Cistita interstițială

Cistita interstițială este un sindrom clinic, ale cărui principale simptome sunt considerate a fi durerea pelviană cronică, urinarea dureroasă frecventă, nevoia imperioasă și nicturia (în prezența urinei sterile). La majoritatea pacienților, în absența ulcerului Hunner, caracteristic acestei boli, acesta este un diagnostic de excludere.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Epidemiologie

Având în vedere complexitatea și ambiguitatea criteriilor de diagnostic, studiile epidemiologice sunt extrem de dificile. Conform lui Oravisto, în Finlanda, în 1975, incidența cistitei interstițiale la femei a fost de 18,1 cazuri la 100.000; incidența combinată a bărbaților și femeilor a fost de 10,6 la 100.000. Cistita interstițială severă a fost diagnosticată la 10% dintre pacienți. În 1989, un studiu populațional din Statele Unite a găsit 43.500 de pacienți cu diagnostic confirmat de cistită interstițială. Puțin mai târziu, în 1990, Held a diagnosticat 36,6 cazuri ale bolii la 100.000. În 1995, în Olanda, au fost găsite între 8 și 16 cazuri de cistită interstițială la 100.000 de locuitori. Cu toate acestea, nu există date privind prevalența acesteia în țara noastră.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Cauze cistită interstițială

Factorii de risc pentru dezvoltarea cistitei interstițiale includ intervenții chirurgicale în ginecologie, obstetrică, colită spastică, sindrom de intestin iritabil, artrită reumatoidă, astm bronșic, reacții alergice la medicamente, boli autoimune și alte boli.

Astfel, în ciuda diversității teoriilor privind dezvoltarea cistitei interstițiale (permeabilitate alterată a celulelor uroteliale, mecanisme autoimune, predispoziție genetică, factori neurogenici și hormonali sau expunere la agenți toxici), etiologia și patogeneza acesteia sunt necunoscute. În acest sens, tratamentul acestei categorii de pacienți este o sarcină complexă, iar dintre numeroasele medicamente utilizate în tratamentul bolii, niciunul nu este 100% eficient.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Simptome cistită interstițială

Principalele simptome ale cistitei interstițiale sunt durerea în zona pelviană și urinarea frecventă (de până la o sută de ori pe zi fără incontinență) și persistă noaptea, ceea ce duce la inadaptarea socială a pacienților: 60% dintre pacienți evită relațiile sexuale; numărul sinuciderilor în rândul pacienților este de două ori mai mare decât în populație.

Cistita interstițială este una dintre cauzele durerii pelvine cronice la femei și ale prostatitei abacteriene cronice sau prostatodiniei la bărbați.

A fost adoptată o teorie multifactorială a modificărilor peretelui vezicii urinare la pacienții cu cistită interstițială, care include modificări ale suprafeței uroteliului și matricei extracelulare, creșterea permeabilității uroteliului, influența mastocitelor și modificări ale inervației aferente a peretelui vezicii urinare (mecanism neuroimun).

Formulare

Ulcerele sunt fisuri, adesea acoperite cu fibrină, care pătrund în lamina propria, dar nu mai adânc decât stratul muscular. În jurul ulcerului apare un infiltrat inflamator format din limfocite și plasmocite. Leziunile ulcerative ale vezicii urinare în cistita interstițială trebuie diferențiate de leziunile cauzate de radiații, tuberculoză și tumorile vezicii urinare și ale organelor pelvine.

Doar prezența ulcerului Hunner al vezicii urinare este considerată o indicație pentru tratament endoscopic (RET, coagulare, rezecție transuretrală cu laser).

Când capacitatea vezicii urinare scade, însoțită de tulburări ale urodinamicii tractului urinar superior, se efectuează diverse tipuri de plastică intestinală de augmentare sau cistectomie cu chirurgie plastică de înlocuire a vezicii urinare.

Rezultatele studiilor multicentrice au dovedit că monoterapia nu poate fi utilizată în tratamentul cistitei interstițiale (sindromul vezicii urinare dureroase). Doar terapia complexă, bazată pe caracteristicile individuale ale pacientului, utilizarea de medicamente cu eficacitate dovedită, care afectează legăturile cunoscute ale patogenezei bolii, poate avea succes. Astfel, în ciuda varietății de medicamente utilizate pentru tratarea cistitei interstițiale, niciunul dintre ele nu poate fi considerat complet eficient.

Sunt necesare studii multicentrice randomizate, controlate cu placebo, pentru a decide dacă una sau alta metodă de tratament este potrivită. Și, așa cum au spus Hanash și Pool despre cistita interstițială în 1969: „... cauza este necunoscută, diagnosticul este dificil, iar tratamentul este paliativ, efectul este de scurtă durată”.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Diagnostice cistită interstițială

Principalele etape ale diagnosticului cistitei interstițiale: analiza plângerilor pacienților (inclusiv diverse tipuri de chestionare - Scala Durerii Pelvine și a Urgenței/Frecvenței Simptomelor Pacientului), datele examinarii, cistoscopia (prezența ulcerului Hunner, glomerulații) și UDI; testul de potasiu, excluderea altor boli ale tractului urinar inferior, care apar cu un tablou clinic similar.

Criteriile NIH/NIDDK pentru diagnosticul cistitei interstițiale

Criterii de excludere	Factori pozitivi	Criterii de includere
Vârsta sub 18 ani; Tumoră a vezicii urinare; Pietre la nivelul ureterului, vezicii urinare; Cistită tuberculoasă; Cistită bacteriană; Cistită post-radioterapie, Vaginită; Tumori genitale; Herpes genital; Diverticulul uretrei; Frecvența urinării mai mică de 5 ori pe oră; Nicturie de mai puțin de 2 ori; Durata bolii este mai mică de 12 luni	Durere în vezica urinară atunci când aceasta este plină, care dispare în timpul urinării. Durere constantă în zona pelviană, deasupra pubisului, în perineu, vagin, uretră. Capacitatea cistometrică a vezicii urinare este mai mică de 350 ml, fără instabilitate detrusoriană. Glomerulări în cistoscopie	Prezența ulcerului Hunner în vezică

Conform imaginii cistoscopice, se disting două forme de cistită interstițială: ulcerativă (dezvoltarea ulcerului Hunner), observată în 6-20% din cazuri, non-ulcerativă, care este detectată mult mai des.

După cum s-a menționat mai sus, una dintre teoriile dezvoltării cistitei interstițiale este considerată a fi deteriorarea stratului de glicozaminoglicani. Testul de potasiu utilizat în diagnosticarea acestei boli indică prezența unei permeabilități crescute a uroteliului pentru potasiu, ceea ce, la rândul său, duce la apariția durerilor severe în vezica urinară atunci când este introdus. Trebuie menționat că acest test are o specificitate scăzută, iar un rezultat negativ nu exclude prezența cistitei interstițiale la pacient.

Metodologia de efectuare a testului de potasiu

• Soluția 1: 40 ml de apă sterilă. În decurs de 5 minute, pacientul evaluează durerea și prezența unei nevoi imperioase de a urina folosind un sistem în 5 puncte.
• Soluția 2: 40 ml de clorură de potasiu 10% în 100 ml de apă sterilă. În decurs de 5 minute, pacientul evaluează durerea și prezența unei nevoi imperioase de a urina folosind un sistem în 5 puncte.

Corelarea unui test pozitiv pentru potasiu și scorul pe scala PUF în timpul testului de potasiu

Scoruri pe scara PUF	Rezultat pozitiv al testului, %
10-14	75
15-19	79
>20	94

Din cauza creșterii intermitente și progresive a semnelor bolii, precum și a nespecificității simptomelor, care pot fi cauzate de alte afecțiuni ginecologice și urologice, diagnosticarea cistitei interstițiale este destul de dificilă.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Tratament cistită interstițială

Principii de tratament al cistitei interstițiale:

• restaurarea integrității uroteliului;
• reducerea activării neurogene;
• suprimarea cascadei de reacții alergice.

Pe baza mecanismului de acțiune, principalele tipuri de tratament conservator pentru cistita interstițială sunt împărțite în trei categorii:

• medicamente care modifică direct sau indirect funcția nervoasă: analgezice narcotice sau non-narcotice, antidepresive, antihistaminice, antiinflamatoare, anticolinergice, antispastice;
• metode citodistructive care distrug celulele umbrelă ale vezicii urinare și duc la remisie după regenerarea lor: hidrobougienajul vezicii urinare, instilarea de dimetilsulfoxid, nitrat de argint;
• metode citoprotectoare care protejează și restaurează stratul de mucină din vezică. Aceste medicamente includ polizaharide: heparină sodică, pentosan polisulfat de sodiu și, eventual, acid hialuronic.

Asociația Europeană de Urologie a elaborat niveluri de dovezi și recomandări pentru tratamentul cistitei interstițiale (sindromul vezicii urinare dureroase).

• Niveluri de dovezi:
  • 1a - date din meta-analize sau studii randomizate;
  • 1c - date din cel puțin un studiu randomizat;
  • 2a - un studiu controlat bine conceput, fără randomizare;
  • 2c - un studiu bine organizat de alt tip;
  • 3 cercetări non-experimentale (cercetare comparativă, serii de observații);
  • 4 - comitete de experți, opinii ale experților.
• Nivel de recomandare:
• A - Recomandările clinice se bazează pe cercetări de înaltă calitate, inclusiv cel puțin un studiu randomizat:
• B - recomandările clinice se bazează pe studii fără randomizare;
• C - lipsa studiilor clinice aplicabile de calitate adecvată.

Tratamentul cistitei interstițiale: utilizarea antihistaminicelor

Histamina este o substanță eliberată de mastocite și care induce dezvoltarea durerii, vasodilatației și hiperemiei. Este în general acceptat faptul că infiltrarea și activarea mastocitelor reprezintă una dintre numeroasele verigi în patogeneza cistitei interstițiale. Această teorie a servit drept bază pentru utilizarea antihistaminicelor în tratamentul cistitei interstițiale.

Hidroxizina este un antagonist triciclic al receptorilor de piperazină-histamină-1. TS Theoharides și colab. au fost primii care au raportat eficacitatea sa la o doză de 25-75 mg pe zi la 37 din 40 de pacienți cu cistită interstițială.

Cimetidina este un blocant al receptorilor H2. Eficacitatea clinică a cimetidinei (400 mg de două ori pe zi) a fost dovedită într-un studiu prospectiv, dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, efectuat la 34 de pacienți cu cistită interstițială non-ulceroasă. O scădere semnificativă a severității tabloului clinic a fost obținută în grupul de pacienți care au primit tratament (de la 19,7 la 11,3) comparativ cu placebo (19,4 la 18,7). Durerea deasupra pubisului și nicturia sunt simptomele care au regresat la majoritatea pacienților.

Trebuie menționat că nu s-au detectat modificări ale mucoasei vezicii urinare în timpul biopsiei înainte și după tratamentul cu antihistaminice, astfel încât mecanismul de acțiune al acestor medicamente rămâne neclar.

Tratamentul cistitei interstițiale: utilizarea antidepresivelor

Amitriptilina este un antidepresiv triciclic care afectează activitatea anticolinergică centrală și periferică, are efecte antihistaminice, sedative și inhibă recaptarea serotoninei și norepinefrinei.

În 1989, Nappo și colab. au indicat pentru prima dată eficacitatea amitriptilinei la pacienții cu dureri suprapubiene și urinare frecventă. Siguranța și eficacitatea medicamentului timp de 4 luni la o doză de 25-100 mg au fost dovedite într-un studiu prospectiv, dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo. Durerea și urgența urinării în grupul de tratament au scăzut semnificativ, capacitatea vezicii urinare a crescut, dar nesemnificativ.

La nouăsprezece luni de la terminarea tratamentului, s-a menținut un răspuns bun la medicament. Amitriptilina are un efect analgezic pronunțat la doza recomandată de 75 mg (25-100 mg). Aceasta este mai mică decât doza utilizată pentru tratamentul depresiei (150-300 mg). Regresia simptomelor clinice se dezvoltă destul de rapid - la 1-7 zile de la începerea administrării medicamentului. Utilizarea unei doze mai mari de 100 mg este asociată cu riscul de moarte coronariană subită.

Stratul de glicozaminoglican este o parte a unei celule uroteliale sănătoase care previne deteriorarea acesteia din urmă de către diverși agenți, inclusiv cei infecțioși. Una dintre ipotezele pentru dezvoltarea cistitei interstițiale este deteriorarea stratului de glicozaminoglican și difuzia agenților nocivi în peretele vezicii urinare.

Pentosanul polisulfat de sodiu este un mucopolisaharid sintetic produs sub formă de administrare orală. Acțiunea sa constă în corectarea defectelor stratului de glicozaminoglican. Se utilizează în doze de 150-200 mg de două ori pe zi. În studiile controlate cu placebo, s-a observat o scădere a urinării, o scădere a urgenței acesteia, dar nu și nicturie. Nickel și colab., utilizând diferite doze ale medicamentului, au demonstrat că creșterea acestora nu duce la o îmbunătățire mai semnificativă a calității vieții pacientului. Durata de utilizare a medicamentului este de o anumită importanță. Administrarea de pentosan polisulfat de sodiu este mai potrivită pentru formele non-ulceroase de cistită interstițială.

Reacțiile adverse ale medicamentului la o doză de 100 mg de trei ori pe zi sunt observate destul de rar (mai puțin de 4% dintre pacienți). Printre acestea se numără alopecia reversibilă, diareea, greața și erupțiile cutanate. Sângerarea apare foarte rar. Având în vedere că medicamentul in vitro crește proliferarea celulelor canceroase de sân MCF-7, acesta trebuie prescris cu precauție pacienților cu risc crescut de a dezvolta această tumoră și femeilor aflate la vârsta premenopauzei.

Alte medicamente orale care au fost utilizate vreodată pentru tratarea cistitei interstițiale includ nifedipina, misoprostolul, metotrexatul, montelukastul, prednisolonul și ciclosporina. Cu toate acestea, grupurile de pacienți care iau aceste medicamente sunt relativ mici (de la 9 la 37 de pacienți), iar eficacitatea acestor medicamente nu a fost dovedită statistic.

Conform lui L. Parsons (2003), tratamentul cistitei interstițiale folosind următoarele medicamente poate avea succes la 90% dintre pacienți:

• pentosan polisulfat de sodiu (oral) 300-900 mg/zi sau heparină sodică (intravezical) 40 mii UI în 8 ml lidocaină 1% și 3 ml soluție izotonică de clorură de sodiu;
• hidroxizină 25 mg noaptea (50-100 mg primăvara și toamna);
• amitriptilină 25 mg seara (50 mg la fiecare 4-8 săptămâni) sau fluoxetină 10-20 mg/zi.

Tratamentul cistitei interstițiale: heparină sodică

Având în vedere că deteriorarea stratului de glicozaminoglicani este unul dintre factorii care contribuie la dezvoltarea cistitei interstițiale, heparina sodică este utilizată ca analog al stratului de mucopolisaharidă. În plus, are efect antiinflamator, inhibă angiogeneza și proliferarea fibroblastelor și a mușchilor netezi. Parsons și colab. indică eficacitatea administrării a 10 mii UI de heparină sodică de 3 ori pe săptămână timp de 3 luni la 56% dintre pacienți; remisia a persistat timp de 6-12 luni (la 50% dintre pacienți).

Utilizarea heparinei sodice după un curs de administrare intravezicală de dimetilsulfoxid este considerată o metodă de tratament eficientă.

Rezultate bune s-au obținut prin administrarea intravezicală a heparinei sodice cu hidrocortizon în combinație cu oxibutinină și tolterodină. Eficacitatea metodei a fost de 73%.

Tratamentul cistitei interstițiale: acid hialuronic

Acidul hialuronic este o componentă a stratului de glicozaminoglicani, care se găsește în concentrații mari în stratul subepitelial al peretelui vezicii urinare și este conceput pentru a proteja peretele acestuia de componentele iritante ale urinei. În plus, acidul hialuronic leagă radicalii liberi și acționează ca un imunomodulator.

Morales și colab. au investigat eficacitatea administrării intravezicale a acidului hialuronic (40 mg o dată pe săptămână timp de 4 săptămâni). Îmbunătățirea a fost definită ca o reducere a severității simptomelor cu peste 50%. Eficacitatea utilizării a crescut de la 56% după administrarea timp de 4 săptămâni la 71% după utilizarea timp de 12 săptămâni. Efectul s-a menținut timp de 20 de săptămâni. Nu s-au detectat semne de toxicitate a medicamentului.

Tratamentul cistitei interstițiale: dimetilsulfoxid

Efectul medicamentului se bazează pe creșterea permeabilității membranei, acțiunea antiinflamatorie și analgezică. În plus, promovează dizolvarea colagenului, relaxarea peretelui muscular și eliberarea histaminei de către mastocite.

Au fost efectuate trei studii care au demonstrat o reducere a severității simptomelor la 50-70% dintre pacienți care au utilizat dimetilsulfoxid la o concentrație de 50%. Perez Marrero și colab., într-un studiu controlat cu placebo, efectuat pe 33 de pacienți, au confirmat eficacitatea (în 93% din cazuri) administrării intravezicale a dimetilsulfoxidului comparativ cu placebo (35%). Datele au fost confirmate prin UDI, chestionare și jurnale de urinare. Cu toate acestea, după patru cure de tratament, rata de recurență a bolii a fost de 59%.

Tratamentul cistitei interstițiale: utilizarea terapiei BCG

Justificarea patogenetică pentru utilizarea vaccinului BCG în imunoterapia cancerului de vezică urinară include disreglarea imună cu posibila dezvoltare a unui dezechilibru între receptorii T2 și receptorii T2 helper. Administrarea intravezicală a vaccinului este o metodă de imunoterapie pentru cancerul superficial al vezicii urinare.

Datele privind eficacitatea terapiei BCG sunt foarte contradictorii - de la 21 la 60%. Studiul ICCTG indică faptul că este inadecvat să se trateze cistita interstițială cu utilizarea vaccinului BCG pentru imunoterapia cancerului de vezică urinară cu simptome clinice moderate și severe.

Un studiu comparativ al utilizării vaccinurilor dimetilsulfoxid și BCG pentru imunoterapia cancerului de vezică urinară a arătat că nu s-au constatat avantaje ale terapiei BCG.

Acțiunea sa se bazează pe necroza ischemică a terminațiilor nervoase senzoriale din peretele vezicii urinare, o creștere a concentrației factorului de creștere legat de heparină și o modificare a microvascularizației, dar în prezent nivelul de evidență pentru această metodă de tratament este 3C.

Nu se recomandă efectuarea neuromodulării sacrale în afara departamentelor specializate (nivel de evidență - 3B).