Sertican

Certican are efect imunosupresor. Substanța sa activă este everolimus, un inhibitor al activității semnalului proliferativ.

Everolimus are activitate imunosupresoare, încetinind procesul de proliferare a celulelor T, care are o natură activată de antigen, și odată cu aceasta, expansiunea clonală, care se dezvoltă sub influența unor celule T IL speciale (de exemplu, cum ar fi IL-2 cu IL-15). Substanța încetinește mișcarea semnalului în interiorul celulelor, ceea ce provoacă în mod normal proliferarea celulară, care se dezvoltă în timpul sintezei factorilor de creștere ai acestor celule T cu terminații adecvate. Când acest semnal este blocat de everolimus, diviziunea celulară se oprește în stadiul G1 al ciclului celular.

[ 1 ], [ 2 ]

Indicaţii Serticana

Se utilizează pentru a preveni posibilul rejet al unei inimi sau rinichi transplantați la persoanele cu risc imunologic moderat sau scăzut care urmează un tratament imunosupresor de bază cu microemulsie de ciclosporină și GCS.

Formularul de eliberare

Componenta se eliberează în comprimate de 0,25, 0,5 și 0,75 sau 1 mg - 10 bucăți în interiorul unei plăci celulare. Într-o cutie - 5, 6 și 10 sau 25 de plăci.

[ 3 ], [ 4 ]

Farmacodinamica

La nivel molecular, everolimus formează o legătură cu o proteină citoplasmatică (FKBP-12). Everolimus încetinește fosforilarea kinazei-p70 S6 stimulate de factorul de creștere. Întrucât acest proces este sub controlul elementului FRAP (numit m-TOR), aceste informații sugerează că legătura everolimus-FKBP-12 este sintetizată cu elementul FRAP.

Componenta FRAP este o proteină reglatoare cheie care controlează creșterea, proliferarea și metabolismul celular; perturbarea FRAP poate explica oprirea ciclului celular indusă de everolimus. Acest lucru sugerează că everolimus are un mod de acțiune diferit față de ciclosporină. În modelele preclinice de alogrefă, s-a constatat că everolimus este mai eficient în combinație cu ciclosporina decât în ambele cazuri administrate separat.

Everolimusul nu se limitează la activitatea celulelor T. Acesta inhibă proliferarea celulară stimulată de factorii de creștere, atât hematopoietice, cât și non-hematopoietice (de exemplu, celulele musculare netede). Proliferarea intravasculară a celulelor musculare netede stimulată de factorii de creștere, declanșată de deteriorarea celulelor endoteliale și care duce la formarea neointimei, este un element cheie în patogeneza rejetului cronic.

Testele experimentale au relevat o încetinire a formării neointimei la șobolanii care au suferit alotransplant de aortă.

[ 5 ]

Farmacocinetica

Absorbţie.

Când se administrează oral, nivelul Cmax este observat după 1-2 ore. La persoanele post-transplant, valorile sanguine ale everolimusului sunt proporționale cu doza în intervalul de dozaj de 0,25-15 mg. Ținând cont de nivelul ASC, biodisponibilitatea relativă a comprimatelor dispersabile comparativ cu cele convenționale este de 90%.

Valorile Cmax și ASC ale substanței au scăzut cu 60%, respectiv 16%, atunci când medicamentul a fost administrat cu alimente foarte grase. Pentru a minimiza variabilitatea acestor parametri, se recomandă utilizarea Certican fie cu, fie fără alimente.

Procese de distribuție.

Raportul dintre valorile sanguine și cele plasmatice ale everolimusului este cuprins între 17-73% și este determinat de valori cuprinse între 5-5000 ng/ml.

La voluntari și la persoanele cu insuficiență hepatică moderată, sinteza proteinelor plasmatice este de aproximativ 74%. Valoarea VSS finală la pacienții cu transplant renal supuși unor proceduri de întreținere este de 342±107 l.

Procese de schimb.

Everolimusul este un substrat al componentei CYP3A4 împreună cu glicoproteina P. Principalele căi metabolice sunt monohidroxilarea și O-dealchilarea. Principalele unități metabolice (există 2) se formează în timpul hidrolizei lactonei ciclice. Acestea nu au un efect imunosupresor vizibil. Everolimusul se găsește în principal în sistemul circulator.

Excreţie.

Când o singură doză de everolimus radiomarcat a fost administrată la pacienții cu transplant care primeau ciclosporină, cea mai mare parte a radioactivității (80%) a fost recuperată în materiile fecale, doar 5% fiind excretată în urină. Nu s-a detectat niciun element nemodificat nici în urină, nici în materiile fecale.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Dozare și administrare

Medicamentul se administrează pe cale orală - fie constant cu alimente, fie constant fără acestea.

La început, persoanele cu un transplant de rinichi sau inimă ar trebui să utilizeze 0,75 mg de medicament de 2 ori pe zi. Trebuie să începeți utilizarea acestuia cât mai curând posibil după transplant. Doza zilnică de medicament este întotdeauna împărțită în 2 doze. Medicamentul trebuie administrat în același timp cu microemulsia de ciclosporină.

Poate fi necesară modificarea schemei de dozare a medicamentului, ținând cont de parametrii plasmatici obținuți, răspunsul personal la terapie, toleranță, precum și de modificările tratamentului medicamentos concomitent și de tabloul clinic. Modificarea schemei de dozare este permisă la intervale de 4-5 zile.

Oameni care reprezintă rasa negroidă.

Incidența rejetului acut confirmat prin biopsie este mai mare la acest grup de pacienți (comparativ cu alții). Pe baza informațiilor limitate disponibile în prezent, pacienții cu sindrom de negroizi pot necesita o doză crescută de Certican pentru a obține un efect similar cu cel observat la alți pacienți care iau medicamentul în doze standard pentru adulți. Informațiile actuale privind siguranța și eficacitatea medicamentului nu permit recomandări specifice pentru utilizarea everolimusului la pacienții cu sindrom de negroizi.

Utilizare pentru probleme cu funcția hepatică.

La pacienții cu deficit, concentrațiile de everolimus din sângele integral bazal trebuie monitorizate cu atenție.

În cazurile moderate sau ușoare de insuficiență, doza medicamentului trebuie redusă cu aproximativ jumătate față de doza medie, în situațiile în care se utilizează o combinație a 2 dintre următorii parametri: bilirubina este >34 μmol/L (sau >2 mg/dL); albumina este <35 g/L (sau <3,5 g/dL); valoarea INR este >1,3 (prelungirea PT >4 secunde). Titrarea ulterioară a dozei se efectuează ținând cont de informațiile din monitorizarea medicamentului.

Nu există studii privind everolimusul la persoanele cu boală severă.

Monitorizare medicală.

Nivelurile de everolimus din sângele integral trebuie monitorizate continuu. Analizele privind expunerea în raport cu eficacitatea și expunerea în raport cu siguranța au arătat că persoanele cu valori ale C0 >3 ng/ml au o probabilitate mai mică de a prezenta rejet cardiac sau renal acut diagnosticat prin biopsie decât persoanele cu valori ale C0 <3 ng/ml. Se recomandă ca nivelul de everolimus să nu depășească 8 ng/ml. Nivelurile mai mari de 12 ng/ml nu au fost studiate. Nivelurile de everolimus au fost măsurate prin cromatografie.

Este importantă monitorizarea concentrațiilor sanguine de everolimus la pacienții cu insuficiență hepatică atunci când se administrează concomitent cu inductori sau inhibitori puternici ai CYP3A4, la trecerea la o altă formulă terapeutică sau la reducerea semnificativă a dozei de ciclosporină.

Concentrațiile sanguine de everolimus sunt ușor mai mici în timpul administrării comprimatelor dispersabile decât după administrarea comprimatelor convenționale. Se recomandă ca ajustarea dozei să se facă pe baza valorilor C0 ale everolimusului înregistrate la mai mult de 4-5 zile de la ajustarea anterioară. Deoarece ciclosporina interacționează cu everolimus, concentrația acestuia din urmă poate scădea în cazul unei scăderi semnificative a concentrațiilor de ciclosporină (C0 < 50 ng/ml).

Scheme de dozare pentru ciclosporină în combinație cu Certican la persoane după transplant renal.

Este interzisă utilizarea medicamentului pe o perioadă lungă de timp în doză completă împreună cu ciclosporina. Reducerea dozei de ciclosporină la pacienții după transplant renal care au utilizat Certican a dus la o îmbunătățire a funcției renale. Este necesară reducerea dozei de ciclosporină imediat după transplant. În acest caz, valorile reziduale recomandate ale ciclosporinei în plasma sanguină după 12 ore de la momentul administrării medicamentului (observare C0) sunt egale cu:

• pentru o perioadă de până la 1 lună – 100-200 ng/ml;
• până la 2-3 luni – 75-150 ng/ml;
• până la 4-5 luni – 50-100 ng/ml;
• până la 0,5-1 an – 25-50 ng/ml.

Înainte de a efectua o reducere a dozei de ciclosporină, este necesar să se confirme că nivelurile sanguine de Certican (C0) la starea de echilibru sunt ≥3 ng/ml.

Scheme de administrare adecvate pentru ciclosporină administrată împreună cu Certican la om după transplantul cardiac.

La pacienții care au suferit un transplant cardiac, în faza de întreținere, doza de ciclosporină trebuie redusă după 1 lună de la data transplantului pentru a îmbunătăți funcția renală. Dacă disfuncția renală progresează sau dacă valorile calculate ale Cl creatininei sunt <60 ml pe minut, schema de tratament trebuie modificată.

Datele obținute din studiile clinice sugerează că, atunci când se utilizează everolimus la acest grup de pacienți, nivelurile plasmatice țintă de ciclosporină bazate pe observațiile C0 ar trebui să fie:

• 200-300 ng/ml în prima lună după transplant;
• 150-250 ng/ml – după 2 luni;
• 100-200 ng/ml – după 3-4 luni;
• 75-150 ng/ml – după 5-6 luni;
• 50-100 ng/ml – după 7-12 luni.

Înainte de a reduce doza de ciclosporină, este necesar să se asigure că nivelul sanguin de everolimus (C0) la starea de echilibru este de 3 ng/ml sau mai mare.

În cazurile de transplant cardiac, există informații limitate privind dozarea medicamentului la valori ale C0 ale ciclosporinei de 50-100 ng/mg după 1 an post-transplant.

Scheme de utilizare a medicamentului sub formă de tablete.

Tabletele se iau întregi, fără a fi zdrobite, iar medicamentul se bea cu apă simplă (1 pahar).

Administrare prin seringă orală de 10 ml.

În cazul administrării sub formă de comprimate dispersabile, este permisă utilizarea unei seringi pentru administrare orală - medicamentul se introduce în interiorul acesteia. Pentru a prepara dispersia cu un volum de lichid din seringă de 10 ml (aceasta este capacitatea sa maximă), se poate utiliza un maxim de 1,25 mg de medicament.

După introducerea comprimatului, se adaugă apă în seringă până la nivelul de 5 ml, apoi se așteaptă 1,5 minute, agitând ușor seringa. Când se formează dispersia, substanța se injectează din seringă direct în gură. După aceasta, seringa se clătește, se introduc 5 ml de apă plată și se injectează în gură. Apoi trebuie să beți încă 10-100 ml de apă plată.

A se utiliza printr-un pahar de plastic.

Pentru administrarea comprimatelor dispersabile se poate folosi și un pahar de plastic. Prin această metodă, comprimatele se pun într-un pahar în care s-au turnat 25 ml de apă plată. Cu acest volum de lichid, cantitatea de substanță medicinală din care se face dispersia nu poate depăși 1,5 mg. Paharul cu apă și comprimate se lasă aproximativ 120 de secunde pentru a forma o dispersie; înainte de administrare, lichidul din pahar trebuie agitat pentru a dizolva substanța. După aceasta, paharul se clătește, se toarnă în el încă 25 ml de apă plată și apoi se bea.

Se utilizează cu sondă nazogastrică.

Comprimatele dispersabile pot fi administrate și prin sondă nazogastrică. Medicamentul se introduce într-o cupă medicală mică, în care se toarnă 10 ml de apă plată. Se așteaptă apoi 1,5 minute, agitând ușor cupa. După aceasta, dispersia se introduce într-o seringă și se administrează la viteză mică (timp de 40 de secunde) prin sondă nazogastrică. Seringa cu cupa se clătește de 3 ori, de fiecare dată extragându-se 5 ml de apă plată, apoi se introduce prin sondă. Apoi, sonda se spală folosind 10 ml de lichid. După utilizarea medicamentului, sonda nazogastrică trebuie fixată prin clemă timp de cel puțin o jumătate de oră.

Când se administrează microemulsie de ciclosporină prin sondă nazogastrică, această procedură trebuie efectuată înainte de utilizarea Certican. Aceste medicamente nu trebuie amestecate.

[ 12 ]

Utilizați Serticana în timpul sarcinii

Nu există informații privind utilizarea Certican la femeile gravide.

În timpul testelor experimentale, s-au observat efecte toxice asupra reproducerii (feto- și embriotoxicitate). Nu există informații cu privire la existența unui risc pentru organismul uman. Este interzisă utilizarea medicamentului în perioada specificată, cu excepția situațiilor în care beneficiul probabil al tratamentului este mai mare decât riscul unor consecințe negative pentru făt.

Pacientele aflate la vârsta reproductivă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficiente în timpul fazei active a terapiei cu Certican și timp de 2 luni după finalizarea acesteia.

Nu se cunoaște dacă everolimusul se excretă în laptele matern.

În testele experimentale s-a constatat că everolimusul sau componentele sale metabolice trec rapid în laptele matern la șobolani. Din acest motiv, alăptarea este interzisă în timpul tratamentului.

Contraindicații

Contraindicat pentru utilizare în cazuri de intoleranță severă la sirolimus împreună cu everolimus sau la alte componente ale medicamentului.

Se impune prudență la utilizarea în următoarele situații:

• insuficiență hepatică severă (deoarece eficacitatea și siguranța everolimusului la persoanele cu insuficiență hepatică nu au fost studiate, nivelurile plasmatice ale acestuia trebuie monitorizate cu atenție);
• afecțiuni ereditare rare – galactozemie, intoleranță severă la lactoză sau malabsorbție de glucoză-galactoză;
• o combinație de medicamente cu alte medicamente care au un impact negativ asupra funcției renale.

Toți pacienții aflați în tratament trebuie să aibă funcția renală monitorizată continuu. Dacă nivelurile serice de creatinină cresc, regimul imunosupresor trebuie modificat, de exemplu prin reducerea dozei de ciclosporină.

[ 11 ]

Efecte secundare Serticana

Efectele secundare includ:

• leziuni de natură infecțioasă: adesea infecții de origine bacteriană, virală sau fungică. Uneori se dezvoltă leziuni ale plăgii;
• ^{tulburări asociate cu funcția limfatică și hematopoietică: leucopenia 1} este cea mai frecventă. Coagulopatia este destul de frecventă, precum și anemia ¹ cu trombocitopenie ¹, PTT sau HUS. Uneori se dezvoltă hemoliză;
• tulburări endocrine: uneori bărbații prezintă hipogonadism (niveluri crescute de LH și niveluri scăzute de testosteron);
• probleme cu funcția metabolică: se dezvoltă în principal hiperlipidemie sau β-colesterolemie. Hipertrigliceridemia este, de asemenea, destul de frecventă;
• tulburări vasculare: se observă adesea tromboză venoasă, creșterea tensiunii arteriale sau limfocel ³;
• Afectarea sistemului respirator: se observă adesea pneumonie. În plus, uneori poate apărea patologie pulmonară interstițială sau proteinoză alveolară a plămânilor;
• simptome din funcția digestivă: apar adesea vărsături, diaree, dureri în zona abdominală, pancreatită și greață;
• semne asociate cu activitatea hepatobiliară: uneori se observă hepatită, icter, disfuncție hepatică și o creștere a valorilor AST cu ALT și GGT;
• afecțiuni ale țesutului subcutanat și epidermei: se observă adesea acnee, edem Quincke ⁴ și complicații în zona cicatricei chirurgicale. Uneori apar erupții cutanate;
• tulburări ale structurii musculo-scheletice: uneori se observă mialgie;
• Leziuni care afectează tractul urinar: apar adesea infecții care afectează tractul urinar. Uneori se observă pielonefrită sau necroză a tubulilor renali;
• altele: se observă adesea durere sau umflare.

¹ prezența unui efect dependent de doză; sau un astfel de efect a fost cel mai adesea observat la persoanele care utilizează medicamentul în doză de 3 mg pe zi.

² la persoanele cu transplant de inimă.

³ la persoanele cu transplant de rinichi.

⁴, în principal la persoanele care combină Certican cu inhibitori ai ECA.

Supradozaj

În studiile experimentale, s-a demonstrat că everolimus are un potențial scăzut de toxicitate acută. Nu s-a observat nicio deces sau toxicitate severă la șobolani sau șoareci după o singură doză orală de 2000 mg/kg.

Informațiile privind intoxicația umană sunt extrem de limitate. Există un singur raport despre un copil în vârstă de 2 ani care a înghițit accidental 1,5 mg de medicament, dar nu au apărut efecte adverse. După o singură administrare orală de până la 25 mg, s-a observat o toleranță normală a medicamentului la pacienții cu transplant.

În caz de supradozaj, sunt necesare măsuri generale de susținere a simptomelor.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Interacțiuni cu alte medicamente

Everolimusul este metabolizat în principal intrahepatic; o parte din proces are loc și în peretele intestinal prin intermediul izoenzimei CYP3A4. În plus, substanța acționează ca substrat pentru proteina care transportă glicoproteina P. Prin urmare, absorbția și eliminarea ulterioară a acestei componente pot fi afectate de medicamente care interacționează cu elementul CYP3A4 sau cu glicoproteina P. Combinarea Certican cu inductori sau inhibitori puternici ai componentei CYP3A4 este interzisă. Agenții care inhibă glicoproteina P pot slăbi procesul de eliberare a componentei medicamentoase din celulele intestinale, precum și pot crește nivelurile serice ale acesteia.

Când a fost utilizat in vitro, componenta everolimus a fost o substanță competitivă care a inhibat activitatea CYP3A4 cu CYP2D6, ceea ce a crescut potențial nivelurile plasmatice ale medicamentelor excretate de aceste enzime. Prin urmare, este necesar să se acorde o mare atenție atunci când se combină medicamente cu substraturi ale componentelor CYP3A4 și CYP2D6 care au un indice de interacțiune îngust. Toate testele de interacțiune in vivo au fost efectuate fără combinație cu ciclosporină.

Ciclosporina, care inhibă activitatea CYP3A4 sau a glicoproteinei P.

Biodisponibilitatea everolimusului crește semnificativ atunci când este administrat împreună cu ciclosporină. Testând o singură doză de microemulsie de ciclosporină la voluntari, aceasta a crescut valorile ASC ale everolimusului cu 168% (de la 46% la 365%) și, în același timp, valorile Cmax cu 82% (de la 25% la 158%), comparativ cu administrarea de Certican în monoterapie. În cazul corectării schemei de administrare a ciclosporinei, poate fi necesară modificarea valorilor dozelor de everolimus.

Semnificația terapeutică a efectului medicamentului asupra caracteristicilor farmacocinetice ale ciclosporinei la persoanele cu transplant renal sau cardiac utilizând microemulsia acesteia din urmă este minimă.

Rifampicină, care este un inductor al activității elementului CYP3A4.

La voluntarii care au utilizat anterior rifampicină în doze multiple, cu utilizarea ulterioară de Certican într-o singură doză, s-a observat o creștere de aproape trei ori a valorilor Cl al everolimus, precum și o scădere a ASC cu 63% și Cmax cu 58%. Prin urmare, combinarea medicamentului cu rifampicină este interzisă.

Persoanele care utilizează substanțe care inhibă activitatea HMG-CoA reductazei trebuie monitorizate pentru apariția rabdomiolizei și a altor reacții adverse, în conformitate cu recomandările pentru medicamentele descrise mai sus.

Alte interacțiuni terapeutice posibile.

Substanțele care inhibă moderat acțiunea CYP3A4 asupra glicoproteinei P pot crește concentrațiile sanguine de everolimus (de exemplu, antifungice - fluconazol; antibiotice macrolide - eritromicină; și, de asemenea, inhibitori ai calciului - nicardipină cu verapamil și diltiazem; inhibitori de protează - indinavir cu nelfinavir și amprenavir).

Elementele care induc activitatea CYP3A4 sunt capabile să intensifice procesele metabolice ale everolimusului și să reducă nivelul acestuia din sânge (printre acestea se numără sunătoarea, anticonvulsivantele (fenobarbital cu carbamazepină și fenitoină) și medicamentele utilizate pentru HIV (nevirapină cu efavirenz)).

Sucul de grapefruit și grapefruitul în sine afectează activitatea hemoproteinei P450, precum și a glicoproteinei P, motiv pentru care este necesară întreruperea administrării lor în timpul tratamentului cu Certican.

Vaccinare.

Imunosupresoarele pot afecta răspunsul organismului la vaccinuri, astfel încât atunci când se utilizează medicamente, efectul vaccinării poate fi slăbit. Este necesar să se refuze administrarea vaccinurilor cu virusuri vii.

[ 17 ], [ 18 ]

Conditii de depozitare

Certican trebuie păstrat într-un loc întunecat și uscat, ferit de copiii mici. Temperatura nu trebuie să depășească 25°C.

[ 19 ]

Termen de valabilitate

Certican este aprobat pentru utilizare pe o perioadă de 36 de luni de la data vânzării medicamentului.

[ 20 ]

Utilizarea la copii

Există foarte puține informații privind utilizarea medicamentului în pediatrie, așa că de obicei nu este recomandat pentru acest grup de pacienți. Deși există informații limitate privind administrarea medicamentului la copii în timpul transplantului renal.

Analogi

Analogii medicamentului sunt Arava, Myfortic, Xeljanz și Baxmun cu Mofilet și Zenapax, precum și Panimun, Imusporin, Remicade și Imufet cu Neolem și Lifemun. De asemenea, pe listă se află Lefno, Cycloral, Mifenax, Cellcept cu Ekvoral și Raptiva cu Tysabri.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]