femeile gravide.

În timpul testelor experimentale, sa observat prezența efectelor toxice asupra reproducerii (feto-și embriotoxicitatea). Nu există informații dacă există un risc pentru organismul uman. Este interzisă utilizarea medicamentului în timpul perioadei specificate, excluzând situațiile în care beneficiul probabil al tratamentului este mai așteptat decât riscul de consecințe negative asupra fătului.

Pacienții în vârstă reproductivă trebuie să utilizeze metode de contracepție fiabile în faza activă de tratament cu Certican și timp de 2 luni de la momentul finalizării tratamentului.

Nu există dovezi că everolimus poate fi excretat în laptele uman.

În testele experimentale, sa constatat că everolimusul sau elementele metabolice ale acestuia trece rapid în laptele de șobolani. Din acest motiv, alăptarea este interzisă în timpul tratamentului.

Contraindicații

Este contraindicat să se utilizeze în caz de intoleranță puternică împotriva sirolimusului cu everolimus sau alte elemente de droguri.

Atenție este necesară atunci când se utilizează în astfel de situații:

• insuficiența ficatului în stadiul sever (deoarece eficacitatea și siguranța everolimus la persoanele cu tulburări de ficat nu au fost studiate, este necesară monitorizarea îndeaproape a indicatorilor de plasmă);
• tulburări ereditare rare - galactosemie, intoleranță la lactoză severă sau malabsorbție la glucoză-galactoză;
• combinarea medicației cu alte medicamente care au un impact negativ asupra muncii rinichilor.

Toți pacienții trebuie să monitorizeze constant activitatea rinichilor. Dacă se observă o creștere a concentrațiilor plasmatice ale creatininei, este necesar să se rezolve problema schimbărilor în schema tratamentului imunosupresiv - de exemplu, pentru a reduce cantitatea de ciclosporină.

[11]

Efecte secundare Everolimus

Printre efectele secundare se numără:

• leziuni de natură infecțioasă: de multe ori infecții care sunt genetice bacteriene, virale sau fungice. Uneori se dezvoltă leziuni ale rănilor;
• tulburări asociate cu funcția limfatică și hematopoietică: leucopenia este cea mai frecventă ¹. Destul de des există coagulopatie și în plus față de această anemie ¹ cu trombocitopenie ¹, TTP sau HUS. Uneori apare hemoliza;
• tulburări endocrine: uneori se observă hipogonadism la bărbați (o creștere a valorilor LH și o scădere a nivelului de testosteron);
• probleme cu funcția de schimb: în principal se dezvoltă hiperlipidemia sau colesterolul. Hipertrigliceridemia este de asemenea destul de comună;
• încălcări ale activității vasculare: tromboza venoasă este adesea observată, o creștere a tensiunii arteriale sau a limfocitelor ³;
• leziuni ale organelor respiratorii: adesea se observă pneumonie. În plus, poate apărea uneori patologie pulmonară interstițială sau proteinoză pulmonară alveolară;
• simptome ale funcției digestive: adesea vărsături, diaree, durere în zona abdominală, pancreatită și greață;
• semne asociate cu activitatea hepatobiliară: uneori există hepatită, icter, tulburări ale funcției hepatice și o creștere a valorilor AST cu ALT și GGT;
• anomalii ale țesutului subcutanat și ale epidermei: Acnee, angioedemul ⁴ și complicațiile din zona cicatricilor chirurgicale sunt adesea observate. Uneori apar erupții cutanate;
• tulburări ale structurii musculoscheletale: uneori se observă mialgie;
• leziuni care afectează tractul urinar: apar frecvent infecții care afectează adesea conductele urinare. Uneori există pielonefrită sau necroză tubulară renală;
• altele: durerea sau umflarea apar adesea.

¹  prezența unui efect dependent de doză; sau acest efect a fost observat cel mai frecvent la persoanele care au utilizat medicamentul într-o doză de 3 mg pe zi.

²  la persoanele cu transplant de inimă.

³  la persoanele cu transplant de rinichi.

⁴  în special în cazul persoanelor care combină Certikan cu un inhibitor ECA.

Supradozaj

În timpul testelor experimentale, un potențial slab al everolimusului a fost dezvăluit în raport cu forma acută de toxicitate. Când se administrează pe cale orală cu o singură administrare a medicamentului în porțiuni de 2.000 mg / kg, nu a existat nici o moarte sau otrăvire severă la șobolani cu șoareci.

Informațiile privind cazurile de intoxicare la om sunt extrem de limitate. Există un singur mesaj cu ingestie neintenționată de 1,5 mg de medicament de către un copil de 2 ani, însă nu au apărut simptome negative. După o singură administrare orală în porțiuni de până la 25 mg la om după transplant, a fost observată tolerabilitatea normală a medicamentului.

Orice supradoză necesită punerea în aplicare a unor proceduri de sprijin de natură generală.

[13], [14], [15], [16]

Interacțiuni cu alte medicamente

Metabolismul everolimus are în principal o cale intrahepatică; de asemenea, o parte a procesului are loc în interiorul peretelui intestinal folosind izoenzima CYP3A4. În același timp, substanța acționează ca un substrat al proteinei care poartă glicoproteina P. Prin urmare, medicamentele care interacționează cu elementul CYP3A4 sau cu glicoproteina P pot afecta absorbția și eliminarea ulterioară a acestei componente. Se interzice combinarea Sertikan cu inductori puternici sau inhibitori ai componentei CYP3A4. Agenții inhibitori ai glicoproteinei P pot slăbi procesul de eliberare a componentei medicamentului din celulele intestinale, precum și creșterea indiciilor serice ale acestuia.

Când sa utilizat elementul in vitro, everolimus a fost o substanță competitivă care încetinește activitatea CYP3A4 cu CYP2D6, ceea ce potențează valorile plasmatice ale medicamentelor, a căror excreție apare cu ajutorul acestor enzime. Din acest motiv, este necesar să se combine foarte atent medicamentele cu substraturile componentelor CYP3A4 și CYP2D6, care au un indice îngust de medicament. Toate testele de interacțiune de tip in vivo au fost efectuate fără asociere cu ciclosporină.

Ciclosporină, încetinind CYP3A4 sau P-glicoproteina.

Nivelul de biodisponibilitate a everolimus crește semnificativ atunci când este utilizat împreună cu ciclosporina. La testarea unei porțiuni de 1 an din microemulsia ciclosporină la voluntari, a crescut valorile ASC ale everolimusului cu 168% (de la 46% la 365%) și, în același timp, valorile Cmax - cu 82% (de la 25% la 158% exclusiv Sertikana. În cazul corectării modului de șarjă cu ciclosporină, poate fi necesară și o modificare a valorilor dozelor de everolimus.

Valoarea terapeutică a efectului medicamentului asupra caracteristicilor farmacocinetice ale ciclosporinei la persoanele cu rinichi sau inimă transplantată, utilizând microemulsia acestuia din urmă, este minimă.

Rifampicina, care este un inductor al activității elementului CYP3A4.

Voluntarii care au utilizat anterior rifampicină în mai multe loturi, cu o utilizare ulterioară a Sertikan în doză unică, au prezentat o creștere de aproape trei ori a valorilor Cl de everolimus, precum și o scădere a ASC cu 63% și a Cmax cu 58%. Prin urmare, este interzisă combinarea medicamentului cu rifampicină.

Persoanele care utilizează substanțe care încetinesc activitatea HMG-CoA reductazei trebuie monitorizate pentru apariția rabdomiolizelor și a altor semne negative, în conformitate cu recomandările pentru medicamentele descrise mai sus.

Alte posibile interacțiuni terapeutice.

Substanțele care inhibă moderat efectele CYP3A4 și glicoproteina P pot crește indicele sanguin al everolimusului (de exemplu, antimicotice - fluconazol, antibiotice macrolide - eritromicină și, în plus, BPC - nicardipina cu verapamil și diltiazem, care încetinesc antificloproteina - antifecția - antifecția - antifungicidă - cu diltiazem și diltiazem. ).

Elementele care induc activitatea CYP3A4 sunt capabile să îmbunătățească procesele de schimb de everolimus și să-și reducă nivelul sângelui (cum ar fi sunătoare, anticonvulsivante (fenobarbital cu carbamazepină și fenitoină) și medicamentele utilizate în HIV (nevirapină cu efavirenz).

Sucul de grapefruit afectează activitatea hemoproteinei P450, precum și a glicoproteinei P, motiv pentru care este necesară refuzarea aportului în timpul tratamentului cu Certican.

Vaccinarea.

Imunosupresoarele pot afecta răspunsul organismului la vaccinuri, astfel încât atunci când se utilizează medicamente, efectul vaccinării poate fi slăbit. Este necesar să se refuze introducerea vaccinurilor vii.

[17], [18]

Conditii de depozitare

Certificatul trebuie păstrat într-un loc închis, uscat, protejat de copii mici. Valorile temperaturii - nu mai mult de 25 ° C

[19]

Termen de valabilitate

Certificatul este permis să se aplice pe tot parcursul perioadei de 36 de luni de la vânzarea medicamentului.

[20]

Utilizarea la copii

Există prea puține informații cu privire la utilizarea medicamentelor în pediatrie, de aceea, de obicei, nu este recomandată pentru acest grup de pacienți. Deși există informații limitate privind introducerea medicamentelor la copii în timpul transplantului de rinichi.

Analogi

Analogii medicamentului sunt mijloacele Arava, Mifortik, Xelianz și Baksmun cu Moofilet și Zenapax, precum și Panimmun, Imusporin, Remikeid și Imufet cu Neo-Leum și Lifemun. De asemenea, pe listă sunt Lefno, Zicloral, Mifenax, Cellcept cu Ekvorel și Raptiva cu Tizabri.

[21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]