Deficitul de glucoză-6-fosfat dehidrogenază: cauze, simptome, diagnostic, tratament

Cea mai frecventă enzimopatie este deficitul de glucozo-6-fosfat dehidrogenază, întâlnit la aproximativ 300 de milioane de oameni; pe locul al doilea se află deficitul de piruvat kinază, întâlnit la câteva mii de pacienți din populație; alte tipuri de defecte enzimatice ale globulelor roșii sunt rare.

Prevalența

Deficitul de glucozo-6-fosfat dehidrogenază este distribuit inegal între populațiile diferitelor țări: se întâlnește cel mai adesea la locuitorii țărilor europene situate pe coasta mediteraneană (Italia, Grecia), la evreii sefarzi, precum și în Africa și America Latină. Deficitul de glucozo-6-fosfat dehidrogenază este înregistrat pe scară largă în fostele regiuni malarice din Asia Centrală și Transcaucazia, în special în Azerbaidjan. Se știe că pacienții cu malarie tropicală care au un deficit de glucozo-6-fosfat dehidrogenază au murit mai rar, deoarece eritrocitele cu deficit enzimatic conțineau mai puține plasmodii malarice decât eritrocitele normale. În rândul populației ruse, deficitul de activitate a glucozo-6-fosfat dehidrogenazei apare la aproximativ 2% dintre persoane.

Deși deficitul acestei enzime este frecvent întâlnit la nivel mondial, severitatea deficitului variază în funcție de grupurile etnice. Au fost identificate următoarele variante de deficit enzimatic în globulele roșii: A ⁺, A", B ⁺, B" și varianta Canton.

• Varianta B ⁺ a glucozo-6-fosfat dehidrogenazei este normală (100% activitate G6PD), cea mai frecventă la europeni.
• Variantă a glucozo-6-fosfat dehidrogenazei B" - mediteraneană; activitatea globulelor roșii care conțin această enzimă este extrem de scăzută, adesea mai mică de 1% din normă.
• ^{Activitatea enzimatică a variantei A +} a glucozo-6-fosfat dehidrogenazei în eritrocite este aproape normală (90% din activitatea variantei B ⁺ )
• Varianta DA a glucozo-6-fosfat dehidrogenazei este africană, activitatea enzimatică în eritrocite fiind de 10-15% din normă.
• Varianta Canton a glucozo-6-fosfat dehidrogenazei - la locuitorii din Asia de Sud-Est; activitatea enzimatică în eritrocite este semnificativ redusă.

Este interesant de observat că enzima „patologică” a variantei A este foarte apropiată de variantele normale de glucozo-6-fosfat dehidrogenază B ⁺ și A ⁺ în ceea ce privește mobilitatea electroforetică și unele proprietăți cinetice. Diferențele dintre ele constau în stabilitate. S-a constatat că, în eritrocitele tinere, activitatea enzimei variantei A este aproape la fel de mică ca cea a variantei B. Cu toate acestea, în eritrocitele mature, imaginea se schimbă dramatic. Acest lucru se datorează faptului că timpul de înjumătățire al enzimei variantei A în eritrocite este de aproximativ 5 ori (13 zile) mai mic decât cel al enzimelor variantei B (62 de zile). Adică, activitatea insuficientă a glucozo-6-fosfat dehidrogenazei variantei A este rezultatul unei denaturări semnificativ mai rapide decât în mod normal a enzimei în eritrocite.

Frecvența diferitelor tipuri de deficit de glucozo-6-fosfat dehidrogenază variază în diferite țări. Prin urmare, frecvența persoanelor care „răspund” cu hemoliză la acțiunea factorilor provocatori variază de la 0 la 15%, iar în unele zone ajunge la 30 %.

Deficitul de glucozo-6-fosfat dehidrogenază este moștenit recesiv și este legat de cromozomul X. Femeile pot fi fie homozigote (fără activitate enzimatică în globulele roșii), fie heterozigote (50% activitate enzimatică). La bărbați, activitatea enzimatică este de obicei sub 10/0, ceea ce provoacă manifestări clinice pronunțate ale bolii.

Patogeneza glucozo-6-fosfat dehidrogenazei

Glucozo-6-fosfat dehidrogenaza este prima enzimă a glicolizei pentozofosfatului. Funcția principală a enzimei este de a reduce NADP la NADPH, ceea ce este necesar pentru conversia glutationului oxidat (GSSG) în forma sa redusă. Glutationul redus (GSH) este necesar pentru a lega speciile reactive de oxigen (peroxizi). Glicoliza pentozofosfatului furnizează energie celulei.

Insuficiența activității enzimatice reduce rezervele de energie ale celulei și duce la dezvoltarea hemolizei, a cărei severitate depinde de cantitatea și varianta glucozo-6-fosfat dehidrogenazei. În funcție de severitatea deficitului, se disting 3 clase de variante G-6-PD. Deficitul de glucozo-6-fosfat dehidrogenază este legat de cromozomul X și se transmite recesiv. Pacienții de sex masculin sunt întotdeauna hemizigoți, pacienții de sex feminin sunt homozigoți.

Cea mai importantă funcție a ciclului pentozelor este de a asigura o formare suficientă de nicotinamid adenin dinucleotid fosfat (NADP) redus pentru a converti forma oxidată a glutaminei în forma redusă. Acest proces este necesar pentru dezactivarea fiziologică a compușilor oxidanți, cum ar fi peroxidul de hidrogen, care se acumulează în globulele roșii. Când nivelul glutationului redus sau activitatea glucozo-6-fosfat dehidrogenazei, care este necesară pentru menținerea acestuia în formă redusă, scade, denaturarea oxidativă a hemoglobinei și a proteinelor membranare are loc sub influența peroxidului de hidrogen. Hemoglobina denaturată și precipitată se găsește în globulele roșii sub formă de incluziuni - corpi Heinz-Ehrlich. Eritrocitul cu incluziuni este eliminat rapid din sângele circulant fie prin hemoliză intravasculară, fie corpii Heinz cu o parte din membrană și hemoglobină sunt fagocitați de celulele sistemului reticuloendotelial, iar eritrocitul capătă un aspect „mușcat” (degmacit).

Simptomele glucozo-6-fosfat dehidrogenazei

Boala poate fi detectată la un copil de orice vârstă. Sunt identificate cinci forme clinice de manifestare a deficitului de glucozo-6-fosfat dehidrogenază în eritrocite.

1. Boala hemolitică a nou-născutului neasociată cu conflict serologic (incompatibilitate de grup sau Rh).

Asociată cu variantele glucozo-6-fosfat dehidrogenază B (mediteraneană) și Canton.

Cel mai adesea apare la nou-născuții din familii italiene, grecești, evreice, chineze, tadjice și uzbece. Factorii posibili provocatori ai bolii sunt aportul de vitamina K de către mamă și copil; utilizarea de antiseptice sau coloranți la tratarea plăgii ombilicale; utilizarea scutecelor tratate cu naftalină.

La nou-născuții cu deficit de glucozo-6-fosfat dehidrogenază, în eritrocite se observă hiperbilirubinemie cu caracteristici de anemie hemolitică, dar dovezile conflictului serologic între mamă și copil sunt de obicei absente. Severitatea hiperbilirubinemiei poate varia și se poate dezvolta encefalopatie bilirubinică.

2. Anemia hemolitică cronică nonsferocitară

Se găsește în principal printre locuitorii din Europa de Nord.

Observat la copiii mai mari, IP și adulții; hemoliză crescută se observă sub influența infecțiilor intercurente și după administrarea de medicamente. Clinic, se observă paloare moderată constantă a pielii, icter ușor și splenomegalie minoră.

3. Hemoliză intravasculară acută.

Apare la copii aparent sănătoși după administrarea de medicamente, mai rar în legătură cu vaccinarea, infecția virală, acidoza diabetică.

În prezent, au fost identificate 59 de potențiale hemolitice pentru deficitul de glucozo-6-fosfat dehidrogenază. Grupul de medicamente care provoacă în mod necesar hemoliză include: medicamente antimalarice, sulfonamide, nitrofurani.

Hemoliza intravasculară acută se dezvoltă de obicei la 48-96 de ore după ce pacientul administrează un medicament cu proprietăți oxidante.

Medicamente care cauzează hemoliză la persoanele cu deficit de activitate a glucozo-6-fosfat dehidrogenazei în eritrocite

Medicamente care provoacă hemoliză semnificativă clinic	Medicamente care în unele cazuri au efect hemolitic, dar nu provoacă hemoliză semnificativă clinic în condiții „normale” (de exemplu, în absența infecției)
Analgezice și antipiretice
Acetanilidă	Fenacetin, acid acetilsalicilic (doze mari), antipirină, aminopirină, acid para-aminosalicilic
Medicamente antimalarice
Pentachină, pamachină, primachină, chinocid	Quinacrina (Atabrina), Chinină, Clorochină (Delagyl), Pirimetamină (Daraprim), Plasmachină
Medicamente cu sulfanilamidă
Sulfanilamidă, sulfapiridină, sulfacetamidă, salazo-sulfapiridină, sulfametoxipiridazină (sulfapiridazină), sulfacil sodic, sulfametoxazol (bactrim)	Sulfadiazină (sulfazină), sulfatiazol, sulfamerazină, sulfazoxazol
Nitrofurani
Furacilină, furazolidonă, furadonină, furagină, furazolină, nitrofurantoină
Sulfone
Diaminodifenilsulfonă, tiazolfonă (promizol)	Sulfoxonă
Antibiotice
	Levomicetină (cloramfenicol), sare de sodiu de novobiocină, amfotericină B
Medicamente tuberculostatice
	Para-amonosalicilat de sodiu (PAS sodic), hidrazida acidului izonicotinic, derivații și analogii săi (izoniazidă, rimifon, ftivazidă, tubazid)
Alte medicamente
Naftol (naftalină), fenilhidrazină, albastru de toluidină, trinitrotoluen, neosalvarsan, acid nalidoxic (nevigramon)	Acid ascorbic, albastru de metilen, dimercaprol, vitamina K, colchicină, nitriți
Produse pe bază de plante
	Fasole lată (Vicia fava), verbenă hibridă, mazăre de câmp, ferigă masculă, afine, afine

Severitatea hemolizei variază în funcție de gradul de deficit enzimatic și de doza de medicament administrată.

Clinic, în timpul unei crize hemolitice acute, starea generală a copilului este severă, se observă dureri de cap severe și febră febrilă. Pielea și sclerotica sunt palide și icterice. Ficatul este cel mai adesea mărit și dureros; splina nu este mărită. Se observă vărsături repetate cu bilă și scaun intens colorat. Un simptom tipic al hemolizei intravasculare acute este apariția urinei de culoarea berii negre sau a unei soluții puternice de permanganat de potasiu. În cazul hemolizei foarte intense, se poate dezvolta insuficiență renală acută și sindromul CID, care pot duce la deces. După întreruperea administrării medicamentelor care provoacă criza, hemoliza se oprește treptat.

4. Favism.

Asociat cu consumul de boabe de fasole (Vicia fava) sau inhalarea polenului unor leguminoase. Favismul poate apărea la primul contact cu boabele sau poate fi observat la persoanele care au consumat anterior aceste boabe, dar nu au prezentat simptome ale bolii. Băieții predomină printre pacienți. Favismul afectează cel mai adesea copiii cu vârste cuprinse între 1 și 5 ani; la copiii mici, procesul este deosebit de sever. Recidivele bolii sunt posibile la orice vârstă. Intervalul de timp dintre consumul de boabe de fasole și dezvoltarea unei crize hemolitice variază de la câteva ore la câteva zile. Dezvoltarea crizei poate fi precedată de simptome prodromale: slăbiciune, frisoane, dureri de cap, somnolență, dureri în partea inferioară a spatelui, abdomen, greață, vărsături. O criză hemolitică acută este caracterizată prin paloare, icter, hemoglobinurie, care persistă până la câteva zile.

5. Formă asimptomatică.

Date de laborator

În hemograma pacienților cu deficit de glucozo-6-fosfat dehidrogenază se evidențiază anemie hiperregenerativă normocromă de severitate variabilă. Reticulocitoza poate fi semnificativă, în unele cazuri ajungând la 600-800%, apar normocite. Se observă anizopoikilocitoză, puncturație bazofilă a eritrocitelor, policromazie, uneori se pot observa fragmente de eritrocite (schistocite). La începutul crizei hemolitice, precum și în perioada de compensare a hemolizei după colorarea specială a frotiului de sânge, în eritrocite se pot găsi corpi Heinz-Ehrlich. În timpul crizei, în plus, se observă leucocitoză cu o deplasare a formulei leucocitare spre stânga.

Biochimic, se observă o creștere a concentrației de bilirubină din cauza bilirubinei indirecte, o creștere bruscă a nivelului de hemoglobină plasmatică liberă și hipohaptoglobinemie.

În puncția măduvei osoase se evidențiază o hiperplazie accentuată a germenului eritroid, numărul de celule eritroide poate ajunge la 50-75% din numărul total de mielocariocite și se detectează semne de eritrofagocitoză.

Pentru a verifica deficitul de glucozo-6-fosfat dehidrogenazei în eritrocite, se utilizează metode de determinare directă a activității enzimatice în eritrocite. Studiul se efectuează în perioada de compensare a hemolizei.

Pentru a confirma natura ereditară a bolii, trebuie determinată și activitatea glucozo-6-fosfat dehidrogenazei la rudele pacientului.

Diagnostic diferențial

Se efectuează cu hepatită virală, alte deficiențe enzimatice și anemie hemolitică autoimună.

Tratament cu glucoză-6-fosfat dehidrogenază

Este necesar să se excludă administrarea de medicamente care provoacă hemoliză. Se recomandă administrarea de acid folic.

Când concentrația hemoglobinei scade sub 60 g/l, se efectuează terapia de substituție cu masă eritrocitară (cerințele de calitate și calculul volumului masei eritrocitare sunt prezentate mai jos).

Splenectomia este utilizată numai în dezvoltarea hipersplenismului secundar, deoarece operația nu duce la încetarea hemolizei.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]